Аллопумилиотоксин - Allopumiliotoxin

Аллопумилиотоксин 267A

Аллопумилиотоксины являются структурным подразделением в классе пумилиотоксина-А алкалоиды. Соединения класса пумилиотоксина-A в основном обнаруживаются в коже лягушек, жаб и других земноводных и используются в качестве механизма химической защиты для предотвращения хищники, микроорганизмы, и эктопаразиты. Эти соединения были первоначально обнаружены у неотропических лягушек-дендробатид, но также обнаружены у каминных лягушек Мадагаскар, миобатрахидные лягушки Австралия, и жаба буфонида из Южная Америка.[1] Лягушки, обладающие этим защитным механизмом, имеют апосематический окраска.[2]

Биологическая активность

Семейство лягушек-дротиков Dendrobatidae дало много различных алкалоидов, разделенных на несколько различных классов, почти все из которых показали высокую фармакологическую активность в отношении мышечных и нервных клеток.[3]

Класс пумилиотоксина-А, в частности, содержит множество молекул, оказывающих благоприятное воздействие на сердце. Аллопумилиотоксины, наиболее сложный представитель этого класса, обладают широким спектром биологической активности, полное понимание которой еще не полностью изучено из-за их невероятной сложности и последующих сложностей синтеза. Среди аллопумилиотоксинов с β-ориентированным C-7 гидроксильная группа показали большую активность по сравнению с α-эпимерами этой позиции. Было показано, что аллопумилиотоксин 339A стимулирует приток натрия и расщепление фосфоинозитидов в мозговой корковые синаптоневросомы морские свинки и является одним из самых активных аллопумилиотоксинов. Он более биологически активен, чем пумилиотоксин B, который оказывает аналогичное биологическое действие на вторичную систему обмена сообщениями, вызывая жесткость мышц и некоторые благоприятные эффекты на сердце.[4]

Пумилиотоксины и аллопумилиотоксины в целом очень токсичны.[5] Пумилиотоксин B стал причиной смерти у мышей когда 20 мкг вводили инъекциями под кожу[6]

Номенклатура

В классе пумилиотоксинов-А есть три подразделения: аллопумилиотоксины, пумилиотоксины и гомопумилиотоксины. Как только определен конкретный класс соединения, ему дается число, основанное на его молекулярной массе. Эти биологически активные соединения сложны и имеют структурные вариации, которые позволяют специфическое молекулярное распознавание. Следовательно, способ 2 изомеры различаются буквой после номера. Следовательно, например, аллопумилиотоксин 339A представляет собой аллопумилиотоксин с молекулярный вес 339 г / моль, но есть и другие изомеры с такой же молекулярной массой. Аллопумилиотоксин 339A имеет аксиально ориентированную гидроксильную группу в положении 7 в индолизидин ядро, которое отличает его от аллопумилиотоксина 339B.[3] Знак (+) или (-) перед названием аллопумилиотоксина указывает на оптическую активность соединения. Соединения, которые вращают плоскость поляризованного света по часовой стрелке, называются правовращающими, и им предшествует знак (+). Соединения, которые вращают плоскость поляризованного света против часовой стрелки, называются левовращающими, и им предшествует знак (-).[7]

Структура

Различные подразделения соединений в классе пумилиотоксина-A возникают из-за различий в углеродном скелете и / или заместителях, присоединенных к нему. Разница между аллопумилиотоксинами и пумилиотоксины происходит на 7 позиции. В этом положении аллопумилиотоксины имеют гидроксил заместитель, тогда как пумилиотоксины есть водород. Как есть метил и гидроксильные группы в положении C-8. Гомопумилиотоксины содержат хинолизидин кольцо вместо индолизидинового кольца и метильная и гидроксильная группы в его положении C-9. Все три содержат алкилиденильную боковую цепь.[2]

Общие конструкции

Изоляция

Как указывалось ранее, эти алкалоиды были впервые обнаружены в шкуре лягушек. Их можно изолировать от кожи лягушки путем измельчения кожи и извлечения соединений путем растирание. Для выделения аллопумилиотоксинов необходима серия экстракций, включающая кислотно-щелочную экстракцию. Кожа лягушек может содержать ряд различных аллопумилиотоксинов. Например, кожа Дендробаты Триколор содержит алкалоиды 251D, 271, 341A и 323B.[8] Кроме того, разные лягушки содержат в коже разные алкалоиды. Dendrobates auratus, например, было обнаружено, что он содержит (+) - аллопумилиотоксин 339A (соединение, отсутствующее в коже Dendrobates tricolor).[9]

Синтез

Аллопумилиотоксины очень полезны с биологической точки зрения, но в природе встречаются редко. По этой причине многие группы исследовали синтезы различных алкалоиды этого типа. Основная проблема с синтезом аллопумилиотоксина возникает из-за боковой цепи алкилидена, поскольку стереохимия может быть трудно контролировать с помощью Виттиг функционализации типа.[6]

Полный синтез (+) - аллопумилиотоксина 267A был достигнут с использованием хиральный дигидропиридоновое промежуточное соединение, которое образовалось в результате добавления этиллитиопропиолата к соли N-ацилпиридиния, которое является результатом реакции (+) - транс-2- (α-кумил) циклогексилхлорформиата и 4-метокси-3-метил-5 (триизопропилсилил). ) пиридин. Затем это промежуточное соединение подвергали различным добавкам и окислению с получением конечного аллопумилиотоксина. Синтез (+) - аллопумилиотоксина 323B ’также был осуществлен с использованием промежуточного соединения из предыдущего синтеза.[10]

(+) - Аллопумилиотоксин 339A был синтезирован с использованием йодид-промотированного иминиевый ион алкин циклизация с последующей конденсацией с ацетиленовой солью. Последующие реакции привели к энантиочистка продукт после 16 стадий и выход 7,5%. Для этой молекулы были проведены другие синтетические методы. Один из них был достигнут за счет использования циклизации Нодзаки-Киши. Аллопумилиотоксин 267A был синтезирован с использованием аналогичной циклизации.[10]

Анализ

Соединения класса пумилиотоксина-А обычно анализируются ГХ-МС потому что разные классы показывают разные выступающие пики. Аллопумилиотоксины показывают соответствующие ионы C4ЧАС8N+(m / z 70) и C10ЧАС16НЕТ2+(m / z 182). Масс-спектры пумилиотоксины показать заметные ионы C4ЧАС8N+ (m / z 70) и C10ЧАС16НЕТ+ (m / z 166). Гомопумилиотоксины демонстрируют заметные масс-спектральные фрагменты ионов C5ЧАС10N+ (m / z 84) и C11ЧАС18НЕТ+ (m / z 180).[2]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Saporito, R.A .; Garraffo, H.M .; Доннелли, М. А .; Эдвардс, A.L .; Longino, J. T .; Daly, J. W. Proc. Natl. Акад. Sci. США, 2004, 101, 8045-8050.
  2. ^ а б c Jain, P .; Garraffo, H.M .; Spande, T. F .; Yeh, H. J. C .; Дейли, Дж. У. Дж. Нат. Prod. 1995, 58, 100-104.
  3. ^ а б Aoyagi, S .; Wang, T. C .; Kibayashi, C.J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11393-11409.
  4. ^ Overman, L.E .; Робинсон, Л. А .; Zablocki, J. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 368-369.
  5. ^ Saporito, R.A .; Доннелли, М. А .; Jain, P .; Garraffo, H.M .; Spande, T. F .; Дейли, Дж. У. Токсикон 2007, 50, 757-778.
  6. ^ а б Франклин, А. С .; Overman, L.E. Chem. Ред. 1996, 96, 502-522.
  7. ^ Брюс, П. Ю. Органическая химия; Пирсон Прентис Холл: Верхняя Сэдл-Ривер, Нью-Джерси, 2007; pp 212-213.
  8. ^ Daly, J. W .; Tokuyama, T .; Fujiwara, T .; Highet, R.J .; Karle, I. L. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 830-836.
  9. ^ Aoyagi, S .; Wang, T. C .; Kibayashi, C.J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10653-10654.
  10. ^ а б Майкл, Дж. П. Нат. Prod. Rep. 2002, 19, 719-741.