Животная модель аутизма - Animal model of autism

[1][2][3][4]Развитие животная модель аутизма один из подходов, используемых исследователями для изучения потенциальных причины аутизма.[5] Учитывая сложность аутизма и его этиологию, исследователи часто сосредотачиваются только на отдельных особенностях аутизма при использовании моделей на животных.[6]

Модель грызуна

Одна из наиболее распространенных моделей грызунов - норвежская крыса (Раттус норвегикус ).[7] В более поздних исследованиях использовалась домашняя мышь (Mus musculus ) для моделирования аутизма, потому что это социальный вид. Другие используемые линии мышей включают: мю-опиоидный рецептор нокаутные мыши, а также Fmr1 нокаутные мыши; последние также используются в качестве животных моделей Синдром ломкой Х-хромосомы.[8]

Норвежскую крысу использовали, например, Мэди Хорниг вовлекать тиомерсал при аутизме.[9][10] Электрический ток научный консенсус что нет убедительных научных доказательств, подтверждающих эти утверждения,[11][12] и крупные научные и медицинские органы, такие как Институт медицины[11] и Всемирная организация здоровья[13] (ВОЗ), а также правительственные учреждения, такие как США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами[14] (FDA) и Центры по контролю и профилактике заболеваний[15] (CDC) отвергают любую роль тиомерсала в аутизме или других нарушениях нервного развития.

Поведение, измеряемое в этих моделях, включает "подход к обонянию". феромоны испускаемые другими мышами, приближение к знакомым и новым сородичам, взаимные социальные взаимодействия, ультразвуковые вокализации, совместное гнездование, сексуальное и родительское поведение, территориальная маркировка запаха и агрессивное поведение ".[16] Социальное взаимодействие измеряется тем, как мышь взаимодействует с незнакомой мышью, помещенной на противоположной стороне тестовой коробки.[17]

Исследователи из Университет Флориды было использовано олени мыши для изучения ограниченного и повторяющегося поведения, такого как компульсивный уход, и того, как это поведение может быть вызвано конкретными генными мутациями.[18] Кроме того, Крейг Пауэлл из Юго-западный медицинский центр Техасского университета, с грантом от Аутизм говорит,[19] в настоящее время использует мышей для изучения потенциальной роли нейролигин генные мутации, вызывающие аутизм. Было проведено много исследований использования модели крыс, чтобы показать, как Вирус Борна инфекционное заболевание,[20][21] воздействие на вальпроевая кислота в утробе,[22] и активация материнского иммунитета[23] может вызвать аутизм.

Другая цель использования моделей грызунов для изучения аутизма - выявить механизм, с помощью которого аутизм развивается у людей.[5] Другие исследователи разработали шкалу тяжести аутизма для измерения степени тяжести аутизма у мышей, а также использования ароматическая маркировка поведение[24] и вокализация дистресс[17] как модели для общения.

Было замечено, что у мышей, лишенных гена окситоцин демонстрируют дефицит социального взаимодействия и что можно разработать методы лечения аутизма, основанные на отклонениях в этом и других нейропептиды.[25][26]


Факторы окружающей среды РАС

Изучение факторов окружающей среды, связанных с расстройством аутистического спектра у грызунов, помогает нам понять невропатологию расстройства, которую можно сравнить с людьми. Факторы окружающей среды изучались на моделях животных на грызунах, и было показано, что они влияют на развитие мозга и играют роль в невропатологии ЦНС. Например, одно исследование показало, что возможной экологической причиной аутизма могут быть такие факторы, как пренатальное воздействие загрязненного воздуха или любые затруднения при родах, приводящие к периодам кислородного голодания мозга, которые изменяют уровни серотонина в раннем развитии грызунов.1. Это исследование также показало, что если родитель страдает аутизмом, у потомства больше шансов заразиться и что, поскольку у пожилых мужчин больше мутаций ДНК в сперме, эти мутации обычно обнаруживаются у потомков пожилых мужчин. Последний важный результат этого исследования заключался в том, что факторы окружающей среды во время и после беременности могут влиять на иммунную систему, а также на развивающуюся нервную систему и играть роль в возникновении нарушений нервного развития, таких как аутизм.1. Поскольку факторы окружающей среды могут возникать в любой момент в процессе развития, нервный и поведенческий фенотип аутизма очень разнообразен. Окружающая среда может вызывать неизвестные изменения в развитии мозга грызунов, потому что они не все живут в одной и той же среде обитания, и поэтому в их мозгу могут развиваться разные изменения, чем ожидалось.

Генетические и фенотипические факторы РАС

Когда речь идет о расстройстве аутистического спектра, с Х-хромосомой связано шесть генов, связанных с аутизмом.1. Первый ген, связанный с аутизмом, - это ген умственной отсталости Fragile X (Fmr1). Например, у грызунов с этим геном наблюдается повышенная плотность кортикального слоя позвоночника, аналогичная той, которая наблюдается при аутизме, а также сниженное социальное поведение. Другой ген, который был связан с аутизмом, - это ген метил-CpG-связывающего белка типа 2 (MECP2). В моделях грызунов, у которых наблюдается нарушение MECP2, грызуны обычно остаются нормальными до шестнадцатонедельного возраста, а затем у них начинает развиваться крайняя тревожность в полевых условиях, сокращается строительство гнезд и плохое социальное взаимодействие, что является симптомами аутизма.1. Третий и четвертый гены, связанные с аутизмом, - это гены нейролигина (NLGN) 3 и 4. Одно исследование показало, что мутации в генах NLGN 3 и 4 приводят к потере обработки нейролигина для стимуляции образования синапсов, что является признаком расстройств аутистического спектра.2. Пятый и шестой гены, связанные с аутизмом, - это гены туберозного склероза (TSC1 и TSC2). Мутации в одном из этих двух генов вызывают рост нескольких доброкачественных опухолей во многих тканях, таких как мозг.2. Наконец, многие аномалии, обнаруживаемые при расстройствах аутистического спектра, связаны с сигнальным путем mTOR, ГАМК-содержащими нейронами и иммунной системой.

Расстройство аутистического спектра человека

Для понимания расстройств нервного развития человека часто требуются адекватные модели для понимания общей природы расстройства и общего воздействия, которое расстройство оказывает на сам мозг. Естественно, каждое расстройство имеет разные последствия, когда дело доходит до генетической структуры, фенотипически и генотипически, и, как правило, это влияет на определенные области мозга. При расстройстве аутистического спектра (РАС) оно обычно проявляется в снижении темпов роста в головном мозге и, в частности, в уменьшении серого вещества в медиальной височной доле (MTL), где расположены миндалевидное тело и гиппокамп. Это очень важно для понимания аутизма, потому что эта область мозга контролирует эмоции и обучение, что симптоматически связано с РАС. Кроме того, это подтверждает потребность в моделях на животных, которые лучше понимают, какое влияние эти конкретные области мозга и генетика оказывают на развитие, и если есть меры, которые мы можем предпринять, чтобы предотвратить начало расстройства.3.

Невропатология недоразвитого синапса

Расстройство аутистического спектра (РАС) вызывается задержками в развитии, из-за которых мозг имеет более низкую связность в особо важных областях. Синапсы в головном мозге имеют решающее значение для развития маленьких детей, особенно в их критический период. В мозгу аутистов часто бывают отсроченные или ранние критические периоды, вызывающие осложнения на стадиях развития мозга и способность создавать более сильные синапсы для базовой коммуникации и распознавания стимулов.4. Кроме того, замедленное развитие мозга и когнитивные задержки обычно наблюдаются в генетике и сером веществе мозга.3.

Модели грызунов были признаны хорошими примерами, потому что их мозг похож на человеческий по макияжу. Кроме того, они имеют такие же социальные взаимодействия и отношения, что и люди, что свидетельствует о симптомах социального развития, которые часто используются для диагностики РАС. При использовании в качестве моделей грызунов сравнивают с их нормально развитым мозгом, но для воспроизведения РАС грызуны поражаются до рождения с помощью пренатального вальпроата (VPA). Затем грызуны испытывают аналогичные симптомы и изменения в развитии, которые наблюдаются у людей с РАС. Установлено, что люди с РАС имеют мутацию одного гена нейролигина-3 или NL-3 R451C. Эти особенно простые изменения в человеческом мозге и грызунах сильно влияют на их способность к правильному развитию.4.

Невропатология рецепторов ГАМК

Грызуны, особенно мыши, являются отличными моделями аутизма на животных, потому что у них схожие социальные отношения и нейробиология. Под воздействием пренатального вальпроата (VPA) во время беременности мыши рождаются с основными уродствами и задержками в развитии, симптоматически наблюдаемыми у людей.5. Все это сопоставимо и легче для изучения, поскольку продолжительность жизни мышей и большинства грызунов короче, поэтому способность понимать генетику, незначительные эффекты и методы тестирования для уменьшения начала расстройства позволяет исследователям быстро и быстро разрабатывать новые методы лечения. эффективно помогать людям с аутизмом. Кроме того, эти грызуны могут проследить конкретные модели того, как возникают задержки в развитии по отношению к GABA5. ГАМК - нейротрансмиттер, который обычно рассматривается как тормозящий, но до рождения и на раннем этапе развития мозга он часто является возбуждающим, в то время как нейроны устанавливают правильный химический состав мозга. В процессе развития бывают определенные периоды, называемые критическими периодами, когда мозг более способен приобретать нейронные связи, что обычно приводит к новым поведенческим и психологическим навыкам. Переход ГАМК от возбуждающего к тормозящему, а также изменения других нейротрансмиттеров на этих критических стадиях развития могут повлиять на развитие, через которое проходит мозг. Если критический период наступил раньше, рост может быть ограничен, замедлен или даже задержан на раннем этапе. Кроме того, если это происходит позже, развитие мозга оценивается как полное неправильно, что может ограничивать его способность улучшать связь. В целом, схема мозга и коммуникация часто ограничены или плохи в рамках РАС, поэтому использование моделей грызунов для изучения этих ограничений и того, где они возникают, помогает исследователям лучше понять расстройство и возможные способы его предотвращения.5.

Модель певчей птицы

В 2012 году исследователь из Университет Небраски в Кирни опубликовал исследование, в котором рассматривались исследования, проведенные с использованием певчей птицы в качестве модели расстройств аутистического спектра, отмечая, что нейробиология вокализации у людей и певчих птиц схожа, и что у обоих видов социальное обучение играет центральную роль в развитии способность озвучивать.[27] Другое исследование с использованием этой модели было проведено Стефани Уайт в Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе, изучавшие мутации в FOXP2 ген и его потенциальная роль в обучении вокализации у певчих птиц (особенно у зебровый зяблик ) и людей.[28][29]

Полемика

В 2013 году швейцарские исследователи опубликовали исследование, в котором пришли к выводу, что 91% (31 из 34 рассмотренных исследований) исследований вальпроевой кислоты при аутизме с использованием моделей животных страдали статистическими ошибками - в частности, они не смогли правильно использовать мусор как уровень статистического анализа, а не только индивидуума (например, отдельная мышь или крыса).[30][31]

Рекомендации

  1. ^ Гоголя, Надин (2009). «Дефект общей цепи возбудительно-тормозного баланса в мышиных моделях аутизма». Журнал нарушений нервного развития. 1 (2): 172–181. Дои:10.1007 / s11689-009-9023-х. ЧВК  2906812. PMID  20664807.
  2. ^ Ишшики, Массаки. «Усиленное ремоделирование синапсов как общий фенотип в мышиных моделях аутизма». Nature Communications. Получено 17 июн 2020.
  3. ^ Менон, V (2011). «Крупномасштабные сети мозга и психопатология: объединяющая тройная сетевая модель». Тенденции в когнитивных науках. 15 (10): 483–506. Дои:10.1016 / j.tics.2011.08.003. PMID  21908230.
  4. ^ Мой, S (2008). «Достижения поведенческой генетики: мышиные модели аутизма». Молекулярная психиатрия. 13 (1): 4–26. Дои:10.1038 / sj.mp.4002082. PMID  17848915.
  5. ^ а б Bourgeron, T .; Jamain, S.P .; Гранон, С. (2006). «Модели аутизма на животных». Трансгенные и нокаут-модели нервно-психических расстройств. Современная клиническая неврология. п. 151. Дои:10.1007/978-1-59745-058-4_8. ISBN  978-1-58829-507-1.
  6. ^ Dicicco-Bloom, E .; Лорд, C .; Zwaigenbaum, L .; Courchesne, E .; Dager, S. R .; Schmitz, C .; Schultz, R.T .; Crawley, J .; Янг, Л. Дж. (2006). «Нейробиология развития расстройств аутистического спектра». Журнал неврологии. 26 (26): 6897–6906. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.1712-06.2006. ЧВК  6673916. PMID  16807320.
  7. ^ Каллавей, Э. (2011). «Модели крыс на подъеме в исследованиях аутизма». Природа. Дои:10.1038 / природа.2011.9415.
  8. ^ Oddi, D .; Крузио, В. Э.; d'Amato, F. R .; Пьетропаоло, С. (2013). «Моногенные мышиные модели социальной дисфункции: последствия для аутизма». Поведенческие исследования мозга. 251: 75–84. Дои:10.1016 / j.bbr.2013.01.002. PMID  23327738.
  9. ^ Связь вакцины с аутизмом?
  10. ^ Хорниг, М .; Chian, D .; Липкин, В. И. (2004). «Нейротоксические эффекты постнатального тимеросала зависят от линии мышей». Молекулярная психиатрия. 9 (9): 833–845. Дои:10.1038 / sj.mp.4001529. PMID  15184908.
  11. ^ а б Комитет по обзору безопасности иммунизации, Совет по укреплению здоровья и профилактике заболеваний, Институт медицины (2004). Обзор безопасности иммунизации: вакцины и аутизм. Вашингтон, округ Колумбия: The National Academies Press. ISBN  978-0-309-09237-1.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  12. ^ Доджа А, Робертс В. (2006). «Иммунизация и аутизм: обзор литературы». Может J Neurol Sci. 33 (4): 341–6. Дои:10.1017 / s031716710000528x. PMID  17168158.
  13. ^ Всемирная организация здравоохранения (2006 г.). «Тиомерсал и вакцины: вопросы и ответы». Получено 2009-05-19.
  14. ^ «Тимеросал в вакцинах». Центр оценки и исследований биологических препаратов, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 2008-06-03. Получено 2008-07-25.
  15. ^ Центры по контролю за заболеваниями (2008-02-08). «Ртуть и вакцины (тимеросал)». Получено 2011-08-01.
  16. ^ Кроули, Дж. Н. (2012). «Трансляционные животные модели аутизма и нарушений нервного развития». Диалоги в клинической неврологии. 14 (3): 293–305. ЧВК  3513683. PMID  23226954.
  17. ^ а б Klauck, S.M .; Поустка, А. (2006). «Животные модели аутизма». Открытие лекарств сегодня: модели болезней. 3 (4): 313–318. Дои:10.1016 / j.ddmod.2006.11.005.
  18. ^ Lewis, M .; Tanimura, Y .; Lee, L .; Бодфиш, Дж. (2007). «Животные модели ограниченного повторяющегося поведения при аутизме». Поведенческие исследования мозга. 176 (1): 66–74. Дои:10.1016 / j.bbr.2006.08.023. ЧВК  3709864. PMID  16997392.
  19. ^ Модели аутизма на животных: патогенез и лечение
  20. ^ Libbey, J .; Sweeten, T .; McMahon, W .; Фудзинами Р. (2005). «Аутистическое расстройство и вирусные инфекции». Журнал нейровирологии. 11 (1): 1–10. Дои:10.1080/13550280590900553. PMID  15804954.
  21. ^ Плетников, М. В .; Moran, T. H .; Карбоне, К. М. (2002). «Инфекция вируса болезни Борна новорожденных крыс: модель повреждения мозга при расстройствах аутистического спектра». Границы биологических наук. 7 (1–3): d593 – d607. Дои:10.2741 / плетник. PMID  11861216.
  22. ^ Roullet, F. I .; Lai, J. K. Y .; Фостер, Дж. А. (2013). «Внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты и аутизм - текущий обзор клинических исследований и исследований на животных». Нейротоксикология и тератология. 36: 47–56. Дои:10.1016 / j.ntt.2013.01.004. PMID  23395807.
  23. ^ Parker-Athill, E.C .; Тан, Дж. (2010). «Активация материнского иммунитета и расстройство аутистического спектра: передача сигналов интерлейкина-6 как ключевой механизм». Нейросигналы. 18 (2): 113–128. Дои:10.1159/000319828. ЧВК  3068755. PMID  20924155.
  24. ^ Wöhr, M .; Скаттони, М. Л. (2013). «Поведенческие методы, используемые в моделях грызунов с расстройствами аутистического спектра: современные стандарты и новые разработки». Поведенческие исследования мозга. 251: 5–17. Дои:10.1016 / j.bbr.2013.05.047. PMID  23769995.
  25. ^ Lim, M. M .; Бельский, И. Ф .; Янг, Л. Дж. (2005). «Нейропептиды и социальный мозг: потенциальные модели аутизма на грызунах». Международный журнал нейробиологии развития. 23 (2–3): 235–243. CiteSeerX  10.1.1.326.275. Дои:10.1016 / j.ijdevneu.2004.05.006. PMID  15749248.
  26. ^ Chadman, K. K .; Guariglia, S. R .; Ю, Дж. Х. (2012). «Новые направления в лечении расстройств аутистического спектра из исследований на животных моделях». Мнение эксперта об открытии лекарств. 7 (5): 407–416. Дои:10.1517/17460441.2012.678828. PMID  22494457.
  27. ^ Панайтоф, С. К. (2012). «Животная модель певчих птиц для анализа генетических основ расстройства аутистического спектра». Маркеры заболеваний. 33 (5): 241–249. Дои:10.1155/2012/727058. ЧВК  3810686. PMID  22960335.
  28. ^ «В поисках животной модели для развития языка». Архивировано из оригинал на 2016-12-19. Получено 2013-12-10.
  29. ^ Condro, M.C .; Уайт, С. А. (2014). «Распределение связанного с языком белка Cntnap2 в нервных цепях, критически важных для обучения вокалу». Журнал сравнительной неврологии. 522 (1): 169–185. Дои:10.1002 / cne.23394. ЧВК  3883908. PMID  23818387.
  30. ^ Lazic, S.E .; Эссиу, Л. (2013). «Улучшение фундаментальной и переводческой науки за счет учета изменений от помета к помету в моделях животных». BMC Neuroscience. 14: 37. Дои:10.1186/1471-2202-14-37. ЧВК  3661356. PMID  23522086.
  31. ^ Варугезе, Анса (2 апреля 2013 г.). «Новое исследование утверждает, что 91% исследований аутизма с использованием определенных моделей на животных статистически ошибочны». Медицинский ежедневник. Получено 10 декабря 2013.

[1]

  1. ^ Гаддед, Б. «Невропатология и животные модели аутизма: генетические факторы и факторы окружающей среды». Хиндави. Дата обращения 01.03.2020. Проверить значения даты в: | accessdate = (помощь)