Альтернативное удлинение теломер - Википедия - Alternative Lengthening of Telomeres

Альтернативное удлинение теломер (также известный как "ALT") это теломераза -независимый механизм, с помощью которого раковые клетки избегают деградации теломеры.

Фон

На каждом конце хромосомы из большинства эукариотический клеток, есть теломер: область повторяющихся нуклеотид последовательности, которые защищают конец хромосомы от разрушения или от слияния с соседними хромосомами. На каждом деление клеток теломеры становятся короче, что в конечном итоге препятствует дальнейшему делению клеток. Здоровый взрослый соматические клетки у млекопитающих не имеют активных ферментов теломеразы, поэтому раковые клетки прекращают пролиферировать, если у них нет мутации, восстанавливающей теломеры. Часто это происходит из-за реактивации фермента теломеразы, но также встречаются альтернативные механизмы.

Механизм синтеза теломер, опосредованного рекомбинацией

Механизмы альтернативного удлинения теломер на основе механизма рекомбинации. (а) Схема консервативной репликации ДНК путем индуцированного разрывом синтеза теломер. (b) Четыре потенциальных источника последовательности ДНК / теломер, которые могут быть скопированы во время синтеза новых теломер с помощью ALT. [1]

Основной альтернативный механизм удлинения теломер - это тип гомологичная рекомбинация так называемый синтез теломер, индуцированный разрывом (или BITS).[1] Обычно гомологичная рекомбинация позволяет восстанавливать поврежденные цепи ДНК путем выстраивания с соответствующей последовательностью неповрежденной ДНК, но в BITS этот механизм используется для удлинения теломер. Поскольку теломеры по своей природе повторяются, соответствующие последовательности широко доступны.

В предлагаемых моделях того, как работает BITS, процесс начинается с резекции поврежденного конца теломер: одна из нитей отрезается, образуя одну нить ДНК ( Гуанозин -богая нить), которая может связываться с подходящим (гомологичным) шаблоном, образуя так называемую петлю смещения (D-петля ) (Рис. 1а).[2] В ALT есть свидетельства того, что этот шаблон состоит из: (i) a центромера проксимальная последовательность той же хромосомы (Т-образная петля ), (ii) кольцевые внехромосомные теломерные последовательности (C-круги), (iii) гомологичные хромосомы или (iv) другие хромосомы (рис. 1b). ALT может быть результатом комбинации некоторых или всех этих шаблонов.[3] Важно отметить, что поскольку теломеры очень повторяются, инвазия между теломерами или внутри них не ограничивается требованием расширенной гомологии при гомологичной рекомбинации. После образования D-петли ДНК-полимераза δ удлиняет пораженный конец G-цепи, копируя материал за пределы исходной точки разрыва, что приводит к инициации синтеза отстающей цепи C-цепи, также с помощью ДНК-полимеразы δ.[4]

Вторая особенность АЛТ - производство неконсервативного продукта ДНК на теломере. По завершении реакции копирования обе нити содержат совершенно новую ДНК. Это отличается от обычного "полуконсервативного" Репликация ДНК, где одна нить синтезирована заново, а другая - из исходного шаблона. Таким образом, ALT позволяет копировать целые теломерные последовательности с одной хромосомы на другую, не влияя на длину или целостность скопированной последовательности. Недавняя работа предполагает, что копирование ДНК ALT (BITS) происходит через D-петля модель миграции, которая подтверждается наблюдением неконсервативных, а не полуконсервативных продуктов индуцированной разрывом репликации на теломерах ALT[5] и продукты в форме D-петли, наблюдаемые в двумерном гель-электрофорез на объектах, проходящих BIR.[6]

Рекомендации

  1. ^ а б О'Рурк, Джей Джей; Байтелл-Дуглас, Р. Данн, EA; Динс, AJ (декабрь 2019 г.). «Контроль ALT, удалить: FANCM как противораковая мишень в альтернативном удлинении теломер». Ядро (Остин, Техас).. 10 (1): 221–230. Дои:10.1080/19491034.2019.1685246. ЧВК  6949022. PMID  31663812. CC-BY icon.svg Текст был скопирован из этого источника, который доступен под Международная лицензия Creative Commons Attribution 4.0.
  2. ^ Чжан, JM; Ядав, Т; Оуян, Дж; Lan, L; Zou, L (22 января 2019 г.). «Альтернативное удлинение теломер с помощью двух разных путей репликации, индуцированных разрывом». Отчеты по ячейкам. 26 (4): 955–968.e3. Дои:10.1016 / j.celrep.2018.12.102. ЧВК  6366628. PMID  30673617.
  3. ^ О’Рурк, Жюльен Дж; Байтелл-Дуглас, Рохан; Данн, Элис А; Динс, Эндрю Дж (1 января 2019 г.). «Контроль ALT, удалить: FANCM как противораковая мишень в альтернативном удлинении теломер». Ядро. 10 (1): 221–230. Дои:10.1080/19491034.2019.1685246. ЧВК  6949022. PMID  31663812.
  4. ^ Доннианни, РА; Чжоу, ZX; Lujan, SA; Аль-Заин, А; Гарсия, V; Glancy, E; Burkholder, AB; Kunkel, TA; Symington, LS (7 ноября 2019 г.). «ДНК-полимераза дельта синтезирует обе цепи во время репликации, индуцированной разрывом». Молекулярная клетка. 76 (3): 371–381.e4. Дои:10.1016 / j.molcel.2019.07.033. ЧВК  6862718. PMID  31495565.
  5. ^ Мин, Дж; Райт, МЫ; Шей, JW (15 октября 2017 г.). «Альтернативное удлинение теломер, опосредованное митотическим синтезом ДНК, задействует процессы репликации, индуцированные разрывом». Молекулярная и клеточная биология. 37 (20). Дои:10.1128 / MCB.00226-17. ЧВК  5615184. PMID  28760773.
  6. ^ Sneeden, JL; Гросси, С.М. Таппин, я; Гурвиц, Дж; Хейер, WD (май 2013 г.). «Восстановление синтеза ДНК, связанного с рекомбинацией, с белками человека». Исследования нуклеиновых кислот. 41 (9): 4913–25. Дои:10.1093 / nar / gkt192. ЧВК  3643601. PMID  23535143.