Индолокарбазол - Википедия - Indolocarbazole

Структурная формула из стауроспорин, первый выделенный индолокарбазол

Индолокарбазолы (ICZ) - это класс соединений, которые в настоящее время изучаются из-за их потенциала в качестве противораковых препаратов и предполагаемого количества производных и применений, обнаруженных только на основе основного скелета. Впервые выделен в 1977 г.[1] широкий спектр структур и производных был обнаружен или разработан по всему миру. Из-за большого количества доступных структур в этом обзоре будут рассмотрены наиболее важные группы, а также рассмотрены их возникновение, биологическая активность, биосинтез и лабораторный синтез.

Химическая классификация

Индолокарбазолы относятся к алкалоид подкласс бисиндолов. Наиболее часто выделяемые индолокарбазолы - это индоло (2,3-a) карбазолы; наиболее распространенной подгруппой индоло (2,3-а) карбазолов являются индоло (2,3-а) пиррол (3,4-с) карбазолы. Их можно разделить на два основных класса - галогенированные (хлорированные) с полностью окисленным углеродом C-7 и только с одним индольным азотом, содержащим β-гликозидную связь, а второй класс состоит из индол-азот-гликозилированных, негалогенированных и полностью уменьшенный углерод C-7.

Вхождение

Первая изолированная КЗС, получившая название стауроспорин (STA) был в 1977 году из культуры Streptomyces staurosporeus найден в образце почвы из префектуры Иватэ, Япония.[2] Правильный стереохимия не было доказано до 1994 года. В течение следующего десятилетия дальнейшие исследования этого соединения показали некоторое подавление грибков, гипотензивную активность и, что наиболее важно, широкий ингибитор протеинкиназы. Следующим важным открытием стало обнаружение Ребеккамицин (REB) в образце Lechevalieria aerocolonigenes, снова в почве, но на этот раз в образце из Панама. Было обнаружено, что REB действует против лейкемия и меланома у мышей, а также против человека аденокарцинома клетки.[3]

С 1977 года ICZ были обнаружены во всем мире у актиномицетов, бактерий, обычно встречающихся в почве. Многочисленные формы показали положительную противоопухолевую активность, такие как 7-гидрокси-STA и 7-оксо-STA2. Некоторые из штаммов, из которых были обнаружены соединения ICZ, - это Actinomadura melliaura из Бристоль-Коув, Калифорния, Streptomyces hygroscopicus в префектуре Нумадзу, Япония, Micromonospora sp. L-31-CLO-002 с острова Фуэртевентура, Канарские острова, Испания, и Actinomadura sp. Штамм 007 из залива Цзяочжоу, Китай. Широкое распространение различных штаммов, продуцирующих эти соединения, неудивительно из-за ряда свойств, которые эти соединения могут приобретать при ограниченной функционализации со стороны вида.

В добавление к актиномицеты, ICZ обнаружены в слизевые формы (миксомицеты), сине-зеленые водоросли (цианобактерии, и морские беспозвоночные. Как и те, которые происходят от актиномицетов, миксомицеты имеют широкий спектр производных и функционализаций. Двумя наиболее важными из них на сегодняшний день являются арцириацианин A, который, как было обнаружено, ингибирует панель раковых клеток человека, воздействуя на PKC и протеинтирозинкиназу, и диметиловый эфир ликогаловой кислоты A (обнаруженный в Токусиме, Япония, из Lycogala epidendrum), который проявил сильную противовирусную активность. Некоторые из штаммов миксомицеты изучены Arcyria ferruginea и Arcyria cinerea, оба из префектуры Коти, Япония.[1]

Было обнаружено, что три вида цианобактерий продуцируют соединения ICZ. Nostoc sphaericum из Маноа, Гавайи, Толипотрикс tjipanasensis из Веро-Бич, Флорида, и Fischerella ambigua штамм 108b из Леггингена, Швейцария. Интересное замечание относительно первых двух состоит в том, что многие из полученных из них ICZ не имеют аннелированного пирроло [3,4-c] звена.[4]

Последняя основная группа, в которой обнаружены КЗЗ, - это различные морские беспозвоночные. Три вида оболочка, один моллюск, один плоский червь, и один губка были обнаружены в разных местах от Микронезии до Новой Зеландии. Тестирование на дальнейшее производство беспозвоночных продолжается как генетическими исследованиями, так и исследованиями на основе филумов.[1]

Биологическая активность

Было обнаружено, что индолокарбазолы обладают широким спектром активности, что делает неудивительным диапазон их присутствия в природе. Из-за этого разнообразия в следующем разделе будут изучены способы их действия в клетках бактерий и млекопитающих независимо, с особым вниманием к действию на раковые клетки.

Общие механизмы действия, обнаруженные в клетках млекопитающих, - это ингибирование протеинкиназы, ингибирование эукариотических ДНК-топоизомераза, и интеркаляционное связывание с ДНК. Считается, что количество протеинкиназ в геноме человека превышает шестьсот.[5] что делает наномолярный ингибитор, такой как STA, чрезвычайно полезным как для лечения различных заболеваний, так и для изучения различных функций протеинкиназ. После этого открытия были предприняты огромные усилия для создания высокоспецифичных производных STA и REB.[6] Одним из основных уроков, извлеченных из первоначальных исследований STA, была разработка фармакофор модель ингибитора протеинкиназы, в которой бидентатная система донора водорода, фланкированная различными гидрофобными группами, вставляется в сайт связывания. Информация, полученная из этого оригинального фармакофора, привела к синтезу высокоспецифичных ингибиторов против ряда протеинкиназ, включая PKC, циклин-зависимые киназы, киназы рецепторов, сопряженных с G-белком, тирозинкиназу и белок pUL97 цитомегаловируса.[7]

Топоизомераза я и II расщепляют и переводят одну и две стороны цепи ДНК, соответственно, и, следовательно, являются жизненно важными частями воспроизводства клеток. Исследования показали, что в REB-подобных структурах имидная функция пиррольного сегмента действует, чтобы взаимодействовать с топоизомеразой I, основная углеродная цепь действует как интеркаляционный ингибитор, а сахарный фрагмент подвергается связыванию с бороздками ДНК.[6] Последние два фактически действуют в унисон из-за трехмерной структуры гликозилированной молекулы REB.[3] Секция ингибитора Top1 связывается с расщепляемыми комплексами ДНК-Top1, чтобы предотвратить стадию возврата. Из-за этого чувствительность зависит от количества присутствующего Top1, что делает клетки, подвергающиеся постоянному размножению и росту (а именно опухолевые клетки), наиболее уязвимыми.

На данный момент бактериальное ингибирование Top1 с помощью ICZ не обнаружено. Из-за этого считается, что большая часть функции ICZs против роста клеток происходит за счет ингибирования различных групп протеинкиназ и связывания интеркаляционной ДНК.[8][9] Исследования по Streptomyces griseus с помощью мечения белков in vitro привели к подавлению широкого спектра клеточных функций. Это привело к теории о наличии нескольких эукариотических протеинкиназ, необходимых для вторичного метаболизма.[10]

Биосинтез

К сожалению, только биосинтез REB, STA и K252a глубоко изучен. В этом разделе будет сделан акцент на пути REB, поскольку он хорошо изучен. Путь начинается с модификации L-триптофан до 7-хлор-L-триптофана. Это осуществляется путем катализа с использованием галогенирования RebH in vitro и RebF (флавинредуктазы) для обеспечения FADH2 галогеназы.[11] Затем RebO (триптофаноксидаза) дезаминируется, после чего он вступает в реакцию с другим из себя и RebD (гем, содержащий оксидазу). Это формирует большую часть углеродной основы, которая затем подвергается декарбоксилированию замыкания кольца с использованием RebC и RebP. А гликозилирование происходит с использованием RebG и NDP-D-глюкозы, которая в конечном итоге подвергается метилированию с помощью RebM.[12][13][14][15][16][17] Эти последние адаптирующие ферменты были отмечены как разрешающие как в отношении агликонов / акцепторов, так и в отношении доноров гликозила / алкила.[18][19][20] Параллельный путь был предложен для структурно родственного дисахарид-замещенного индолокарбазола. AT2433, аминопентоза которого также обнаруживается присоединенной к 10-членному Enediyne калихеамицин.[21]

Информация об этом пути, а также о K252a и STA,[22] был получен из информации об известных генах, ферментах и ​​промежуточных продуктах. Два типа исследований, проводимых по этим путям, - это исследования in vivo нарушения гена L. aerocolonigenes или рекомбинантных штаммов S. albus.[1] Второй тип экспериментов состоял из экспериментов in vitro с клеточными экстрактами.

Синтез

Лабораторный синтез ICZ вызывает большой интерес с момента их открытия. К сожалению, из-за довольно сложной природы молекулы и высокого уровня реакционной способности углерода по отношению к молекулам индола до сих пор не найден простой синтез с высоким выходом. Несмотря на это, было найдено множество способов получения этого соединения в его различных формах.[23] Особый интерес представляет один из лучших синтезов REB, обнаруженный в 1999 году. Процесс начинается с производства 7-хлориндол-3-ацетамида путем обработки 7-хлориндола с помощью ряда реагентов, показанных ниже. Затем эта молекула гликозилируется и реагирует с метил-7-хлориндол-3-глиоксилатом с образованием промежуточного соединения, которое затем стабилизируется в конечном продукте. Несмотря на то, что этот процесс является одним из лучших на сегодняшний день, он по-прежнему требует больших усилий и времени, он проходит всего 12 этапов и дает только 12%.[24]

Дальнейшие разработки

С момента зарождения исследований ICZ в конце семидесятых, эта область бурно развивалась благодаря постоянному развитию технологий и методов органической химии. Хотя лишь несколько соединений на основе ICZ прошли стадию II клинических испытаний, огромное разнообразие, которое могут принимать эти молекулы, оставляет много неизученной территории. Особый интерес в последнее время к методам синтеза представляет использование палладий катализаторы на основе, которые оказались отличными активаторами для использования при образовании углерод-углеродных связей.[25][26]

Рекомендации

  1. ^ а б c d Sanchez C .; Mendez C .; Салас Дж. А. (2006). «Натуральные продукты индолокарбазола: возникновение, биосинтез и биологическая активность». Nat. Prod. Представитель. 23 (6): 1007–1045. Дои:10.1039 / b601930g. PMID  17119643.
  2. ^ Wada Y .; Nagasaki H .; Токуда М .; Орито К. (2007). «Синтез N-защищенных стауроспоринонов». J. Org. Chem. 72 (6): 2008–14. Дои:10.1021 / jo062184r.
  3. ^ а б Лонг Байрон Х .; Rose William C .; Vyas Dolatrai M .; Matson James A .; Форенца С. (2002). «Открытие противоопухолевых индолокарбазолов: ребеккамицин, NSC 655649 и фториндолокарбазолы». Curr. Med. Chem. Противораковые средства. 2 (2): 255–266. Дои:10.2174/1568011023354218.
  4. ^ Knubel G .; Ларсен Л. К .; Мур Р. Э .; Левин И. А .; Паттерсон Г. М. Л. (1990). «Цитотоксические, противовирусные индолокарбазолы из сине-зеленой водоросли, принадлежащей к Nostocaceae». J. Antibiot. 43 (10): 1236–1239. Дои:10.7164 / антибиотики.43.1236.
  5. ^ Manning G .; Уайт Д. Б.; Martinez R .; Хантер Т .; Сударшанам С. (2002). «Дополнение протеинкиназы человеческого генома». Наука. 298 (5600): 1912–1916, 1933–1934. Bibcode:2002Наука ... 298.1912М. Дои:10.1126 / science.1075762. PMID  12471243.
  6. ^ а б Прюдом М (2004). «Биологические мишени противоопухолевых индолокарбазолов, содержащих сахарный фрагмент». Curr. Med. Chem. 4 (6): 509–521. Дои:10.2174/1568011043352650.
  7. ^ Циммерманн А .; Wilts H .; Lenhardt M .; Hahn M .; Мертенс Т. (2000). «Индолокарбазолы проявляют сильную противовирусную активность против цитомегаловируса человека и являются мощными ингибиторами протеинкиназы pUL97». Противовирусный Res. 48: 49–60. Дои:10.1016 / s0166-3542 (00) 00118-2.
  8. ^ Iwai Y .; Omura S .; Ли З. (1994). «Алкалоиды индолокарбазола, продуцируемые микроорганизмами. Стауроспорин как основной». Кагаку Сэйбуцу. 32: 463–469. Дои:10.1271 / kagakutoseibutsu1962.32.463.
  9. ^ Перейра Э. Р., Фабр С., Санселм М., Прюдом М. (1995). «Антимикробная активность ингибиторов индолокарбазола и бис-индолпротеинкиназы C. II. Замещение малеимидного азота функциональными группами, несущими лабильный водород». J. Antibiot. 48 (8): 863–868. Дои:10.7164 / антибиотики.48.863.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  10. ^ Lum P. Y .; Armor C. D .; Степанянц С.Б .; Cavet G .; Вольф М. К .; Батлер Дж. С .; Hinshaw J. C .; Гарнье П .; Прествич Г. Д .; Леонардсон А .; Garrett-Engele P .; Раш С. М .; Бард М .; Schimmack G .; Филлипс Дж. В .; Робертс С. Дж .; Шумейкер Д. Д. (2004). «Обнаружение способов действия терапевтических соединений с использованием полногеномного скрининга дрожжевых гетерозигот». Клетка. 116: 121–137. Дои:10.1016 / s0092-8674 (03) 01035-3. PMID  14718172.
  11. ^ Битто, E; Хуанг, Y; Бингман, Калифорния; Сингх, S; Торсон, Дж. С.; Филлипс Г. Н., младший (1 января 2008 г.). «Структура флавин-зависимой триптофан-7-галогеназы RebH». Белки. 70 (1): 289–93. Дои:10.1002 / prot.21627. PMID  17876823.
  12. ^ Zhang G .; Шен Дж .; Cheng H .; Zhu L .; Fang L .; Luo S .; Мюллер Марк Т .; Lee Gun E .; Wei L .; Du Y .; Sun D .; Ван Пэн Г. (2005). «Синтезы и биологическая активность аналогов ребеккамицина с редкими сахарами». J. Med. Chem. 48 (7): 2600–2611. Дои:10.1021 / jm0493764.
  13. ^ Sanchez C .; Zhu L .; Брана А. Ф .; Салас А. П .; Rohr J .; Mendez C .; Салас Дж. А. (2005). «Комбинаторный биосинтез противоопухолевых соединений индолокарбазола».. Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 102: 461–466. Bibcode:2005ПНАС..102..461С. Дои:10.1073 / pnas.0407809102. ЧВК  544307. PMID  15625109.
  14. ^ Sanchez C .; Брана А. Ф .; Mendez C .; Салас Дж. А. (2006). «Переоценка пути биосинтеза виолы и его связи с биосинтезом индолокарбазола». ChemBioChem. 7 (8): 1231–1240. Дои:10.1002 / cbic.200600029.
  15. ^ Nishizawa T .; Gruschow S .; Jayamaha D. H .; Nishizawa-Harada C .; Шерман Д. Х. (2006). «Ферментативная сборка бис-индольного ядра ребеккамицина». Варенье. Chem. Soc. 128 (3): 724–725. Дои:10.1021 / ja056749x. PMID  16417354.
  16. ^ Хён, CG; Билилигн, Т; Ляо, Дж; Торсон, Дж.С. (3 января 2003 г.). «Биосинтез индолокарбазолов в гетерологичных хозяевах E. coli». ChemBioChem: Европейский журнал химической биологии. 4 (1): 114–7. Дои:10.1002 / cbic.200390004. PMID  12512086.
  17. ^ Сингх, S; Маккой, JG; Чжан, К; Бингман, Калифорния; Филлипс Г.Н., младший; Торсон, Дж.С. (15 августа 2008 г.). «Структура и механизм действия ребеккамициновой сахарной 4'-O-метилтрансферазы RebM». Журнал биологической химии. 283 (33): 22628–36. Дои:10.1074 / jbc.m800503200. ЧВК  2504894. PMID  18502766.
  18. ^ Чжан, К; Альберманн, C; Fu, X; Peters, NR; Chisholm, JD; Чжан, G; Гилберт, EJ; Wang, PG; Ван Вранкен, DL; Торсон, Дж.С. (май 2006 г.). «Диверсификация индолокарбазолов, катализируемая RebG и RebM». ChemBioChem: Европейский журнал химической биологии. 7 (5): 795–804. Дои:10.1002 / cbic.200500504. PMID  16575939.
  19. ^ Чжан, К; Веллер, Р.Л .; Торсон, Дж. С.; Райски, SR (8 марта 2006 г.). «Диверсификация натуральных продуктов с использованием ненатурального аналога кофактора S-аденозил-L-метионина». Журнал Американского химического общества. 128 (9): 2760–1. Дои:10.1021 / ja056231t. PMID  16506729.
  20. ^ Сингх, S; Чжан, Дж; Хубер, Т.Д .; Сункара, М. Херли, К; Гофф, РД; Ванга, G; Чжан, Вт; Лю, К; Рор, Дж; Ван Ланен, С. Г.; Моррис, AJ; Thorson, JS (7 апреля 2014 г.). «Простые хемоэнзиматические стратегии синтеза и использования аналогов S-аденозил- (L) -метионина». Angewandte Chemie International Edition на английском языке. 53 (15): 3965–9. Дои:10.1002 / anie.201308272. ЧВК  4076696. PMID  24616228.
  21. ^ Гао, Q; Чжан, К; Бланшар, S; Торсон, Дж.С. (июль 2006 г.). "Расшифровка биосинтеза индолокарбазола и эндиин-аминодидезоксипентозы посредством сравнительной геномики: выводы из биосинтетического локуса AT2433". Химия и биология. 13 (7): 733–43. Дои:10.1016 / j.chembiol.2006.05.009. PMID  16873021.
  22. ^ Макино М .; Sugimoto H .; Широ Й .; Asamizu S .; Onaka H .; Нагано С. (2007). «Кристаллические структуры и каталитический механизм цитохрома P450 StaP, который продуцирует индолокарбазольный скелет». Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 104 (28): 11591–11596. Bibcode:2007ПНАС..10411591М. Дои:10.1073 / pnas.0702946104. ЧВК  1913897. PMID  17606921.
  23. ^ Gu R .; Hameurlaine A .; Дехаен В. (2007). «Простой однореакторный синтез 6-монозамещенных и 6,12-дизамещенных 5,11-дигидроиндоло [3,2-b] карбазолов и получение различных функционализированных производных». J. Org. Chem. 72 (19): 7207–7213. Дои:10.1021 / jo0711337.
  24. ^ Faul M. M .; Виннероски Л.Л .; Крумрич К. А. (1999). «Синтез Ребеккамицина и 11-Дехлорбеккамицина». J. Org. Chem. 64 (7): 2465–2470. Дои:10.1021 / jo982277b.
  25. ^ Трост Б. М., Крише М. Дж., Берл В., Гренцер Э. М. (2002). «Хемо-, регио- и энантиоселективное аллильное алкилирование индолокарбазольных про-агликонов, катализируемое палладием». Орг. Латыш. 4 (12): 2005–2008. Дои:10.1021 / ol020046s.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  26. ^ Сольнье М. Г., Френнессон Д. Б., Дешпанде М. С., Вьяс Д. М. (1995). «Синтез родственного ребеккамицину индоло [2,3-a] карбазола полианнелированием, катализируемым палладием (0)». Tetrahedron Lett. 36 (43): 7841–7844. Дои:10.1016 / 0040-4039 (95) 01644-в..CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)

внешняя ссылка