Цингулин - Cingulin

CGN
Идентификаторы
ПсевдонимыCGN, цингулин
Внешние идентификаторыOMIM: 609473 MGI: 1927237 ГомолоГен: 41394 Генные карты: CGN
Расположение гена (человек)
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человек)[1]
Хромосома 1 (человек)
Геномное расположение CGN
Геномное расположение CGN
Группа1q21.3Начните151,510,510 бп[1]
Конец151,538,692 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

57530

70737

Ансамбль

ENSG00000143375

ENSMUSG00000068876

UniProt

Q9P2M7

P59242

RefSeq (мРНК)

NM_020770

NM_001037711
NM_001293727

RefSeq (белок)

NP_065821

н / д

Расположение (UCSC)Chr 1: 151.51 - 151.54 МбChr 3: 94,76 - 94,79 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Цингулин (CGN; от лат. Cingere «Образовывать пояс») - цитозольный белок закодировано CGN ген в людях[5][6][7] локализован на узкие стыки (TJs) эпителиальных и эндотелиальных клеток позвоночных.

Открытие

Цингулин был первоначально обнаружен в Лаборатории молекулярной биологии MRC (Кембридж, Великобритания) доктором Сандрой Сити как белок, присутствующий в эпителиальных клетках кишечника цыплят, очищенный совместно с немышечными. миозин II и был специально локализован на узких стыках (zonulae occludentes).[8]

Структура и взаимодействия

Цингулин представляет собой гомодимер, каждая субъединица которого содержит N-концевой глобулярный «головной» домен, длинный α-спиральный «стержневой» домен и небольшую глобулярную С-концевую «хвостовую» область.[9] Эта организация очень консервативна во всем позвоночные.[5] Однако цингулин гомологи не были обнаружены в беспозвоночные.

В пробирке, цингулин может связываться и связывать актиновые филаменты и взаимодействовать с миозином II и несколькими белками TJ, включая ZO-1, ZO-2, ZO-3, парацингулин и окклюдин.[10][11][12] Более того, цингулин образует комплекс с JAM-A, мембранным белком плотного соединения.[10] Большинство взаимодействий с белком цингулина происходит через домен глобулярной головки. Цингулин взаимодействует с ZO-1 через N-концевой взаимодействующий мотив ZO-1 (ZIM) в своей области головы.[13][14] Стержневой домен участвует в димеризации и взаимодействии с активатором RhoA, GEF-H1.[15][16][17]

Также было обнаружено, что цингулин взаимодействует с микротрубочками (МТ) через N-концевую головную область, и эти взаимодействия регулируются фосфорилированием аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназой (AMPK).[18]

Функция

Функция цингулина была изучена нокаутировать (КО), сбить (KD) и подходы к чрезмерному выражению. Эмбриоидные тельца, полученные из эмбриональных стволовых клеток, в которых один или оба аллеля цингулина были нацелены на гомологичную рекомбинацию, демонстрируют, по-видимому, нормальные плотные соединения, но изменения в экспрессии большого количества генов, включая гены белков плотных соединений (клаудин-2, клаудин-6, клаудин-7 и окклюдин ) и факторы транскрипции (включая GATA4 ).[13] Изменения экспрессии клаудина-2 и ZO-3 также наблюдаются в культивируемых клетках почек (MDCK), лишенных цингулина за счет shRNA.[16]

В 2012 году был описан фенотип мышей с нокаутом по цингулину, доказавший, что функциональная TJ in vivo может образовываться в отсутствие цингулина.[19] Сообщалось, что вместе с парацингулином цингулин регулирует клаудин-2 экспрессия через RhoA-зависимые и независимые механизмы.[19][20]Роль цингулина в развитии была изучена морфолино.[21] олигонуклеотид-опосредованное истощение у цыплят, что указывает на участие цингулина в развитии нервного гребня. У ранних эмбрионов мышей и лягушек материнский цингулин локализован в коре клеток. В ходе раннего развития мышей цитокортикальный цингулин присутствует от оогенеза (места контакта кумулюса и ооцита) до стадии морул из 16 клеток (апикальные микроворсинки) во время раннего эмбриогенеза; затем материнский цингулин расщепляется за счет эндоцитозного обмена со стадии 32 клеток. Что касается зиготического цингулина, он накапливается в плотных контактах на стадии 16 клеток, через 10 часов после сборки ZO-1. Кроме того, синтез цингулина у ранних эмбрионов мыши тканеспецифичен и происходит в бластоцистах (повышается в трофэктодерма и подавляется во внутренних клетках).[22][23] В Xenopus Laevis В эмбрионах материнский цингулин рекрутируется в апикальные межклеточные соединения со стадии 2 клеток.[24][25]

Гомологи

В 2004 году был открыт белок, гомологичный цингулину, и названный JACOP (также известный как парацингулин, или цингулиноподобный белок 1; CGNL1 ).[17]

Болезни человека

Хотя цингулин участвует в регуляции передачи сигналов RhoA и экспрессии генов в культивируемых клетках и мышах KO, ничего не известно о конкретной роли цингулина в заболеваниях человека.[15][16][19]Экспрессия цингулина была изучена в карциномах человека, и было показано, что она экспрессируется в аденокарциномах и подавляется в плоскоклеточных карциномах.[26][27] Более того, ингибиторы гистондеацетилазы, такие как бутират натрия, сильно повышают его экспрессию в некоторых культивируемых клетках.[28] Цингулин, как и другие соединительные белки, можно использовать в качестве маркера дифференцировки эпителия и диагностического маркера для отличия аденокарцином от плоскоклеточного рака.

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000143375 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000068876 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Citi S, D'Atri F, Parry DA (август 2000 г.). «Цингулин человека и Xenopus разделяют модульную организацию домена спирального стержня: предсказания для внутри- и межмолекулярной сборки». Журнал структурной биологии. 131 (2): 135–45. Дои:10.1006 / jsbi.2000.4284. PMID  11042084.
  6. ^ Нагасе Т., Кикуно Р., Исикава К.И., Хиросава М., Охара О. (февраль 2000 г.). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неидентифицированных генов человека. XVI. Полные последовательности 150 новых клонов кДНК из мозга, которые кодируют большие белки in vitro». ДНК исследования. 7 (1): 65–73. Дои:10.1093 / днарес / 7.1.65. PMID  10718198.
  7. ^ «Entrez Gene: CGN cingulin».
  8. ^ Citi S, Sabanay H, Jakes R, Geiger B, Kendrick-Jones J (май 1988 г.). «Цингулин - новый периферический компонент плотных контактов». Природа. 333 (6170): 272–6. Дои:10.1038 / 333272a0. PMID  3285223. S2CID  4306432.
  9. ^ Cordenonsi M, D'Atri F, Hammar E, Parry DA, Kendrick-Jones J, Shore D, Citi S (декабрь 1999 г.). «Цингулин содержит глобулярные и спиральные домены и взаимодействует с ZO-1, ZO-2, ZO-3 и миозином». Журнал клеточной биологии. 147 (7): 1569–82. Дои:10.1083 / jcb.147.7.1569. ЧВК  2174252. PMID  10613913.
  10. ^ а б Guillemot L, Citi S (2006). «Цингулин, цитоскелет-ассоциированный белок плотного соединения». В Гонсалес-Марискаль L (ред.). Узкие стыки. Джорджтаун, Техас: Landes Bioscience / Eurekah.com. С. 54–63. ISBN  978-0-387-36673-9.
  11. ^ Д'Атри Ф, Citi S (октябрь 2001 г.). «Цингулин взаимодействует с F-актином in vitro». Письма FEBS. 507 (1): 21–4. Дои:10.1016 / s0014-5793 (01) 02936-2. PMID  11682052.
  12. ^ Cordenonsi M, Turco F, D'atri F, Hammar E, Martinucci G, Meggio F, Citi S (сентябрь 1999 г.). «Окклюдин Xenopus laevis. Идентификация сайтов фосфорилирования in vitro с помощью протеинкиназы CK2 и ассоциация с цингулином». Европейский журнал биохимии. 264 (2): 374–84. Дои:10.1046 / j.1432-1327.1999.00616.x. PMID  10491082.
  13. ^ а б Paschoud S, Yu D, Pulimeno P, Jond L, Turner JR, Citi S (февраль 2011 г.). «Цингулин и парацингулин демонстрируют сходное динамическое поведение, но набираются независимо на стыках». Молекулярная мембранная биология. 28 (2): 123–35. Дои:10.3109/09687688.2010.538937. ЧВК  4336546. PMID  21166484.
  14. ^ Пулимено П., Пашуд С., Citi S (май 2011 г.). «Роль ZO-1 и PLEKHA7 в привлечении парацингулина к плотным и адгезивным соединениям эпителиальных клеток». Журнал биологической химии. 286 (19): 16743–50. Дои:10.1074 / jbc.M111.230862. ЧВК  3089516. PMID  21454477.
  15. ^ а б Citi S, Paschoud S, Pulimeno P, Timolati F, De Robertis F, Jond L, Guillemot L (май 2009 г.). «Белок плотных контактов cingulin регулирует экспрессию генов и передачу сигналов RhoA». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1165: 88–98. Дои:10.1111 / j.1749-6632.2009.04053.x. PMID  19538293.
  16. ^ а б c Guillemot L, Citi S (август 2006 г.). «Цингулин регулирует экспрессию клаудина-2 и пролиферацию клеток через малую GTPase RhoA». Молекулярная биология клетки. 17 (8): 3569–77. Дои:10.1091 / mbc.E06-02-0122. ЧВК  1525245. PMID  16723500.
  17. ^ а б Aijaz S, D'Atri F, Citi S, Balda MS, Matter K (май 2005 г.). «Связывание GEF-H1 с адаптером, связанным с плотным контактом, цингулином, приводит к ингибированию передачи сигналов Rho и фазового перехода G1 / S». Клетка развития. 8 (5): 777–86. Дои:10.1016 / j.devcel.2005.03.003. PMID  15866167.
  18. ^ Яно Т., Мацуи Т., Тамура А., Удзи М., Цукита С. (ноябрь 2013 г.). «Ассоциации микротрубочек с плотными контактами способствует фосфорилирование цингулина с помощью AMPK». Журнал клеточной биологии. 203 (4): 605–14. Дои:10.1083 / jcb.201304194. ЧВК  3840929. PMID  24385485.
  19. ^ а б c Guillemot L, Schneider Y, Brun P, Castagliuolo I, Pizzuti D, Martines D, Jond L, Bongiovanni M, Citi S (ноябрь 2012 г.). «Цингулин незаменим для функции эпителиального барьера и структуры плотных соединений, и играет роль в контроле экспрессии клаудина-2 и реакции на повреждение слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки». Журнал клеточной науки. 125 (Pt 21): 5005–14. Дои:10.1242 / jcs.101261. PMID  22946046.
  20. ^ Guillemot L, Spadaro D, Citi S (2013). «Соединительные белки цингулин и парацингулин модулируют экспрессию генов протеинов плотных соединений через GATA-4». PLOS ONE. 8 (2): e55873. Дои:10.1371 / journal.pone.0055873. ЧВК  3567034. PMID  23409073.
  21. ^ Кос Р., Риди М. В., Джонсон Р. Л., Эриксон, Калифорния (апрель 2001 г.). «Фактор транскрипции крылатой спирали FoxD3 важен для установления линии передачи нервного гребня и репрессии меланогенеза у эмбрионов птиц». Разработка. 128 (8): 1467–79. PMID  11262245.
  22. ^ Джавед К., Флеминг Т.П., Хэй М., Citi S (март 1993 г.). «Белок плотных соединений цингулин экспрессируется материнским и эмбриональным геномами во время раннего развития мышей». Разработка. 117 (3): 1145–51. PMID  8325239.
  23. ^ Флеминг Т.П., Хэй М., Джавед К., Citi S (март 1993 г.). «Локализация белка плотных контактов cingulin регулируется во времени и пространстве во время раннего развития мышей». Разработка. 117 (3): 1135–44. PMID  8325238.
  24. ^ Карделлини П., Даванцо Дж., Сити С. (сентябрь 1996 г.). «Плотные соединения в раннем развитии амфибий: обнаружение соединительного цингулина на стадии 2 клеток и его локализация на границе отдельных мембранных доменов в делящихся бластомерах с низким содержанием кальция». Динамика развития. 207 (1): 104–13. Дои:10.1002 / (SICI) 1097-0177 (199609) 207: 1 <104 :: AID-AJA10> 3.0.CO; 2-0. PMID  8875080.
  25. ^ Фесенко И., Курт Т., Шет Б., Флеминг Т.П., Сити С., Хаузен П. (август 2000 г.). «Биогенез плотных соединений в раннем эмбрионе Xenopus». Механизмы развития. 96 (1): 51–65. Дои:10.1016 / s0925-4773 (00) 00368-3. PMID  10940624. S2CID  16765097.
  26. ^ Paschoud S, Bongiovanni M, Pache JC, Citi S (сентябрь 2007 г.). «Паттерны экспрессии клаудина-1 и клаудина-5 позволяют дифференцировать плоскоклеточные карциномы легких от аденокарцином». Современная патология. 20 (9): 947–54. Дои:10.1038 / modpathol.3800835. PMID  17585317.
  27. ^ Citi S, Amorosi A, Franconi F, Giotti A, Zampi G (апрель 1991 г.). «Цингулин, специфический белковый компонент плотных контактов, экспрессируется в нормальных и неопластических эпителиальных тканях человека». Американский журнал патологии. 138 (4): 781–9. ЧВК  1886117. PMID  2012170.
  28. ^ Бордин М., Д'Атри Ф, Гиймо Л., Citi S (декабрь 2004 г.). «Ингибиторы гистон-деацетилазы повышают экспрессию белков плотных контактов». Молекулярные исследования рака. 2 (12): 692–701. PMID  15634758.

дальнейшее чтение