Фармакология безопасности - Safety pharmacology

Фармакология безопасности это филиал фармакология специализируется на обнаружении и расследовании потенциально нежелательных фармакодинамический влияние новых химических веществ (НХВ) на физиологические функции в связи с воздействием в терапевтическом диапазоне и выше.[1]

Первичные системы органов (так называемые системы основных батарей):

  • Центральная нервная система
  • Сердечно-сосудистая система
  • Дыхательная система

Представляющие интерес системы вторичных органов:

  • Желудочно-кишечная система
  • Почечная система

Фармакологические исследования безопасности должны быть завершены до воздействия на человека (т. Е. Клинические испытания фазы I), а нормативные рекомендации представлены в ICH S7A и других документах.[2][3]

Ключевые цели фармакологии безопасности

Доклиническая фармакологическая оценка безопасности преследует три цели:

  • Для защиты добровольцев фазы I клинических испытаний от острых побочных эффектов лекарств.
  • Для защиты пациентов (включая пациентов, участвующих в клинических исследованиях фазы II и III)
  • Чтобы свести к минимуму риски неудачи на этапах разработки лекарств и постмаркетинговых этапах из-за нежелательных фармакодинамических эффектов

Ключевые вопросы

В рамках фармакологии безопасности необходимо учитывать следующие ключевые вопросы:[4]

  • Выявление ответственности за побочные эффекты (т.е. идентификация опасности)
  • Исследование механизма воздействия (оценка риска)
  • Расчет прогнозируемого запаса прочности
  • Значение для мониторинга клинической безопасности
  • Стратегии смягчения последствий (управление рисками)

Фон

Первое появление термина «фармакология безопасности» в опубликованной литературе относится к 1980 году.[5] Этот термин, безусловно, широко использовался в 1980-х годах в фармацевтической промышленности для описания доклинической фармакологической оценки непреднамеренных эффектов лекарственных препаратов-кандидатов на рассмотрение регулирующих органов.[6] Тогда это было частью более широкой «общей фармакологической оценки», которая рассматривала действия кандидата в лекарство, выходящие за рамки терапевтически предполагаемых эффектов. Единственные подробные инструкции, указывающие на требования регулирующих органов по лекарственным средствам для общих фармакологических исследований, были от Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения. В настоящее время термин «общая фармакология» больше не используется, и рекомендации ICH S7A[7] различают первичную фармакодинамику («исследования способа действия и / или эффектов вещества по отношению к его желаемой терапевтической мишени»), вторичную фармакодинамику («исследования способа действия и / или эффектов вещества, не связанных с его желаемая терапевтическая цель ») и фармакологии безопасности (« исследования, изучающие потенциальные нежелательные фармакодинамические эффекты вещества на физиологические функции в зависимости от воздействия в терапевтическом диапазоне и выше »). Основным стимулом для дисциплины фармакологии безопасности было высвобождение в 1996 г. проекта документа «Вопросы для рассмотрения» о продлении интервала QT Комитетом по патентованным лекарственным средствам (CPMP) Европейского агентства по лекарственным средствам, выпущенного в окончательной форме в следующем году.[8] Эта инициатива была вызвана растущим беспокойством по поводу внезапной смерти, вызванной лекарственным средством torsade de pointes, потенциально смертельной сердечной тахиаритмией. Позже, в 2005 году, эта проблема была решена путем выпуска рекомендаций ICH S7B.[9]

Доклиническая фармакология безопасности

Доклиническая фармакология безопасности объединяет in silico, in vitro и in vivo подходы.[10] В пробирке Фармакологические исследования безопасности сосредоточены на раннем выявлении опасностей и последующем профилировании соединений для проведения доклинических исследований. in vivo исследования безопасности и токсичности. Раннее составление профилей соединений может выявить связанные с рецепторами, ферментами, переносчиками и ионными каналами обязательства НКЭ (например, ингибирование человеческого генного белка, связанного с эфиром-бегуном) (hERG )). Классически in vivo исследования включают использование молодых взрослых сознательных животных.

Дизайн исследования

Необходимо разработать фармакологические исследования безопасности для определения доза-реакция наблюдаемого побочного эффекта. Обоснование должно быть предоставлено для выбора конкретной модели животного или тест-системы. Временной ход (например, начало и продолжительность ответа) побочного эффекта исследуют в выбранных временных точках для измерений, основанных на фармакодинамических и фармакокинетических соображениях. Обычно дозы, вызывающие нежелательный эффект, должны сравниваться с дозами, вызывающими первичный фармакодинамический эффект у тестируемых видов или предполагаемым терапевтическим эффектом у людей.

Нормативно-правовые документы (текущие версии)

Основным справочным документом по фармакологии безопасности является ICH S7A, за которым следуют многие ключевые нормативные документы, которые либо сосредоточены на фармакологии безопасности, либо упоминают:

  • ICH S7A: Фармакологические исследования безопасности фармацевтических препаратов для человека. [1].
  • ICH S7B: Доклиническая оценка возможности отсроченной реполяризации желудочков (удлинения интервала QT) фармацевтическими препаратами для человека. [2].
  • ICH S6 (R1): Доклиническая оценка безопасности биотехнологических фармацевтических препаратов. [3].
  • ICH S9: Доклиническая оценка противоопухолевых лекарственных средств [4].
  • ICH M3 (R2): Руководство по доклиническим исследованиям безопасности для проведения клинических испытаний на людях и разрешение на продажу фармацевтических препаратов. [5].
  • ICH E14: Клиническая оценка интервала QT / QTc и проаритмического потенциала для неантиаритмических препаратов. [6].
  • EMEA / CHMP / SWP / 94227/2004. Принято CHMP. Руководство по доклиническому исследованию способности лекарственных средств к зависимости. [7].
  • FDA Департамент здравоохранения и социальных служб США, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов - Центр оценки и исследований лекарственных средств (CDER). Руководство для промышленности. Оценка возможности злоупотребления наркотиками. Окончательное руководство. [8].
  • FDA Департамент здравоохранения и социальных служб США, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов - Центр оценки и исследований лекарственных средств (CDER). Руководство для промышленности. Поисковые исследования IND. [9].

Смотрите также

  • SPS: Существует глобальное научное сообщество, поощряющее передовой опыт в области фармакологии безопасности. Этот Общество фармакологии безопасности (SPS) продвигает знания, разработку, применение и обучение в области фармакологии безопасности.
  • CiPA: всеобъемлющий in vitro Анализ проаритмии (2013)[10]: В ближайшие годы FDA планирует обновить действующие нормативные документы для доклинической и клинической оценки проаритмического риска у человека (т.е. ICH-S7B и ICH-E14). Всеобъемлющий in vitro Анализ проаритмии (CiPA) - это новая парадигма фармакологии безопасности, предназначенная для обеспечения более точной оценки тестирования сердечной безопасности для потенциальных проаритмических событий у человека.[11] Эту инициативу осуществляет руководящая группа, в которую входят партнеры из FDA США, HESI, CSRC, SPS, EMA, Health Canada, Japan NIHS и PMDA. CiPA включает в себя анализы in vitro, связанные с реконструкциями in silico клеточной электрофизиологической активности сердца, с проверкой актуальности путем сравнения эффектов лекарств в кардиомиоцитах, полученных из стволовых клеток человека. Если эти усилия по оценке увенчаются успехом, CiPA станет инструментом проверки фармакологии безопасности для целей исследования и разработки лекарственных средств.[12] Руководящий комитет CiPA и рабочие группы ICH-S7B и ICH-E14 определят парадигму CiPA в рамках предстоящих пересмотров вышеупомянутых нормативных документов.[13]

Рекомендации

  1. ^ Bass A; и другие. (2004). «Истоки, практика и будущее фармакологии безопасности». JPTM. 49 (3): 145–151. Дои:10.1016 / j.vascn.2004.02.007. PMID  15172010.
  2. ^ Международный совет по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человека (ICH)
  3. ^ http://www.ich.org/products/guidelines/safety/article/safety-guidelines.html
  4. ^ МК, Пагсли; и другие. (2008). «Принципы фармакологии безопасности». Br J Pharmacol. 154 (7): 1382–1399. Дои:10.1038 / bjp.2008.280. ЧВК  2492105. PMID  18604233.
  5. ^ Стернер В., Корн В. Д. (1980). "Zur Pharmakologie und Toxikologie von Etofyllinclofibrate". Arzneimittel-Forschung. 30 (11b): 2023–31. PMID  7194053.
  6. ^ Redfern WS, Wakefield, ID (2006) Фармакология безопасности. В Справочнике по токсикологическим испытаниям: принципы, применение и интерпретация данных, 2-е изд., Стр. 33-78. К. Келлер и Д. Джейкобсон-Крам (ред.), Taylor & Francis Ltd.
  7. ^ EMA ICH S7A Фармакологические исследования безопасности фармацевтических препаратов для человека. Шаг 5 ICH: Примечание к руководству по исследованиям фармакологии безопасности фармацевтических препаратов для человека. CPMP / ICH / 539/00.
  8. ^ Редферн WS, Wakefield ID, Prior H, Pollard, CE, Hammond TG, Valentin J.P. (2002) Фармакология безопасности - прогрессивный подход. Фонд Clin Pharmacol 16, 161-173.
  9. ^ http://www.ich.org/products/guidelines/safety/article/safety-guidelines.html
  10. ^ Справочник по экспериментальной фармакологии. Принципы фармакологии безопасности. Редакторы: Пагсли, Майкл К., Кертис, Майкл Дж. (Ред.), 2015.
  11. ^ Сагер П. Т., Гинтант Дж., Тернер Дж. Р., Петтит С., Стокбридж Н. (март 2014 г.). «Пересмотр парадигмы безопасности сердечной проаритмии: отчет о встрече Консорциума исследований сердечной безопасности». Являюсь. Сердце J. 167 (3): 292–300. Дои:10.1016 / j.ahj.2013.11.004. PMID  24576511.
  12. ^ Authier S, Pugsley MK, Koerner JE, Fermini B, Redfern WS, Valentin JP, Vargas HM, Leishman DJ, Correll K, Curtis MJ. Оценка предрасположенности к проаритмии и всесторонний анализ проаритмии in vitro (CiPA): отраслевой обзор текущей практики. J. Pharmacol Toxicol Methods. 2017 20 февраля; 86: 34-43.
  13. ^ Каверо; и другие. (2016). "Всесторонний in vitro Анализ проаритмии (CiPA): нерешенные вопросы для успешной проверки и внедрения " (PDF). JPTM. 81: 21–36. Дои:10.1016 / j.vascn.2016.05.012. PMID  27233533.

внешняя ссылка