БИМ-1 - BIM-1

БИМ-1
Бисиндолилмалеимид I.svg
Имена
Название ИЮПАК
3- {1- [3- (диметиламино) пропил] -1ЧАС-индол-3-ил} -4- (1ЧАС-индол-3-ил) -1ЧАС-пиррол-2,5-дион
Другие имена
RBT205 ИНГИБИТОР, BI1
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard100.122.321 Отредактируйте это в Викиданных
MeSHбисиндолилмалеимид
UNII
Характеристики
C25ЧАС24N4О2
Молярная масса412.493 г · моль−1
ВнешностьОранжевое твердое вещество
Плотность1,3 г / см3
Температура плавления От 208 до 210 ° C (от 406 до 410 ° F; от 481 до 483 K)
Растворимость в ДМСОРастворимый[нечеткий ]
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

БИМ-1 и родственные соединения БИМ-2, БИМ-3, и БИМ-8 находятся бисиндолилмалеимид -основан протеинкиназа C (PKC) ингибиторы. Эти ингибиторы также подавляют PDK1 объясняя более высокий ингибирующий потенциал LY33331 по сравнению с другими соединениями BIM, ингибитор бисиндолилмалеимида в отношении PDK1.[1]

Функция

Протеинкиназа С[2] ингибитор бис (индолил) малеимид ингибитор BIM1[1] хорошо виден в структуре PKCiota[3] (остаток 574 витка[4] мотив), необходимо фосфорилировать в направлении PKCbeta-специфического ингибитора сайт-направленного мутагенеза соединения для его полной активации[5] и совместно кристаллизовалась в виде асимметричной пары, которая опосредована 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназой-1 (PDK1 )[6] нижестоящие характеристики PKC и ПКБ /AKT.[7]

Объем

Связанный ингибитор BIM1 блокирует двулопастный[8] взаимодействий, сайт связывания АТФ, содержит АТФ-конкурентный ингибитор, 2-метил-1ЧАС-индол-3-ил-БИМ-1,[8] кристаллическая структура[8] и каталитическая субъединица со структурой ингибитора аналога субстрата из 20 аминокислот двулопастный MgATP транспортный белок, который обеспечивает более точное описание, на который влияют взаимодействия доли-доли, связывание в клетках, экспрессирующих обе формы, образует пару комплексов киназа-ингибитор[7] с ферритин в растворимой и нетоксичной форме (Пуассона-Больцмана[9]) и часть пептида-ингибитора[10] остаток лизина, как было показано, участвует в связывании АТФ.

Взаимодействия

Комплекс PKCiota-BIM1[4] взаимодействует с цинковым пальцем лямбда / йота PKC-характеристики лямбда-взаимодействующего белка (LIP)[5] (белок, взаимодействующий с лямбда; селективный активатор лямбда / йотаПКЦ). Фосфорилирование PKC индуцирует конформацию, ведущую к импорту PKC в ядро.[11] Вся кодирующая область из 587 аминокислот новой изоформы PKC, PKC iota.[11] Где Thr-412[5][12] (активационная петля киназного домена) по PKCiota / лямбда фосфорилирует глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу (GAPDH )[13] такого рода груз антероградный путь[14] путь (пути) фосфорилирования, участвующий в этом явлении[2] имитировать глутамат и может принимать два предельных диастереомерный (син и анти) конформация[15] биосинтетически связанный индолокарбазол аналоги[16] и в протоонкогене серин / треонин -белковая киназа ПИМ-1 -Пептид как мишень фосфорилирования, включая его самого. Связанный ингибитор BIM1 блокирует сайт связывания АТФ и помещает домен киназы в промежуточный открытый[7] конформация.[4] Ценность таких расчетов заключается в понимании[9] разработан вариант, показавший улучшенные характеристики связывания[17] конфигурационно стабильной атропоизомерный бисиндолилмалеимиды[15] где два киназных домена и два разных конформера ингибитора связываются в разной ориентации,[7] шарнирная область стауроспорин[18]-ПИМ-1 напоминает[19] совместно кристаллизованный[8] как асимметричная пара биосинтетически «связанных» индолокарбазол аналоги.

Рекомендации

  1. ^ а б Командер Д., Кулар Г.С., Шюттелькопф А.В., Деак М., Пракаш К.Р., Бейн Дж., Эллиотт М., Гарридо-Франко М., Козиковски А.П., Алесси Д.Р., ван Аалтен Д.М. (февраль 2004 г.). «Взаимодействие LY333531 и других ингибиторов бисиндолилмалеимида с PDK1». Структура. 12 (2): 215–26. Дои:10.1016 / j.str.2004.01.005. PMID  14962382.
  2. ^ а б Карти Л., Смит Р., Дай Й., Рахмани М., Розато Р., Альменара Дж., Дент П., Грант С. (июнь 2002 г.). «Синергетическая индукция апоптоза в клетках миелоидного лейкоза человека форбол 12-миристат 13-ацетатом и флавопиридолом происходит через активацию как внутренних, так и опосредованных фактором некроза опухолей внешних путей гибели клеток». Мол. Pharmacol. 61 (6): 1313–21. Дои:10.1124 / моль.61.6.1313. PMID  12021392.
  3. ^ Болдуин Р.М., Паролин Д.А., Лоример И.А. (июнь 2008 г.). «Регулирование инвазии клеток глиобластомы с помощью PKC iota и RhoB». Онкоген. 27 (25): 3587–95. Дои:10.1038 / sj.onc.1211027. PMID  18212741.
  4. ^ а б c Messerschmidt A, Macieira S, Velarde M, Bädeker M, Benda C, Jestel A, Brandstetter H, Neuefeind T, Blaesse M (сентябрь 2005 г.). «Кристаллическая структура каталитического домена атипичной протеинкиназы C-йота человека выявляет способ взаимодействия сайта фосфорилирования с мотивом». Дж Мол Биол. 352 (4): 918–31. Дои:10.1016 / j.jmb.2005.07.060. PMID  16125198.
  5. ^ а б c Diaz-Meco MT, Municio MM, Sanchez P, Lozano J, Moscat J (январь 1996 г.). «Лямбда-взаимодействующий белок, новый белок, который специфически взаимодействует с доменом« цинковые пальцы »атипичной протеинкиназы С изотипа лямбда / йота и стимулирует его киназную активность in vitro и in vivo». Mol Cell Biol. 16 (1): 105–14. Дои:10.1128 / mcb.16.1.105. ЧВК  230983. PMID  8524286.
  6. ^ Пайфер С., Алесси Д.Р. (декабрь 2008 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы PDK1». ChemMedChem. 3 (12): 1810–38. Дои:10.1002 / cmdc.200800195. PMID  18972468.
  7. ^ а б c d Gassel M, Breitenlechner CB, König N, Huber R, Engh RA, Bossemeyer D (май 2004 г.). «Ингибитор протеинкиназы C бисиндолилмалеимид 2 связывается с обратной ориентацией с различными конформациями протеинкиназы A». J Biol Chem. 279 (22): 23679–90. Дои:10.1074 / jbc.M314082200. PMID  14996846.
  8. ^ а б c d Grodsky Grodsky N, Li Y, Bouzida D, Love R, Jensen J, Nodes B, Nonomiya J, Grant S (ноябрь 2006 г.). «Структура каталитического домена протеинкиназы С бета II человека в комплексе с ингибитором бисиндолилмалеимида». Биохимия. 45 (47): 13970–81. Дои:10.1021 / bi061128h. PMID  17115692.
  9. ^ а б Page CS, Bates PA (декабрь 2006 г.). «Могут ли расчеты MM-PBSA предсказать специфичность ингибиторов протеинкиназы?». J. Comput. Chem. 27 (16): 1990–2007. Дои:10.1002 / jcc.20534. PMID  17036304.
  10. ^ Knighton DR, Zheng JH, Ten Eyck LF, Ashford VA, Xuong NH, Taylor SS, Sowadski JM (июль 1991 г.). «Кристаллическая структура каталитической субъединицы циклической аденозинмонофосфат-зависимой протеинкиназы». Наука. 253 (5018): 407–14. Bibcode:1991Научный ... 253..407K. Дои:10.1126 / science.1862342. PMID  1862342.
  11. ^ а б White WO, Seibenhener ML, Wooten MW (январь 2002 г.). «Фосфорилирование тирозина 256 облегчает ядерный импорт атипичной протеинкиназы C». J Cell Biochem. 85 (1): 42–53. Дои:10.1002 / jcb.10101. PMID  11891849.
  12. ^ Cantin GT, Yi W, Lu B, Park SK, Xu T, Lee JD, Yates JR (март 2008 г.). «Объединение IMAC на основе белков, IMAC на основе пептидов и MudPIT для эффективного фосфопротеомного анализа». J Proteome Res. 7 (3): 1346–51. Дои:10.1021 / pr0705441. PMID  18220336.
  13. ^ Тисдейл EJ. (Декабрь 2003 г.). «Rab2 непосредственно взаимодействует с атипичной протеинкиназой C (aPKC) йота / лямбда и ингибирует aPKCiota / лямбда-зависимое фосфорилирование глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы». J Biol Chem. 278 (52): 52424–30. Дои:10.1074 / jbc.M309343200. PMID  14570876.
  14. ^ Тисдейл EJ, Artalejo CR (март 2006 г.). «Src-зависимая апротеинкиназа C йота / лямбда (aPKCiota / лямбда) фосфорилирование тирозина требуется для ассоциации aPKCiota / лямбда с Rab2 и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой на промежуточных соединениях пре-Гольджи». J Biol Chem. 281 (13): 8436–42. Дои:10.1074 / jbc.M513031200. ЧВК  3742308. PMID  16452474.
  15. ^ а б Барретт С., Бартлетт С., Болт А., Железный торговец А., Джос С., Нельсон А., Вудхолл Т. (октябрь 2005 г.). «Конфигурационная стабильность бисиндолилмалеимид циклофанов: от конформеров до первых конфигурационно стабильных атропоизомерных бисиндолилмалеимидов». Химия. 11 (21): 6277–85. Дои:10.1002 / chem.200500520. PMID  16075446.
  16. ^ Санчес К., Мендес С., Салас Дж. А. (декабрь 2006 г.). «Натуральные продукты индолокарбазола: возникновение, биосинтез и биологическая активность». Nat Prod Rep. 23 (6): 1007–45. Дои:10.1039 / B601930G. PMID  17119643.
  17. ^ Bandeiras TM, Hillig RC, Matias PM, Eberspaecher U, Fanghänel J, Thomaz M, Miranda S, Crusius K, Pütter V, Amstutz P, Gulotti-Georgieva M, Binz HK, Holz C, Schmitz AA, Lang C, Donner P, Эгнер У., Каррондо М.А., Мюллер-Тиманн Б. (апрель 2008 г.). «Структура киназного домена Plk-1 дикого типа в комплексе с селективным DARPin». Acta Crystallogr D. 64 (4): 339–53. Дои:10.1107 / S0907444907068217. PMID  18391401.
  18. ^ Ли С.К., Стерн PH (октябрь 2000 г.). «Дивергентные эффекты ингибиторов протеинкиназы C (PKC) стауроспорин и бисиндолилмалеимид I (GF109203X) на резорбцию кости». Biochem. Pharmacol. 60 (7): 923–6. Дои:10.1016 / S0006-2952 (00) 00418-4. PMID  10974200.
  19. ^ Доктор медицины Джейкобс; Дж. Блэк; О. Футер; Л. Свенсон; Б. Заяц; М.Флеминг; К. Саксена (май 2005 г.). «Структуры, связанные с лигандом Pim-1, раскрывают механизм ингибирования серин / треонинкиназы LY294002». J Biol Chem. 280 (14): 13728–13734. Дои:10.1074 / jbc.M413155200. PMID  15657054.