Рене Томас (биолог) - René Thomas (biologist)

Рене Томас
RThomas.jpg
Родившийся(1928-05-14)14 мая 1928 г.
Иксель, Бельгия
Умер9 января 2017 г.(2017-01-09) (88 лет)
Риксенсарт, Бельгия
Национальностьбельгийский
Альма-матерUniversité Libre de Bruxelles
ИзвестенДенатурация ДНК
Положительная генная регуляция
Генные регуляторные каскады
Кинетическая логика
Лабиринт хаоса
НаградыПриз Франки (1975)

Пятилетний приз FNRS (1981-1985)

Золотая медаль Французской академии наук (1999)
Научная карьера
ПоляБиология
УчрежденияUniversité Libre de Bruxelles
ДокторантЖан Браше

Рене Томас (14 мая 1928 г.Иксель ) - 9 января 2017 г. (Риксенсарт ) был бельгийский ученый. Его исследования включали биохимию и биофизику ДНК, генетику, математическую биологию и, наконец, динамические системы. Он посвятил свою жизнь расшифровке ключевых логических принципов, лежащих в основе поведения биологических систем, и в целом генерации сложного динамического поведения. Он был профессором и заведующим лабораторией в Université Libre de Bruxelles, и обучил и вдохновил несколько поколений исследователей.

биография

Рене Томас родился 14 мая 1928 года в Брюсселе, Бельгия. Его родители были поэтами Люсьен-Поль Томас и Марике Ванденберг. Он был младшим из трех братьев и сестер, включая Анни и Андре Томас. Рене Томас был отцом троих детей: Изабель, Пьера и Анны. Детство он провел в Ла-Юльп, Бельгия. В юном возрасте он уже увлекся биологией и опубликовал свою первую научную статью в возрасте 13 лет. Он продолжил учебу в Королевском Атенеуме Икселя (Брюссель) и в Свободном университете Брюсселя (ULB), где изучал химию.

В ULB Томас слушал лекции Жан Браше, которые были пионерами в области нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и их роли в наследственности и синтезе белка. Под руководством Браше Томас подготовил и защитил кандидатскую диссертацию по денатурации ДНК в 1952 году.[1]

После двух лет постдокторской подготовки в лабораториях Харриет Эфрусси (Париж, Франция, 1953-1954 гг.) И Альфред Херши (Колд-Спринг-Харбор, США, 1957–1958) Томас вернулся в ULB в 1958 году, где его назначили читать лекции по генетике. В 1961 году он был назначен директором Лаборатории генетики ULB.

Карьера Томаса была отмечена рядом престижных наград, в том числе Приз Франки в 1975 г. пятилетняя премия Бельгийские национальные фонды научных исследований (FNRS) в 1985 году за открытия в области ДНК, генетической трансформации бактерий и бактериофагов, а также Grande Médaille от Французской академии наук в 1999 году. В 1986 году он был избран членом Королевской академии наук Бельгии.

Помимо биологии, у Томаса были разные увлечения, включая альпинизм, математику, музыку и астрономию. В юности он проводил большую часть своего свободного времени, занимаясь скалолазанием, особенно во Фрейре, Высоком Вале, Экрене и Доломитах. Он был любителем гобоя и большим поклонником Йозефа Гайдна. Позже он глубоко заинтересовался теорией музыки, особенно музыкальные темпераменты. Чтение написания Льюис Кэрол по логике пробудило его интерес к более формальным подходам. Точно так же его исследовательская работа охватывала широкий круг различных тем, каждая из которых была движима одним и тем же убеждением, что невозможно понять сложные системы, не понимая логики более простых.

Основные научные открытия

Денатурация ДНК

Томас обнаружил, что УФ-поглощение нативной ДНК намного ниже, чем ожидалось из «теоретического» спектра, построенного на основе коэффициентов экстинкции составляющих ее нуклеотидов.[2][3][4] Этот разрыв исчезает после мягкой обработки, такой как более низкий или высокий pH, более высокая температура или более низкая ионная сила, особенно более низкая концентрация двухвалентных катионов. Они сохраняют межнуклеотидные связи, которые поддерживают структуру ДНК, подразумевая, что азотистые основания, ответственные за УФ-поглощение, взаимодействуют посредством слабых связей (Водородные связи или же Силы Ван де Ваальса ), способствуя лабильная вторичная структура ДНК. Расплавив эту вторичную структуру, Денатурация ДНК,[5] по аналогии с аналогичным процессом, давно известным для белков. Однажды детальная природа вторичной структуры ДНК была выяснена Фрэнсис Крик, Джеймс Уотсон, Розалинд Франклин и Морис Уилкинс, Денатурацию ДНК можно понять как раскручивание двойной спирали.[6]

Это стало основополагающим во всех процессах, в которых используется амплификация ДНК, например. Секвенирование ДНК, молекулярное клонирование и Полимеразной цепной реакции будь то в фундаментальных целях или для применения в генной терапии и судебных расследованиях.

Положительный контроль экспрессии генов

Работа Франсуа Жакоб, Андре Львофф, Жак Моно и Эли Уоллман продемонстрировали существование регуляторных генов, которые негативно контролируют экспрессию других (целевых) генов, которые подавляются продуктом регуляторного гена, репрессора. Вопреки общему предположению того времени, что все генетические регуляторы будут отрицательными, Томас показал, что генетическое регулирование также может быть положительным, т.е. что продукты некоторых регуляторных генов могут непосредственно активировать гены-мишени.

В экспериментах, которые привели к этому открытию, участвовали бактерии и их вирусы, бактериофаги (или фаги). Некоторые бактериофаги могут интегрировать свой ДНК-геном в бактериальный геном, где он остается латентным (состояние, называемое "профаг «) из-за репрессии всех вирусных генов продуктом регуляторного гена бактериофага. В этом отношении Томас продемонстрировал, что репликация вируса напрямую блокируется репрессором (« эффект Томаса-Бертани »).[7]

Томас далее обнаружил, что некоторые из генов профага, даже если они негативно регулируются репрессором профага, могут быть активированы после заражения бактерии другим, близкородственным вирусом ("суперинфекция Это продемонстрировало, что регуляторные гены могут активировать гены-мишени («трансактивация "), несмотря на репрессии со стороны негативного регулятора.[8]

Томас выделил два положительных регулятора в фаг лямбда, продукты генов N и Q. Он показал, что эти регуляторные продукты действуют последовательно, активируя экспрессию большинства других лямбда-генов.[9]

Позже было обнаружено, что наличие позитивной регуляции и регуляторных каскадов играет важную роль в развитии всех многоклеточных организмов, включая человека. Между тем, сложность лямбда-регуляции побудила Томаса инициировать логический анализ поведения генетических регуляторных сетей, его второй важный вклад в наше понимание регуляции генов.

Логическое описание, анализ и синтез сложных сетей

Сложности регуляторной сети, контролирующей выбор между лизисом и лизогенией посредством бактериофаг лямбда привело Томаса к пониманию того, что понимание поведения фага, основанное на одной интуиции, стало очень трудным. Поэтому он искал средства для моделирования этой сети и формализации ее динамического анализа. Он наткнулся Булева алгебра и его применение для проектирования и анализа электронные схемы. Поскольку булева алгебра имеет дело с переменными, принимающими только два значения (0 / OFF или 1 / ON) и простыми логическими операторами, такими как AND, OR и NOT, она особенно хорошо подходит для формализации процесса рассуждений генетиков, например такие утверждения, как «этот ген будет ВКЛЮЧЕН, только если такой регуляторный фактор (активатор) присутствует и если этот другой фактор (ингибитор) отсутствует». Томас научился использовать булев формализм, посещая занятия своего коллеги Жана Флорина в Université Libre de Bruxelles.

Стимулируемый работой Франсуа Жакоб и Жак Моно Что касается регуляции бактериальных генов, у нескольких других теоретиков возникла идея применить булеву алгебру к моделированию генных сетей, в том числе Mitoyosi Sugita[10] и Стюарт Кауфман.[11][12]

С помощью физика Филиппа Ван Хэма, химика Жана Ришеля и математика Эль Хуссина Снусси Томас затем сосредоточился на логическом моделировании относительно небольших регуляторных сетей (включая ту, которая контролирует развитие лямбда бактериофага), используя более сложное асинхронное обновление. схемы, и с учетом различных уточнений логического формализма: введение многоуровневых переменных, явный учет пороговых значений и определение логических параметров, соответствующих кинетическим параметрам, используемым в дифференциальном формализме.[13][14][15]

В своей нынешней форме подход к логическому моделированию, разработанный Томасом и соавторами, основан на описании «регуляторного графа», где узлы (вершины) представляют регуляторные компоненты (например, регуляторные гены или белки), а подписанные дуги (положительные или отрицательные) представляют регуляторные компоненты. взаимодействия (активации или запреты). Это графическое представление дополнительно связано с логическими правилами (или логическими параметрами), которые определяют, как на каждый узел влияют различные комбинации регулирующих входов.

Динамическое поведение логической модели может быть дополнительно представлено в терминах «графа переходов состояний», где узлы обозначают состояния, то есть векторы значений для различных компонентов регулирующих сетей, а стрелки обозначают переходы между состояниями в соответствии с логические правила.

В течение последних десятилетий подход Томаса к логическому моделированию был реализован в эффективных компьютерных программах, что позволило моделировать и анализировать более крупные модели. Он был применен к сетям, контролирующим различные виды биологических процессов, включая вирусную инфекцию и размножение, дифференцировку иммунных клеток, формирование паттерна у развивающихся животных и растений, передачу сигналов клеток млекопитающих, клеточный цикл и решения клеточной судьбы.[16]

Положительные и отрицательные цепи

Анализ моделей генетических сетей привел Томаса к пониманию того, что «регуляторные цепи», определенные как простые круговые пути в регуляторных графах (см. Выше), играют решающую динамическую роль. Это, в свою очередь, позволило ему различить два класса регуляторных цепей, а именно положительные и отрицательные цепи, связанные с различными динамическими и биологическими свойствами. С одной стороны, положительные цепи, включающие четное количество отрицательных взаимодействий (или их отсутствие), могут привести к сосуществованию нескольких динамических режимов. С другой стороны, отрицательные контуры, включающие нечетное количество отрицательных взаимодействий, могут вызывать колебательное поведение или гомеостаз.

На следующем этапе, рассматривая регуляторный граф, связанный с генной сетью, смоделированный в терминах логического или дифференциального формализма, Томас предложил общие правила, утверждающие, что (i) положительный контур необходим для отображения нескольких стабильных состояний и (ii) отрицательный схема необходима для устойчивых устойчивых колебаний.[17] Это имеет серьезные биологические последствия, поскольку, как впервые указал Макс Дельбрюк[18] и это полностью подтверждено, поскольку дифференцировка клеток по существу является результатом последовательного выбора между несколькими устойчивыми состояниями. Таким образом, любая модель процесса дифференциации должна включать по крайней мере один положительный контур.

Правила, предложенные Томасом, вдохновили различных математиков, которые преобразовали их в строгие теоремы, сначала относящиеся к обыкновенным дифференциальным уравнениям, но также относящиеся к булевым и многоуровневым логическим формализмам. Это один из немногих случаев, когда биологические исследования привели к формулировке и демонстрации общих математических теорем.[19][20][21][22]

Теоретические исследования Томасом свойств генетических регуляторных цепей также сопровождались практическими соображениями относительно синтеза новых цепей со специфическими свойствами в бактериях. Кишечная палочка.[15][23] Однако из-за различных технических проблем попытки группы Томаса построить синтетические генные цепи оказались безуспешными. Только на рубеже тысячелетий несколько групп сообщили об успешном синтезе простых положительных цепей ("Переключить переключатель ") и отрицательные цепи (" репрессиллятор "и самоблокирующийся контур).[24][25][26]

С логической точки зрения обратно к дифференциальной точке зрения

После того, как динамические свойства сложных наборов схем были разобраны в логических терминах, возник соблазн вернуться к более обычному и количественному описанию в терминах дифференциальных уравнений, используя в своих интересах знания, полученные в отношении качественного поведения. В двух статьях Томаса и Марселлин Кауфман сравниваются логические и дифференциальные предсказания количества и природы устойчивых состояний.[27][28] Следующие статьи Томаса и Марсель Кауфман, а также Томаса и Паскаля Нардоне показали, что фазовое пространство системы может быть разделено на области в соответствии со знаками и реальной или комплексной природой собственных значений Матрица якобиана.[29][30]

В самом деле, регулирующие схемы могут быть определены формально как наборы непустых элементов матрицы Якоби (или графа взаимодействий) динамических систем, так что индексы строк и столбцов находятся в циклической перестановке. Знак схемы тогда задается произведением знаков соответствующих элементов якобиана. Следует отметить, что природа установившихся состояний полностью зависит от членов матрицы Якоби, которые принадлежат цепи, поскольку только эти члены появляются в характеристическом уравнении системы и, таким образом, участвуют в вычислении ее собственных значений.[31]

Томас далее предположил, что для генерации детерминированного хаоса необходимы как положительный контур, так и отрицательный. Имея это в виду, было построено несколько удивительно простых наборов дифференциальных уравнений первого порядка, демонстрирующих детерминированный хаос. Наиболее впечатляющим из них, вероятно, были сложные симметричные аттракторы («лабиринтный хаос»), порожденные набором из n (n> = 3) дифференциальных уравнений первого порядка. Эта система была дополнительно проанализирована Спроттом и сотрудниками.[32]

Школа Томаса

С самого начала своей карьеры Томас набрал и обучил множество талантливых студентов со степенью химии или биологии.[33] Большинство из них были женщинами, так что коллега из США называл свою лабораторию «belle labratoire». Хотя он был непреклонен в отношении научной строгости, он с готовностью предоставил своим ученикам огромную свободу мысли, экспериментального дизайна и публикации. Многие из них, в том числе Мартин Тилли, Сюзанна Муссе, Альбер Херцог, Алекс Боллен, Кристин Дамбли, Жозиан Шпирер, Ариан Туссен, Жан-Пьер Лекок, Жан Ришель и Дени Тиффри, продолжили научную карьеру в Бельгии и Франции, в области медицины. молекулярная генетика на большом наборе организмов, от фагов до бактерий, грибов, дрозофил, рыб-зебр и людей.

По мере того, как Томас переключил свой исследовательский интерес с биохимии на генетику фагов, затем на математическую биологию и, наконец, на динамические системы, он обратился к сложным теоретическим вопросам с экспериментальной точки зрения, переходя от влажных экспериментов к компьютерному моделированию. Его вклад в эти разные области имел и до сих пор имеет важное влияние во всем мире, в частности, в контексте недавнего появления системной биологии.

С серией свидетельств и памятных статей можно ознакомиться в специальном выпуске Журнал теоретической биологии посвящен памяти Рене Томаса и опубликован в 2019 году.[34]

Рекомендации

  1. ^ Томас, Рене (1952). Recherches sur la spécificité des acides nucléiques. Брюссель: Université Libre de Bruxelles.
  2. ^ Томас Р. (июль 1951 г.). "Sur l'existence, dans la molécule des acides nucléiques, d'une structure secondaire à liaisons labiles". Experientia. 7 (7): 261–262. Дои:10.1007 / BF02154543. PMID  14860147. S2CID  26379289.
  3. ^ Томас, Рене (1953). «Структура secondaire et dénaturation des acides desoxyribonucléiques». Bulletin de la Société de Chimie Biologique. 35: 609–14.
  4. ^ Томас, Рене (1954). "Recherches sur la dénaturation des acides desoxyribonucléiques". Biochimica et Biophysica Acta. 14 (2): 231–40. Дои:10.1016/0006-3002(54)90163-8. PMID  13172241.
  5. ^ Мезельсон, М; Шталь, FW (1958). «Репликация ДНК в Escherichia coli». Труды Национальной академии наук США. 44 (7): 671–82. Bibcode:1958ПНАС ... 44..671М. Дои:10.1073 / pnas.44.7.671. ЧВК  528642. PMID  16590258.
  6. ^ Холмс, Флорида (2001). Мезельсон, Шталь и репликация ДНК История «красивейшего эксперимента в биологии». Нью-Хейвен: издательство Йельского университета. стр.284 –5.
  7. ^ Thomas, R; Бертани, Л. Е. (1964). «О контроле репликации умеренных бактериофагов, суперинфицирующих иммунных хозяев». Вирусология. 24 (3): 241–53. Дои:10.1016/0042-6822(64)90163-1. PMID  14227027.
  8. ^ Томас, Р. (1966). «Контроль развития умеренных бактериофагов. I. Индукция генов профага после гетероиммунной суперинфекции». Журнал молекулярной биологии. 22: 79–95. Дои:10.1016/0022-2836(66)90181-1.
  9. ^ Дамбли, С; Кутюрье, М; Томас, Р. (1968). «Контроль развития бактериофагов умеренного климата. II. Контроль синтеза лизоцима». Журнал молекулярной биологии. 32 (1): 67–81. Дои:10.1016/0022-2836(68)90146-0. PMID  4868121.
  10. ^ Сугита, М. (1963). «Функциональный анализ химических систем in vivo с использованием эквивалента логической схемы. II. Идея молекулярной автоматизации». Журнал теоретической биологии. 4 (2): 179–92. Дои:10.1016/0022-5193(63)90027-4. PMID  5875160.
  11. ^ Кауфман, S (1969). «Метаболическая стабильность и эпигенез в случайно построенных генетических сетях». Журнал теоретической биологии. 22 (3): 437–67. Дои:10.1016/0022-5193(69)90015-0. PMID  5803332.
  12. ^ Кауфман, S (1993). Истоки порядка: самоорганизация и отбор в эволюции. Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета.
  13. ^ Томас, Р. (1973). «Булева формализация схем генетического контроля». Журнал теоретической биологии. 42 (3): 563–85. Дои:10.1016/0022-5193(73)90247-6. PMID  4588055.
  14. ^ Томас, Р. (1979). «Кинетическая логика: логический подход к анализу сложных регуляторных систем». Конспект лекций по биоматематике. 29: 507 с.
  15. ^ а б Thomas, R; Д'Ари, Р. (1990). Биологическая обратная связь. Бока-Ратон: CRC Press.
  16. ^ Abou-Jaoudé, W; Traynard, P; Monteiro, PT; Саез-Родригес, Дж .; Геликар, Т; Thieffry, D; Чауйя, К. (31 мая 2016 г.). «Логическое моделирование и динамический анализ сотовых сетей». Границы генетики. 7: 94. Дои:10.3389 / fgene.2016.00094. ЧВК  4885885. PMID  27303434.
  17. ^ Томас, Р. (1981). «О связи между логической структурой систем и их способностью генерировать множественные установившиеся состояния устойчивых колебаний». Синергетика серии Springer. Серия Спрингера в синергетике. 9: 180–93. Дои:10.1007/978-3-642-81703-8_24. ISBN  978-3-642-81705-2.
  18. ^ Дельбрюк, М. (1949). Обсуждение. В: Unités biologiques douées decontinité génétique. Лион: Editions du CNRS. п. 33.
  19. ^ Суле, К. (10 марта 2004 г.). «Графические требования к мультистационарности» (PDF). Комплексус. 1 (3): 123–133. Дои:10.1159/000076100. S2CID  7135505.
  20. ^ Реми, Э; Mosse, B; Chaouiya, C; Тифри, Д. (8 октября 2003 г.). «Описание динамических графиков, связанных с элементарными схемами регулирования». Биоинформатика. 19 (Прил. 2): ii172 – ii178. Дои:10.1093 / биоинформатика / btg1075. PMID  14534187.
  21. ^ Ричард, А; Комета, J-P (ноябрь 2007 г.). «Необходимые условия мультистационарности в дискретных динамических системах». Дискретная прикладная математика. 155 (18): 2403–2413. CiteSeerX  10.1.1.105.4793. Дои:10.1016 / j.dam.2007.04.019.
  22. ^ Реми, Э; Ruet, P; Тифри, Д. (сентябрь 2008 г.). «Графические требования для мультистабильности и привлекательных циклов в булевой динамической структуре». Успехи в прикладной математике. 41 (3): 335–350. Дои:10.1016 / j.aam.2007.11.003.
  23. ^ Томас, Р. (2003). «Аппаратные (ДНК) схемы». Comptes Rendus Biologies. 326 (2): 215–7. Дои:10.1016 / с1631-0691 (03) 00066-0. PMID  12754939.
  24. ^ Гарднер, Т.С.; Cantor, CR; Коллинз, Дж. Дж. (2000). «Конструирование генетического тумблера при Escherichia coli». Природа. 403 (6767): 339–42. Bibcode:2000Натура 403..339Г. Дои:10.1038/35002131. ISSN  0028-0836. PMID  10659857. S2CID  345059.
  25. ^ Elowitz, МБ; Лейблер, S (2000). «Синтетическая колебательная сеть регуляторов транскрипции». Природа. 403 (6767): 335–338. Bibcode:2000Натура.403..335E. Дои:10.1038/35002125. ISSN  0028-0836. PMID  10659856. S2CID  41632754.
  26. ^ Becskei, A; Серафин, В; Серрано, Л. (2001). «Положительная обратная связь в эукариотических генных сетях: дифференциация клеток путем преобразования бинарного ответа». Журнал EMBO. 20 (10): 2528–35. Дои:10.1093 / emboj / 20.10.2528. ЧВК  125456. PMID  11350942.
  27. ^ Thomas, R; Кауфман, М (2001). «Мультистационарность, основа дифференциации клеток и памяти. I. Структурные условия мультистационарности и другие нетривиальные формы поведения». Хаос: междисциплинарный журнал нелинейной науки. 11 (1): 170–9. Bibcode:2001 Хаос..11..170Т. Дои:10.1063/1.1350439. ISSN  1089-7682. PMID  12779451.
  28. ^ Thomas, R; Кауфман, М (2001). «Мультистационарность, основа дифференциации клеток и памяти. II. Логический анализ регуляторных сетей с точки зрения цепей обратной связи». Хаос. 11 (1): 180–95. Bibcode:2001Хаос..11..180Т. Дои:10.1063/1.1349893. ISSN  1089-7682. PMID  12779452.
  29. ^ Thomas, R; Кауфман, М (2005). «Граничные диаграммы: разделение фазового пространства по знакам собственных значений или знаковым образцам схем». Международный журнал бифуркаций и хаоса. 15 (10): 3051–74. Bibcode:2005IJBC ... 15.3051T. Дои:10.1142 / S0218127405014039. ISSN  0218-1274.
  30. ^ Thomas, R; Нардоне, П. (2009). «Дальнейшее понимание диаграмм разделения фазового пространства». Международный журнал бифуркаций и хаоса. 19 (3): 785–804. Bibcode:2009IJBC ... 19..785T. Дои:10.1142 / S0218127409023305. ISSN  0218-1274.
  31. ^ Томас, Р. (1994). «Цепи с положительной обратной связью - необходимое условие положительных собственных значений матрицы Якоби». Berichte der Bunsen-Gesellschaft-Physical Chemistry Химическая физика. 98: 1148–51. Дои:10.1002 / bbpc.19940980916.
  32. ^ Sprott, JC; Chlouverakis, KE (2007). «Лабиринт хаоса». Международный журнал бифуркаций и хаоса. 17 (6): 2097–108. Bibcode:2007IJBC ... 17.2097S. Дои:10.1142 / S0218127407018245. ISSN  0218-1274.
  33. ^ Тиффри, Денис; Туссен, Ариан (2019). «Рене Томас (1928–2017)». BioEssays. 39 (12): 1700171. Дои:10.1002 / bies.201700171. ISSN  1521-1878.
  34. ^ «Журнал теоретической биологии | Регулирующие цепи: от живых систем к гиперхаосу - специальный выпуск, посвященный памяти Рене Томаса | ScienceDirect.com». www.sciencedirect.com. Получено 21 мая 2020.