Тецемотид - Википедия - Tecemotide

Тецемотид
Клинические данные
Другие имена	Эмепепимут-С; Стимувакс; BLP25; EMD 531444; L-BLP25; Липосомальная вакцина BLP25
Идентификаторы
Количество CAS	221214-84-2 (антиген);
UNII	Q7Y026G2CX;
Химические и физические данные
Формула	C124ЧАС203N33О38

Тецемотид (ГОСТИНИЦА; эмепепимут-С (USAN ); ранее известный как BLP25 или EMD 531444) представляет собой синтетический липопептид, который используется в качестве антиген в исследовательском терапевтическом вакцина против рака (ранее известный как Стимувакс, L-BLP25, Липосомальная вакцина BLP25 или липосомальная вакцина BLP25). Исследовательская терапевтическая противораковая вакцина предназначена для индукции клеточного иммунного ответа на раковые клетки, экспрессирующие MUC1, гликопротеиновый антиген, который чрезмерно экспрессируется при распространенных формах рака, таких как рак легких, рак груди, рак простаты и колоректальный рак. Тогда клеточный иммунный ответ может привести к отторжению опухолевой ткани, экспрессирующей антиген MUC1.^[1]

Сотрудничество

Тецемотид разрабатывался до фазы II клинических испытаний канадской биотехнологической компанией Biomira Inc., которая в 2007 году изменила название компании на Oncothyreon Inc.^[2] Онкотиреон сейчас находится в Сиэтле, штат Вашингтон, США. Преобразована в SGEN после слияния и поглощения в марте 2018 года.

В 2001, Merck KGaA, Дармштадт, Германия, заключила договор о сотрудничестве и поставках с Oncothyreon. В 2007 году Merck KGaA приобрела эксклюзивные права на маркетинг во всем мире у Oncothyreon, и с тех пор Merck KGaA несет полную ответственность за дальнейшую клиническую разработку Tecemotide.^[3] В 2008 году Merck KGaA приобрела права на производство Tecemotide у Oncothyreon.^[4] В 2011 году Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Япония, приобрела лицензию на совместную разработку и совместный маркетинг для Tecemotide в Японии, и Merck KGaA получила авансовый платеж в размере 5 миллионов евро.^[5]

Структура

Состав противораковой вакцины. Антиген тецемотид (оранжевый) и адъювант MPL (темно-синий) закреплены в мембране липосомы. Липосома образована липидами (голубой цвет).^[6]

Антиген: тецемотид

Непатентованные / родовые названия:

Международное непатентованное название (МНН): Тецемотид.
Название, принятое в США (USAN): Эмепепимут-S

Ранее известный как:

BLP25 (липопептид 25 Biomira) или EMD 531444

Функция:

Тецемотид - антиген противораковой вакцины.

Тецемотид - синтетический липопептид длиной 27 аминокислот. Первые 25 аминокислот тецемотида происходят из последовательности муцина 1 (MUC1):

слитый белок муцин-1 человека (связанный с карциномой муцин, эписиалин, CD227) - (107-131) -пептид (последовательность повторяется 40 раз) с 6-N-гексадеканоил-L-лизилглицином

Молекулярная формула:

C₁₂₄ЧАС₂₀₃N₃₃О₃₈

Аминокислотная последовательность (27 аминокислот):

STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPPKграмм

aa 1-25: происходит из последовательности муцина 1 (MUC1)
аа 26: модифицированная аминокислота K представляет собой пальмитил-лизин (N6- (1-оксогексадецил) -L-лизин)^[7]

Адъювант: MPL

3-О-Деацил-4’-монофосфориллипид A (MPL) представляет собой адъювант в вакцине против рака.^[8] MPL является производным от липид А молекула обнаружена в мембране Грамотрицательные бактерии. MPL также используется в качестве адъюванта в других вакцинах, например. Cervarix который представляет собой вакцину против определенных типов вызывающего рак вируса папилломы человека (ВПЧ).

Функция:

Неспецифический иммунный стимул
Стимулирует макрофаг активация
Стимулирует антигенпрезентирующие клетки (БТР) через толл-подобный рецептор 4 (TLR-4)

Носитель: липиды

Липиды:

Холестерин, димиристоилфосфатидилглицерин (DMPG) и дипальмитоил фосфатидилхолин (DPPC)^[9]

Функция:

Структура липосома
Повышает захват APC

Вакцина против рака: липосомальный состав

Антиген тецемотид заякорен - вместе с адъювантом MPL - в мембране липосомы. Этот липосомальный препарат представляет собой исследуемую терапевтическую вакцину против рака (ранее известную как липосомальная вакцина Stimuvax, L-BLP25, BLP25 или липосомная вакцина BLP25). Вакцина против рака представляет собой лиофилизированный порошок, который содержит 300 мкг тецемотида и 150 мкг MPL на флакон.^[10]

Клинические испытания

Обзор и результаты всех испытаний

Клинические испытания тецемотида (по состоянию на 2 сентября 2014 г.)^[11] отсортировано по (предполагаемой) дате завершения первичного образования:^[12]

Клинические испытания: Рак легких, рак груди, рак простаты, колоректальный рак и множественная миелома
Номер NCT / Заголовок	Другие идентификаторы	Дата начала	(Предполагаемая) Дата завершения первичной	Набор персонала	Условия	Вмешательства	Фазы	Зачисление (пациенты)	Спонсор / Соавторы
Номер клинического исследования NCT00157209 для "Рандомизированного контролируемого исследования фазы IIb липосомальной вакцины BLP25 для иммунотерапии немелкоклеточного рака легкого" в ClinicalTrials.gov	B25-LG-304 / EMR 63325-005	Август 2000 г.	Март 2006 г.	Завершенный	Новообразования легких, карцинома, немелкоклеточное легкое	Биологические: липосомная вакцина BLP25 плюс лучший поддерживающий уход; Другое: Лучшая поддерживающая терапия (BSC)	Фаза 2	171	Merck KGaA
	Полученные результаты: Клиническое исследование фазы IIb с участием 171 пациента с неоперабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) IIIb стадии, в котором тецемотид продемонстрировал тенденцию к увеличению средней общей выживаемости с 13,3 месяцев для пациентов, получающих лучшую поддерживающую терапию (BSC), до 30,6 месяцев в течение пациенты, получающие тецемотид плюс BSC. Хотя это представляет собой анализ подгруппы, который не является статистически значимым (с несущественным значением P: p = 0,16), величина различия и его устойчивость в течение длительного периода наблюдения указывают на сигнал эффективности вакцины и будут поддерживать дальнейшие исследования. тестирование тецемотида в окончательном исследовании III фазы. Сообщенные побочные эффекты включали гриппоподобные симптомы от легкой до умеренной, желудочно-кишечные расстройства и легкие реакции в месте инъекции.^[13]Баттс С., Максимюк А., Госс Дж., Сульер Д., Маршалл Е., Кормье Й., Эллис П.М., Прайс А., Сони Р., Байер Ф., Фальк М., Мюррей Н. (сентябрь 2011 г.). «Обновленный анализ выживаемости у пациентов с немелкоклеточным раком легкого стадии IIIB или IV, получающих липосомную вакцину BLP25 (L-BLP25): рандомизированное многоцентровое открытое исследование фазы IIB». Журнал исследований рака и клинической онкологии. 137 (9): 1337–42. Дои:10.1007 / s00432-011-1003-3. PMID 21744082. S2CID 25108866.
NCT00157196 Исследование безопасности липосомной вакцины BLP25 у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с неоперабельным заболеванием стадии III	B25-LG-305 / EMR 63325-006	Апрель 2005 г.	Сентябрь 2009 г.	Завершенный	Карцинома, немелкоклеточное легкое, новообразования легких	Биологический: липосомная вакцина BLP25	Фаза 2	22	Merck KGaA
NCT00925548 STRIDE - стимуляция иммунного ответа при запущенном раке груди	STRIDE, EMR 200038–010, 2008-005544-17	Сентябрь 2009 г.	Август 2010 г.	Прекращено	Рак молочной железы	Биологические: тецемотид (L-BLP25) и гормональное лечение, Биологические: плацебо тецемотида (L-BLP25) и гормональное лечение, лекарственное средство: циклофосфамид, лекарственное средство: хлорид натрия (NaCl)	Фаза 3	16	EMD Serono
	В сентябре 2009 г. началось исследование фазы III с тридцатью участками (STRIDE) с участием 900 женщин. Цель этого исследования - определить, эффективно ли добавление тецемотида к гормональной терапии для продления выживаемости без прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе с эндокринно-чувствительным неоперабельным местно-распространенным, рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы.^[14]^[15] Полученные результаты: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приостановило испытание фазы III STRIDE в марте 2010 года после того, как у пациента, участвовавшего в клиническом испытании фазы II с тецемотидом у пациентов с множественной миеломой, развился энцефалит.^[16] Исследование было прекращено в августе 2010 г. (в исследование были включены 16 пациентов).
NCT01094548 Изучение Стимувакса у пациентов с медленно прогрессирующей множественной миеломой без симптомов и у которых не было химиотерапии	EMR63325-008	Февраль 2008 г.	Февраль 2011 г.	Завершенный	Множественная миелома	Биологические: L-BLP25, циклофосфамид до первой вакцинации, Биологические: L-BLP25	Фаза 2	34	Merck KGaA
NCT00409188 Исследование противораковой вакцины от неоперабельного немелкоклеточного рака легкого III стадии	НАЧНИТЕ, ЭМИ 63325-001	Январь 2007 г.	Август 2012 г.	Завершенный	Немелкоклеточный рак легкого	Биологические: тецемотид (L-BLP25), биологические: плацебо	Фаза 3	1513	EMD Serono, Merck KGaA
	Полученные результаты: Первичная конечная точка общей выживаемости не была достигнута в исследовании START.^[17] Тем не менее, исследовательский анализ подгрупп в исследовании START выдвинул разумную гипотезу, требующую дополнительных исследований.Kolahdooz F, Jang SL, Corriveau A, Gotay C, Johnston N, Sharma S (октябрь 2014 г.). «Знания, отношение и поведение в отношении скрининга рака у коренного населения: систематический обзор». Ланцет. Онкология. 15 (11): e504–16. Дои:10.1016 / S1470-2045 (14) 70508-X. PMID 25281469.
NCT01731587 MUC1-специфическая иммунотерапия против рака неоперабельного немелкоклеточного рака легкого на стадии III	ОТПЕЧАТКА ПАЛЬЦА, ЭМИ 63325–019, 2012-001435-31			Снято	Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), стадия III	Другое: Биологические: иммунотерапия, специфичная для пептида MUC1, Лекарственное средство: циклофосфамид (CPA)	Фаза 1	0	Merck KGaA
NCT00960115 Исследование EMD531444 у субъектов с нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) стадии III после первичной химиолучевой терапии	EMR063325-009	Декабрь 2008 г.	Май 2014 г.	Завершенный	Немелкоклеточный рак легкого	Биологические: циклофосфамид + EMD531444 + BSC, биологические: физиологический раствор + плацебо + BSC	Фаза 1, Фаза 2	205	Merck KGaA, Merck Serono Co., Ltd., Япония
	Полученные результаты: Анализ EMR 63325–009, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы I / II с участием японских пациентов с неоперабельным местнораспространенным НМРЛ III стадии, которые получали сопутствующую или последовательную химиолучевую терапию (CRT), минимум два раза. циклы химиотерапии на основе платины и дозы облучения ≥50 Гр показали следующие результаты: Большинство пациентов, включенных в часть исследования фазы II, получали одновременно СЛТ. Результаты показывают, что не наблюдалось никакого эффекта ни для первичной конечной точки, общей выживаемости (OS), ни для каких-либо вторичных конечных точек (выживаемость без прогрессирования [PFS], время до прогрессирования [TTP] и время до неэффективности лечения). Анализ зарегистрированных нежелательных явлений не выявил клинически значимой разницы в частоте между группами лечения. Несмотря на то, что исследование не имело возможности продемонстрировать статистически значимую разницу в пользе между двумя группами, Merck Serono рекомендовала прекратить экспериментальное лечение пациентов в исследовании EMR 63325-009 в Японии.^[18]
EudraCT: 2011-004822-85 Проспективное открытое рандомизированное исследование фазы II терапевтической противораковой вакцины (L-BLP25, Stimuvax) в предоперационном лечении женщин с первичным раком груди	ABCSG-34 / EMR 63325-603	Янв 2012	Май 2014 г.	Активный, не вербовочный	Рак молочной железы	L-BLP25 (Stimuvax), циклофосфамид (CPA), ЛЕТРОЗОЛ, ЭПИРУБИЦИН, ДОЦЕТАКСЕЛЬ	Фаза 2	400	ABCSG (Австрийская группа по изучению рака груди и колоректального рака)
	Полученные результаты: 8 мая 2012^[19] Зачисление ожидается в мае 2014 г. Первые результаты доступны в конце 2014 г. 26 сентября 2014 г.^[20] Набор 400 пациентов завершен
NCT01507103 Тецемотид (L-BLP25) при раке прямой кишки	СПРИНТ, EMR063325-013, 2011-000847-25	Февраль 2012 г.	Июнь 2014 г.	Активный, не вербовочный	Рак прямой кишки	Циклофосфамид (CPA), тецемотид (L-BLP25)	Фаза 2	124	Merck KGaA
NCT00828009 Липосомная вакцина BLP25 и бевацизумаб после химиотерапии и лучевой терапии при лечении пациентов с недавно диагностированным немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или стадии IIIB, который не может быть удален хирургическим путем	CDR0000632611, E6508	Декабрь 2010 г.	Январь 2016	Рекрутинг	Рак легких	Биологические: бевацизумаб, Биологические: эмепепимут-С, Лекарственное средство: карбоплатин, Лекарственное средство: циклофосфамид, Лекарственное средство: паклитаксел, Радиация: лучевая терапия	Фаза 2	55	Восточная кооперативная онкологическая группа, Национальный институт рака (NCI)
NCT01462513 L-BLP25 у пациентов с колоректальной карциномой после лечебной резекции метастазов в печени	LICC01	Август 2011 г.	Сентябрь 2016	Рекрутинг	Карцинома толстой кишки, карцинома прямой кишки	Биологический: L-BLP25, Биологический: Плацебо	Фаза 2	159	Университет Йоханнеса Гутенберга, Майнц, доктор Карл Шимански
NCT01496131 Тецемотид (L-BLP25) при раке простаты	EMR 63325–015, BB-IND 7787	Октябрь 2011 г.	Август 2017 г.	Рекрутинг	Рак простаты	Радиация: Лучевая терапия, Препарат: Гозерелин, Препарат: Циклофосфамид, Препарат: Тецемотид (L-BLP25)	Фаза 2	48	EMD Serono, Национальный институт рака (NCI)
NCT02049151 Тецемотид после одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого	START2, ЭМИ 63325–021, 2013-003760-30	Март 2014 г.	Июль 2018 г.	Рекрутинг	Карцинома немелкоклеточного легкого	Препарат: Тецемотид, Препарат: Плацебо, Препарат: Циклофосфамид (ЦПА), Препарат: Физиологический раствор (хлорид натрия)	Фаза 3	1002	EMD Serono
NCT01423760 Сбор долгосрочных данных о субъектах после участия в предыдущих клинических испытаниях EMD 531444 (липосомная вакцина L-BLP25 или BLP25)	EMR 63325-011	Январь 2012 г.	Декабрь 2019 г.	Запись по приглашению	Немелкоклеточный рак легкого, множественная миелома	Биологические: Тецемотид, Другое: Без вмешательства		262	Merck KGaA
NCT01015443 Исследование противораковой вакцины для неоперабельной стадии III немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) в азиатской популяции	ВДОХНОВЛЯТЬ, EMR63325-012	Декабрь 2009 г.	Май 2020 г.	Рекрутинг	Немелкоклеточный рак легкого	Биологические: тецемотид (L-BLP25), биологические: плацебо	Фаза 3	500	Merck KGaA
Примечание: Merck KGaA и Oncothyreon не сообщают в своих годовых отчетах об исследованиях колоректального рака и рака простаты.^[21]^[22]

Обзор завершенных испытаний

Обзор завершенных исследований тецемотида (по состоянию на 2 сентября 2014 г.)^[23] где были опубликованы результаты, отсортированные по дате первичного завершения:^[24]

Я БЫ	Фаза	Индикация	Начинать	Начальный Завершение Дата	Резюме результатов^[25]
ЭМИ 63325-005	2	НМРЛ	Август 2000 г.	Март 2006 г.	Подгрупповой анализ благоприятный
СТАРТ, EMR 63325-001	3	НМРЛ	Январь 2007 г.	Август 2012 г.	Первичная конечная точка не достигнута. Подгрупповой анализ благоприятный
EMR 63325-009 (исследование в Японии)	1, 2	НМРЛ	Декабрь 2008 г.	Май 2014 г.	Первичная конечная точка и вторичная конечная точка не выполнены. Анализ подгрупп не благоприятен

Merck KGaA прекращает разработку тецемотида при НМРЛ (немелкоклеточный рак легкого)

18 августа 2014 г., Онкотиреон^[26] и, наконец, 12 сентября 2014 г. также Merck KGaA сообщила, что рандомизированное исследование фазы 1/2, EMR 63325–009, тецемотида по сравнению с плацебо у японских пациентов с немелкоклеточным раком легкого III стадии не соответствовало его первичной конечной точке. улучшение общей выживаемости и отсутствие эффекта лечения ни по одной из вторичных конечных точек (выживаемость без прогрессирования, время до прогрессирования или время до отказа). Компания Merck рекомендовала прекратить экспериментальное лечение пациентов в исследовании EMR 63325-009 в Японии.

Кроме того, Merck KGaA объявила о своем решении прекратить исследования фазы III START2 и INSPIRE, а также все другие клинические испытания тецемотида при НМРЛ, спонсируемые компанией Merck. Merck будет продолжать поставлять тецемотид для текущих исследований, спонсируемых исследователями, по другим показаниям в соответствии с их соглашениями со спонсорами этих исследований.^[27]

Из пресс-релиза Merck остается неясным, что происходит с:

поставка продолжающихся исследований НМРЛ, спонсируемых исследователями (немонотерапевтические исследования)
Собственные испытания тецемотида Merck по показаниям, отличным от НМРЛ (рак простаты, колоректальный рак)

Риски разработки лекарств

Риски, которые могут повлиять на дальнейшую разработку тецемотида, публикуемые в годовых отчетах Oncothyreon (правообладатель лицензии) и Merck KGaA (владелец лицензии; отвечает за клинические разработки, маркетинг и производство):

Риски, связанные с эффективностью

На данный момент опубликовано, что первичные конечные точки не были достигнуты в клинических исследованиях, и тецемотид показал только лечебные эффекты при статистическом анализе определенных подгрупп.^[28]

Риски, связанные с патентной ситуацией

Патентная защита онкотиреона на тецемотид в США истекает в 2018 году.^[29]

Риски, связанные с человеческими ресурсами

Merck KGaA сообщает о проблемах с набором и удержанием квалифицированных сотрудников: «Поиск, набор и удержание специалистов и талантов в Merck являются одними из главных приоритетов компании. Тем не менее, риски, связанные с сотрудниками, которые влияют на бизнес-деятельность, вероятны, даже если их влияние трудно поддается оценка. Merck оценивает это как средний риск ».^[30]

Merck KGaA также сообщает о своем фармацевтическом подразделении Merck Serono: «С 2011 года [до сентября 2014 года] заменено более 80% старших руководящих должностей Merck Serono».^[31]

Риски, связанные с новыми технологиями

Tecemotide основан на новых технологиях, которые могут вызвать новые нормативные вопросы, которые могут задержать или затруднить получение разрешения регулирующих органов. Кроме того, на сегодняшний день FDA одобрила для коммерческой продажи в Соединенных Штатах только одну активную вакцину, разработанную для стимуляции иммунного ответа против рака. Следовательно, существует ограниченный прецедент успешной разработки или коммерциализации продуктов, основанных на этих технологиях в этой области.^[32]

Риски, связанные с производством

Merck KGaA в настоящее время полагается на сторонних производителей для поставки кандидата продукта: Baxter International Inc. (Бакстер), для изготовления тецемотида и на GlaxoSmithKline plc (GSK) для производства адъюванта в виде тецемотида, называемого монофосфориллипидом А (MPL). Если тецемотид не будет одобрен до 2015 года, GSK может прекратить свое обязательство по поставке адъюванта MPL. В этом случае Oncothyreon сохранит у GSK необходимые лицензии, необходимые для производства адъюванта MPL, но передача процесса третьей стороне задержит разработку и коммерциализацию тецемотида.^[33]

В Фазе 3 GSK разрабатывает вакцину MAGE A3, которая является прямым конкурентом тецемотида (см. Раздел ниже).

Риски, связанные с конкуренцией

Конкуренция в области НМРЛ: в настоящее время существует два продукта, одобренных в качестве поддерживающей терапии после лечения неоперабельного локально-регионарного НМРЛ III стадии индукционной химиотерапией. Тарцева (эрлотиниб), маленькая молекула-мишень из Genentech, Inc., член Группы Рош, и Алимта (пеметрексед), химиотерапевтический от Эли Лилли и компания. Тецемотид не тестировался в сочетании с этими продуктами или в сравнении с ними. Вполне возможно, что другие существующие или новые агенты будут одобрены для этого показания. Кроме того, в настоящее время разрабатываются как минимум две вакцины для лечения НМРЛ, включая вакцину GSK MAGE A3 в фазе 3 и вакцину. Трансгена TG-4010 в фазе 2/3. TG-4010 также нацелен на MUC1, хотя использует технологию, отличную от тецемотида.^[34]

Стоимость разработки препарата

Стоимость, потраченная на разработку тецемотида - начиная с конца 1990-х годов - не была подробно опубликована компаниями Biomira / Oncothyreon, Merck KGaA и Ono Pharmaceutical. Кроме того, оценка полной стоимости вывода нового препарата на рынок - от открытия до клинических испытаний и до утверждения - сложна и противоречива.

Однако осторожная оценка затрат на разработку tecmotide, потраченных до 2014 года, колеблется от 300 до 500 миллионов евро (от 390 до 650 миллионов долларов США; дополнительную информацию см. Разработка лекарств ).

История

Дата	Мероприятие
Май 1998	Biomira подает патент на BLP25 (тецемотид)^[35]
Май 2001 г.	Biomira лицензирует BLP25 (тецемотид) компании Merck KGaA
Август 2001 г.	Biomira публикует результаты исследования фазы I BLP25 (тецемотид)Палмер М., Паркер Дж., Моди С., Баттс С., Смайли М., Мейкл А., Кехо М., Маклин Дж., Лонгенекер М. (август 2001 г.). «Фаза I исследования липосомальной вакцины BLP25 (пептид MUC1) для активной специфической иммунотерапии немелкоклеточного рака легкого стадии IIIB / IV». Клинический рак легких. 3 (1): 49–57, обсуждение 58. Дои:10.3816 / clc.2001.n.018. PMID 14656392.
Март 2006 г.	Результаты исследования фазы IIb (EMR 63325-005): благоприятный анализ подгрупп
Август 2007 г.	Merck KGaA приобретает у Oncothyreon права на маркетинг тецемотида во всем мире и будет полностью отвечать за дальнейшую клиническую разработку тецемотида.
Сентябрь 2007 г.	Biomira меняет название компании на Oncothyreon
Декабрь 2008 г.	Merck KGaA приобретает права на производство тецемотида у Oncothyreon
Декабрь 2009 г.	Начато исследование INSPIRE (EMR63325-012). Ориентировочная дата завершения начальной школы - май 2020 г.
Октябрь 2011 г.	Ono Pharmaceutical приобретает лицензию на совместную разработку и маркетинг тецемотида в Японии.
Декабрь 2012 г.	Результаты исследования START (EMR 63325-001): основная конечная точка не достигнута. Подгрупповой анализ благоприятный
Март 2014 г.	Начато исследование START2 (EMR 63325-021). Ориентировочная дата завершения начальной школы - июль 2018 г.
Август 2014 г.	Результаты японского исследования (EMR 63325-009): первичная конечная точка и вторичная конечная точка не достигнуты. Анализ подгрупп не благоприятен^[36]
Сентябрь 2014	Merck KGaA прекращает развитие НМРЛ