Центральная меланокортиновая система - Central melanocortin system

В центральная меланокортиновая система анатомически определяется как совокупность Центральная нервная система схемы, которые включают:

Механизм действия

Система меланокортина является важным регулятором энергетический баланс как в поведении кормления, так и в расходе энергии,[1] а также периферические ткани, такие как кожа и волосы.[2] Эта система является основным звеном регулирования массы тела, поскольку ее роль в аппетите и расходе энергии через лептин, грелин и родственный агути белок.[3][4] Он получает данные от гормоны, питательных веществ и афферентных нервных импульсов, и уникальна по своему составу волокон, которые экспрессируют как агонисты, так и антагонисты рецепторов меланокортина.[4] Многое из того, что известно о контроле мозга над общим энергетическим балансом и хранением жира, связано с открытиями, касающимися системы меланокортина и лептина в гипоталамусе.[5]

Исследования средств, подавляющих аппетит, еще больше подчеркнули роль системы меланокортина в гомеостазе веса. Никотин подавляющий аппетит эффект, по-видимому, является результатом стимуляции никотином рецепторов α3β4 nAChR, расположенных в POMC нейроны в дугообразном ядре, а затем и в системе меланокортина через рецепторы мелатокортина-4 на нейронах второго порядка паравентрикулярного ядра гипоталамуса.[2][6] Серотонин играет важную роль в обеспечении баланса энергии,[7] включая подавление аппетита и снижение веса,[8] за счет стимуляции рецепторов меланокортина-4,[9] как предполагалось ранее,[10] по пути к стволу мозга через гипоталамус, хотя есть также и периферические пути.[11] Сигналы циркадного ритма также влияют на систему меланокортина, как непосредственно с мелатонином, влияющим на экспрессию гена POMC в дугообразных ядрах, так и косвенно через взаимозависимость между циклами серотонина и мелатонина.[12] Селенопротеины косвенно регулируют систему мелатокортина через окислительно-восстановительный гомеостаз.[13]

Терапевтическое значение

Из-за важной роли меланокортинов в регуляции массы тела и аппетита они являются мишенью выбора для лекарства от ожирения разработка,[14][15] Такие как сетмеланотид и лорказерин,[16][17] но также сахарный диабет,[18] кахексия и расстройства пищевого поведения Такие как анорексия.[19] Другие препараты нацелены на серотонинергическая система косвенно воздействовать на меланокортиновую систему при лечении ожирения.[18][20] Однако важно отметить, что эта система также влияет на сердечно-сосудистую и половую функцию.[нужна цитата ]

Стимуляция рецептора меланокортина-4 вызывает снижение аппетита и увеличение метаболизма жира и безжировой массы тела даже в относительно голодном состоянии.[21] И наоборот, было показано, что повреждение этого рецептора приводит к патологическому ожирению и является наиболее известной причиной моногенный патологическое ожирение.[22] Мутация в аллеле рецептора меланокортина-4 вызывает 2-3% ожирения у детей и взрослых.[4][23][24] Дефицит и мутации рецепторов меланокортина-4 также были выявлены в общей популяции, что сделало устаревшим различие между редким моногенным ожирением и обычным полигенным ожирением.[25]

Рекомендации

  1. ^ Гарфилд, А.С.; Лам, DD; Марстон, О. Дж .; Przydzial, MJ; Heisler, LK (июль 2009 г.). «Роль центральных путей меланокортина в энергетическом гомеостазе». Тенденции в эндокринологии и метаболизме (Рассмотрение). 20 (5): 203–15. Дои:10.1016 / j.tem.2009.02.002. PMID  19541496.
  2. ^ а б Ху Т, Ян З, Ли MD (декабрь 2018 г.). «Фармакологические эффекты и механизмы регулирования воздействия табакокурения на прием пищи и контроль веса». Журнал нейроиммунной фармакологии (Рассмотрение). 13 (4): 453–466. Дои:10.1007 / s11481-018-9800-у. PMID  30054897. Эффекты веса никотина, по-видимому, являются результатом стимуляции препаратом α3β4 никотин-ацетилхолиновых рецепторов (nAChR), которые расположены на проопиомеланокортиновых нейронах (POMC) в дугообразном ядре (ARC), что приводит к активации цепи меланокортина, которая связана с ней. с массой тела. Кроме того, α7- и α4β2-содержащие nAChR участвуют в контроле веса никотином.
  3. ^ Йео, GS; Heisler, LK (октябрь 2012 г.). «Раскрытие мозговой регуляции аппетита: уроки генетики». Природа Неврология (Рассмотрение). 15 (10): 1343–9. Дои:10.1038 / нн.3211. PMID  23007189.
  4. ^ а б c Хорват, TL; Диано, S; Чёп, М. (июнь 2004 г.). «Цепи мозга, регулирующие энергетический гомеостаз». Нейробиолог: обзорный журнал, посвященный нейробиологии, неврологии и психиатрии (Рассмотрение). 10 (3): 235–46. Дои:10.1177/1073858403262151. ЧВК  2605273. PMID  15155062.
  5. ^ Саттон, AK; Майерс М.Г., младший; Олсон, Д.П. (2016). «Роль цепей PVH в действии лептина и энергетическом балансе». Ежегодный обзор физиологии (Рассмотрение). 78: 207–21. Дои:10.1146 / аннурев-физиол-021115-105347. ЧВК  5087283. PMID  26863324.
  6. ^ Пиччиотто, MR; Минеур, Ю.С. (январь 2014 г.). «Молекулы и цепи, участвующие в никотиновой зависимости: многоликость курения». Нейрофармакология (Рассмотрение). 76 Pt B: 545–53. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2013.04.028. ЧВК  3772953. PMID  23632083. Исследования на крысах показали, что введение никотина может снизить потребление пищи и массу тела, с большим эффектом у самок животных (Grunberg et al., 1987). Подобный никотиновый режим также снижает массу тела и жировую массу у мышей в результате β4 * nAChR-опосредованной активации нейронов POMC и последующей активации рецепторов MC4 на нейронах второго порядка в паравентрикулярном ядре гипоталамуса (Mineur et al., 2011 ).
  7. ^ Tecott, LH (ноябрь 2007 г.). «Серотонин и организация энергетического баланса». Клеточный метаболизм (Рассмотрение). 6 (5): 352–61. Дои:10.1016 / j.cmet.2007.09.012. PMID  17983581.
  8. ^ Лам, DD; Гарфилд, А.С.; Марстон, О. Дж .; Шоу, Дж; Heisler, LK (ноябрь 2010 г.). «Серотониновая система мозга в координации потребления пищи и массы тела». Фармакология, биохимия и поведение (Рассмотрение). 97 (1): 84–91. Дои:10.1016 / j.pbb.2010.09.003. PMID  20837046.
  9. ^ Magalhães, CP; de Freitas, MF; Ногейра, Мичиган; Кампина, RC; Такасе, LF; де Соуза, SL; де Кастро, РМ (декабрь 2010 г.). «Модулирующая роль серотонина на пищевое поведение». Пищевая неврология (Рассмотрение). 13 (6): 246–55. Дои:10,1179 / 147683010X12611460764723. PMID  21040622. Сложить резюме. Активация серотонинергических нейронов приводит к гиперполяризации нейронов NPY / AgRP и к деполяризации нейронов POMC / CART. Комбинированное действие 5-HT в этих двух группах нейронов вызывает гипофагию. Ингибирующее действие серотонина на нейроны NPY / AgRP опосредуется рецепторами 5-HT2C, тогда как его стимулирующее действие на нейроны POMC / CART является результатом специфической стимуляции рецепторов 5-HT1B. [...] Гипофагия, вызванная системным введением mCPP, блокируется инъекцией на уровне четвертого желудочка агониста рецептора 5-HT2A / 2C. Более того, анализ нейрональной активности NTS во время фазы кормления с использованием экспрессии c-Fos в качестве индикатора клеточной активности показал, что катехоламинергические нейроны этого ядра активируются в ответ на введение mCPP в четвертый желудочек. В целом, эти наблюдения подтверждают идею о том, что анорексические эффекты серотонина также являются результатом его прямого воздействия на ствол мозга.
  10. ^ Чжоу, L; Уильямс, Т; Lachey, JL; Киши, Т; Коули, Массачусетс; Heisler, LK (октябрь 2005 г.). «Серотонинергические пути сходятся в центральных меланокортиновых системах, чтобы регулировать энергетический баланс». Пептиды. 26 (10): 1728–32. Дои:10.1016 / j.peptides.2004.12.028. PMID  15993514.
  11. ^ Донован, MH; Текотт, LH (2013). «Серотонин и регуляция энергетического баланса млекопитающих». Границы неврологии. 7: 36. Дои:10.3389 / fnins.2013.00036. ЧВК  3608917. PMID  23543912.
  12. ^ Кирш, К; Зиеба, Д.А. (1 ноября 2012 г.). «Обзор влияния фотопериода и мелатонина на взаимодействие между грелином и серотонином». Общая и сравнительная эндокринология (Рассмотрение). 179 (2): 248–53. Дои:10.1016 / j.ygcen.2012.08.025. PMID  22974511. Сообщалось, что введение экзогенного мелатонина крысам индуцирует экспрессию гена POMC в ARC. [...] Ритм активности серотониновых нейронов также проявляется в виде циркадных изменений с явной тенденцией к снижению во время темной фазы и увеличению во время светлой фазы. Выявлены изменения в ядре дорсального шва (ДРЯ), гипоталамусе и полосатом теле; и эти изменения, вероятно, являются результатом взаимодействия между мелатонином и серотонином. Анатомическое доказательство существования прямой зависимости между этими двумя гормонами демонстрируется близостью их рецепторов в DRN. Наблюдали ингибирующее влияние экзогенного мелатонина на иммунореактивность серотониновых нейронов в DRN, и рецептор мелатонина типа 1 (MT1) действовал как агент в этом эффекте.
  13. ^ Гонг, Т; Торрес, диджей; Берри, MJ; Питтс, штат МВт (1 ноября 2018 г.). «Редокс-баланс гипоталамуса и передача сигналов лептина - новая роль селенопротеинов». Свободная радикальная биология и медицина (Рассмотрение). 127: 172–181. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2018.02.038. ЧВК  6123311. PMID  29518483.
  14. ^ Макнил, диджей; Ховард, AD; Гуань, X; Фонг, ТМ; Наргунд, РП; Беднарек, Массачусетс; Гуле, MT; Weinberg, DH; Strack, AM; Марш, диджей; Чен, HY; Шен, CP; Chen, AS; Розенблюм, CI; MacNeil, T; Тота, М; Макинтайр, Эд; Ван дер Плоег, LH (16 августа 2002 г.). «Роль меланокортинов в регуляции массы тела: возможности лечения ожирения». Европейский журнал фармакологии (Рассмотрение). 450 (1): 93–109. Дои:10.1016 / s0014-2999 (02) 01989-1. PMID  12176114.
  15. ^ Сарджент, Б.Дж.; Мур, Северная Каролина (декабрь 2009 г.). «Новые центральные цели в лечении ожирения». Британский журнал клинической фармакологии (Рассмотрение). 68 (6): 852–60. Дои:10.1111 / j.1365-2125.2009.03550.x. ЧВК  2810796. PMID  20002079.
  16. ^ Патель, ДК; Стэнфорд, ФК (март 2018 г.). «Безопасность и переносимость лекарств от ожирения нового поколения: обзорный обзор». Последипломная медицина (Повествовательный обзор). 130 (2): 173–182. Дои:10.1080/00325481.2018.1435129. ЧВК  6261426. PMID  29388462.
  17. ^ Гринуэй, Флорида; Шанахан, Вт; Файн, R; Ма, Т; Рубино, Д. (октябрь 2016 г.). «Обзор безопасности и переносимости лорказерина в клинических испытаниях». Клиническое ожирение (Рассмотрение). 6 (5): 285–95. Дои:10.1111 / cob.12159. PMID  27627785.
  18. ^ а б Берк, LK; Heisler, LK (июнь 2015 г.). «5-гидрокситриптаминовые препараты для лечения ожирения». Журнал нейроэндокринологии (Рассмотрение). 27 (6): 389–98. Дои:10.1111 / jne.12287. PMID  25925636.
  19. ^ Молфино, А; Лавиано, А; Росси Фанелли, Ф (декабрь 2010 г.). «Вклад анорексии в истощение тканей при кахексии». Текущее мнение о поддерживающей и паллиативной помощи (Рассмотрение). 4 (4): 249–53. Дои:10.1097 / SPC.0b013e32833e4aa5. PMID  20693907.
  20. ^ Хэлфорд, Джейсон С. Дж .; Бойленд, Эмма Дж .; Лоутон, Клэр Л .; Blundell, John E .; Харролд, Джоан А. (2011). «Серотонинергические агенты против ожирения». Наркотики. 71 (17): 2247–2255. Дои:10.2165/11596680-000000000-00000. ISSN  1179-1950. PMID  22085383.
  21. ^ Марки, DL; Линг, Н; Конус, РД (15 февраля 2001 г.). «Роль центральной системы меланокортина в кахексии». Исследования рака. 61 (4): 1432–8. PMID  11245447.
  22. ^ О'Рахилли, S; Farooqi, IS; Йео, GS; Чаллис, Б.Г. (сентябрь 2003 г.). «Миниобзор: ожирение человека - уроки моногенных расстройств». Эндокринология. 144 (9): 3757–64. Дои:10.1210 / en.2003-0373. PMID  12933645. Дефицит MC4R представляет собой наиболее широко известное моногенное заболевание, проявляющееся как патологическое ожирение (53).
  23. ^ Huvenne, H; Dubern, B; Clément, K; Пуату, К. (2016). «Редкие генетические формы ожирения: клинический подход и современные методы лечения в 2016 году». Факты об ожирении (Рассмотрение). 9 (3): 158–73. Дои:10.1159/000445061. ЧВК  5644891. PMID  27241181.
  24. ^ Конус, Р. Д. (март 1999 г.). «Центральная система меланокортина и ее роль в энергетическом гомеостазе». Анналы эндокринологии (Обзор) (на французском языке). 60 (1): 3–9. PMID  10374010.
  25. ^ Fairbrother, U; Кидд, Э; Малагамува, Т. Уолли, А (18 августа 2018 г.). «Генетика тяжелого ожирения». Текущие отчеты о диабете (Рассмотрение). 18 (10): 85. Дои:10.1007 / s11892-018-1053-х. ЧВК  6105241. PMID  30121879. Искусственное различие между редким моногенным ожирением и обычным полигенным ожирением теперь устарело с идентификацией вариантов MC4R с сильным эффектом в общей популяции.

Дополнительная библиография

  • Конус (2005) Анатомия и регуляция центральной системы меланокортина Nature Neuroscience 7: 1048-54
  • Дэниел Л. Маркс, Николас Линг и Роджер Д. Коун (2001) Роль центральной системы меланокортина при кахексии Исследования рака 61, 1432–1438
  • Джойс Дж. Хва, Лоррейн Гибади, Джун Гао и Эрик М. Паркер (2001) Центральная система меланокортина регулирует потребление и расход энергии у тучных и худых крыс Zucker AJP-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology Vol. 281, выпуск 2, R444-R451