DKK1 - DKK1
Белок 1, родственный диккопфу это белок что у людей кодируется DKK1 ген.[5]
Функция
Этот ген кодирует белок, входящий в состав dickkopf семья. Это секретируемый белок с двумя цистеин богатых регионов и участвует в эмбриональном развитии за счет подавления Сигнальный путь Wnt. Ингибитор 1 пути передачи сигналов Dickkopf WNT (Dkk1) представляет собой ген, кодирующий белок, который действует с передней висцеральной энтодерма.[6][7] Белок dickkopf, кодируемый DKK1, является антагонистом пути передачи сигналов Wnt / β-катенин, который действует путем выделения LRP6 корецептор, так что он не может способствовать активации сигнального пути WNT.[8] Также было продемонстрировано, что DKK1 противодействует пути Wnt / β-catenin посредством снижения β-catenin и увеличения экспрессии OCT4.[9]Это торможение играет ключевую роль в развитии сердца, головы и передних конечностей во время передней морфогенез эмбриона.[5][10]
Взаимодействия
DKK1 был показан взаимодействовать с участием LRP6[11] и является лигандом с высоким сродством Кременские белки.[12]
Клиническое значение
Повышенные уровни DKK1 в костном мозге, плазме и периферической крови связаны с наличием остеолитические поражения костей у пациентов с множественная миелома.[5] Из-за роли DKK1 в вызванной воспалением потере костной массы, DKK1 исследуется как мишень для терапевтических стратегий в медицине и стоматологии.[13][14][15]
Исследования на животных
Ученые создали модель нокаута DKK1 на мышах, которая раскрыла эффекты этого гена. Все мыши, гомозиготные по нокауту DKK1, были мертвы при рождении из-за дефектов черепа и структур, образованных нервным гребнем, таких как недостаточное развитие глаз, обонятельных плакод, лобно-носовых масс и нижнечелюстных отростков, а также неполного развития передний и средний мозг и слияние пальцев передней конечности.[7] Эти данные подтверждают идею, что ингибирование пути передачи сигналов Wnt с помощью DKK1 является критическим для правильного развития черепа.
Исследования in vitro
DKK1 - один из генов с наибольшей активностью при облысении, вызванном андрогеном, с DKK-1. информационная РНК активируется через несколько часов после обработки DHT волосяных фолликулов в дермальный сосочек in vitro. Нейтрализующие антитела против DKK-1 обращали действие DHT на кератиноциты наружной корневой оболочки.[16] Экспрессия DKK-1 ослабляется L-треонат in vitro, причем последний является метаболитом аскорбат.[17]
DKK1 и болезнь Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера происходит из-за перепроизводства β-амилоидного пептида (βAP), который будет группироваться вместе, образуя бляшки между нейронами в головном мозге и нарушая функцию клеток. Кроме того, внутри нейрона происходит накопление нейрофибриллярных клубков гиперфосфорилированного тау-белка.[18] Путь передачи сигналов Wnt имеет решающее значение для процессов развития мозга, которые включают пролиферацию и дифференцировку нейронов, а также миграцию нейробластов и управление аксонами.[19]Подавление этой передачи сигналов было показано у пациентов с болезнью Альцгеймера в результате высоких уровней DKK1.[19] Из-за гиперфосфорилирования, индуцированного DKK1, тау-белок не может взаимодействовать с нейрональными микротрубочками, в результате чего нарушается транспорт аксонов, что приводит к потере синапсов и апоптозу нейронов.[18] Считается, что из-за его антагонистического действия на сигнальный путь Wnt, DKK1 является обычным маркером гибели нейронов при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера.[19]
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000107984 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024868 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б c «Ген Entrez: DKK1 dickkopf гомолог 1 (Xenopus laevis)».
- ^ Шнайдер В.А., Меркола М (1999). «Пространственно различные индукторы головы и сердца в пределах области организатора Xenopus». Текущая биология. 9 (15): 800–9. Дои:10.1016 / s0960-9822 (99) 80363-7. PMID 10469564. S2CID 16744197.
- ^ а б Mukhopadhyay M, Shtrom S, Rodriguez-Esteban C, Chen L, Tsukui T., Gomer L, et al. (Сентябрь 2001 г.). «Dickkopf1 необходим для индукции эмбриональной головы и морфогенеза конечностей у мышей». Клетка развития. 1 (3): 423–34. Дои:10.1016 / с1534-5807 (01) 00041-7. PMID 11702953.
- ^ Льюис С.Л., Кху П.Л., Де Янг Р.А., Штайнер К., Уилкок С., Мухопадхьяй М. и др. (Май 2008 г.). «Dkk1 и Wnt3 взаимодействуют, чтобы контролировать морфогенез головы у мышей». Развитие. 135 (10): 1791–801. Дои:10.1242 / dev.018853. PMID 18403408.
- ^ Оу Л., Фанг Л., Тан Х, Цяо Х, Чжан Х, Ван З (январь 2016 г.). «Ингибитор 1 пути передачи сигналов Dickkopf Wnt регулирует дифференцировку эмбриональных стволовых клеток мыши in vitro и in vivo». Отчеты по молекулярной медицине. 13 (1): 720–30. Дои:10.3892 / mmr.2015.4586. ЧВК 4686056. PMID 26648540.
- ^ Шнайдер В.А., Меркола М. (февраль 2001 г.). «Антагонизм Wnt инициирует кардиогенез у Xenopus laevis». Гены и развитие. 15 (3): 304–15. Дои:10.1101 / gad.855601. ЧВК 312618. PMID 11159911.
- ^ Семенов М.В., Тамай К., Бротт Б.К., Кюль М., Сокол С., Хе Х (июнь 2001 г.). «Индуктор головы Dickkopf-1 является лигандом корецептора Wnt LRP6». Текущая биология. 11 (12): 951–61. Дои:10.1016 / S0960-9822 (01) 00290-1. PMID 11448771. S2CID 15702819.
- ^ Накамура Т., Накамура Т., Мацумото К. (апрель 2008 г.). «Функции и возможное значение Кремена как привратника передачи сигналов Wnt в развитии и патологии». Журнал клеточной и молекулярной медицины. 12 (2): 391–408. Дои:10.1111 / j.1582-4934.2007.00201.x. ЧВК 3822531. PMID 18088386.
- ^ Самией М., Янич К., Цвикл Б., Мориц А., Агис Х. (30.01.2019). «Роль склеростина и диккопфа-1 в тканях полости рта - обзор с точки зрения стоматологических дисциплин». F1000 Исследования. 8: 128. Дои:10.12688 / f1000research.17801.1. ЧВК 6468704. PMID 31031968.
- ^ Ke HZ, Richards WG, Li X, Ominsky MS (октябрь 2012 г.). «Склеростин и Диккопф-1 как терапевтические мишени при заболеваниях костей». Эндокринные обзоры. 33 (5): 747–83. Дои:10.1210 / er.2011-1060. PMID 22723594.
- ^ Маккарти HS, Маршалл MJ (февраль 2010 г.). «Диккопф-1 как потенциальная терапевтическая мишень при костной болезни Педжета». Мнение экспертов о терапевтических целях. 14 (2): 221–30. Дои:10.1517/14728220903525720. PMID 20055719. S2CID 23456886.
- ^ Квак М.Х., Сунг Ю.К., Чунг Э.Дж., Им Су, Ан Дж.С., Ким М.К., Ким Дж.С. (февраль 2008 г.). «Дигидротестостерон-индуцируемый диккопф 1 из облысевших клеток дермального сосочка вызывает апоптоз в фолликулярных кератиноцитах». Журнал следственной дерматологии. 128 (2): 262–9. Дои:10.1038 / sj.jid.5700999. PMID 17657240.
- ^ Квак М.Х., Ан Дж.С., Ким М.К., Ким Дж.С., Сун Ю.К. (октябрь 2010 г.). «Предотвращаемый эффект L-треоната, метаболита аскорбата, на вызванное андрогенами облысение посредством подавления индуцированной дигидротестостероном экспрессии dickkopf-1 в клетках дермального сосочка человеческого волоса». BMB отчеты. 43 (10): 688–92. Дои:10.5483 / BMBRep.2010.43.10.688. PMID 21034532.
- ^ а б Боонен Р.А., ван Тийн П., Живкович Д. (апрель 2009 г.). «Передача сигналов Wnt при болезни Альцгеймера: вверх или вниз, вот в чем вопрос». Обзоры исследований старения. 8 (2): 71–82. Дои:10.1016 / j.arr.2008.11.003. PMID 19101658. S2CID 24424543.
- ^ а б c Хуан И, Лю Л., Лю А. (сентябрь 2018 г.). «Диккопф-1: современные знания и родственные болезни». Науки о жизни. 209: 249–254. Дои:10.1016 / j.lfs.2018.08.019. PMID 30102902. S2CID 51974340.
дальнейшее чтение
- Феди П., Бафико А., Ньето Сориа А., Берджесс У.Х., Мики Т., Боттаро Д.П. и др. (Июль 1999 г.). «Выделение и биохимическая характеристика гомолога Dkk-1 человека, нового ингибитора передачи сигналов Wnt млекопитающих». Журнал биологической химии. 274 (27): 19465–72. Дои:10.1074 / jbc.274.27.19465. PMID 10383463. S2CID 39562013.
- Крупник В.Е., Шарп Д.Д., Цзян К., Робисон К., Чикеринг Т.В., Амаравади Л. и др. (Октябрь 1999 г.). «Функциональное и структурное разнообразие человеческого семейства генов Dickkopf». Ген. 238 (2): 301–13. Дои:10.1016 / S0378-1119 (99) 00365-0. PMID 10570958.
- Ресслер Э, Дю Й, Глинка А, Дутра А, Нирс С., Мюнке М (2000). «Геномная структура, расположение хромосом и анализ гена индуктора головы DKK1 человека как кандидата на голопрозэнцефалию». Цитогенетика и клеточная генетика. 89 (3–4): 220–4. Дои:10.1159/000015618. PMID 10965128. S2CID 22763213.
- Мао Б., Ву В., Ли Ю., Хоппе Д., Станнек П., Глинка А., Нирс С. (май 2001 г.). «Белок 6, связанный с рецептором ЛПНП, представляет собой рецептор белков Диккопфа». Природа. 411 (6835): 321–5. Bibcode:2001Натура.411..321М. Дои:10.1038/35077108. PMID 11357136. S2CID 4323027.
- Семенов М.В., Тамай К., Бротт Б.К., Кюль М., Сокол С., Хе Х (июнь 2001 г.). «Индуктор головы Dickkopf-1 является лигандом корецептора Wnt LRP6». Текущая биология. 11 (12): 951–61. Дои:10.1016 / S0960-9822 (01) 00290-1. PMID 11448771. S2CID 15702819.
- Цорн AM (август 2001 г.). «Передача сигналов Wnt: антагонистические Dickkopfs». Текущая биология. 11 (15): R592-5. Дои:10.1016 / S0960-9822 (01) 00360-8. PMID 11516963. S2CID 14970864.
- Шоу Дж., Али-Осман Ф., Мултани А.С., Патхак С., Феди П., Шривенугопал К.С. (январь 2002 г.). «Человеческий Dkk-1, ген, кодирующий антагонист Wnt, реагирует на повреждение ДНК, и его сверхэкспрессия повышает чувствительность опухолевых клеток мозга к апоптозу после повреждения ДНК алкилированием». Онкоген. 21 (6): 878–89. Дои:10.1038 / sj.onc.1205138. PMID 11840333.
- Мао Б., Ву В., Дэвидсон Дж., Мархольд Дж., Ли М., Мехлер Б.М. и др. (Июнь 2002 г.). «Белки Кремена представляют собой рецепторы Диккопфа, которые регулируют передачу сигналов Wnt / бета-катенина». Природа. 417 (6889): 664–7. Bibcode:2002Натура.417..664М. Дои:10.1038 / природа756. PMID 12050670. S2CID 4418943.
- Aguilera O, Fraga MF, Ballestar E, Paz MF, Herranz M, Espada J и др. (Июль 2006 г.). «Эпигенетическая инактивация гена антагониста Wnt DICKKOPF-1 (DKK-1) при колоректальном раке человека». Онкоген. 25 (29): 4116–21. Дои:10.1038 / sj.onc.1209439. PMID 16491118.
- Бротт Б.К., Сокол С.Ю. (сентябрь 2002 г.). «Регуляция передачи сигналов Wnt / LRP отдельными доменами белков Dickkopf». Молекулярная и клеточная биология. 22 (17): 6100–10. Дои:10.1128 / MCB.22.17.6100-6110.2002. ЧВК 133995. PMID 12167704.
- Грегори Калифорния, Сингх Х., Перри А.С., Прокоп DJ (июль 2003 г.). «Ингибитор передачи сигналов Wnt dickkopf-1 необходим для повторного входа в клеточный цикл взрослых стволовых клеток человека из костного мозга». Журнал биологической химии. 278 (30): 28067–78. Дои:10.1074 / jbc.M300373200. PMID 12740383.
- Тиан Э., Чжан Ф., Уокер Р., Расмуссен Э, Ма Y, Барлоги Б., Шонесси Д. Д. (декабрь 2003 г.). «Роль Wnt-сигнального антагониста DKK1 в развитии остеолитических поражений при множественной миеломе». Медицинский журнал Новой Англии. 349 (26): 2483–94. Дои:10.1056 / NEJMoa030847. PMID 14695408.
- Ямагути И., Итами С., Ватабе Х, Ясумото К., Абдель-Малек З.А., Кубо Т. и др. (Апрель 2004 г.). «Мезенхимно-эпителиальные взаимодействия в коже: повышенная экспрессия dickkopf1 ладонно-подошвенными фибробластами подавляет рост и дифференцировку меланоцитов». Журнал клеточной биологии. 165 (2): 275–85. Дои:10.1083 / jcb.200311122. ЧВК 2172049. PMID 15117970.
- Карикасол А., Копани А., Карачи Ф., Ароника Е., Роземуллер А. Дж., Карузо А. и др. (Июнь 2004 г.). «Индукция Dickkopf-1, отрицательного модулятора пути Wnt, связана с дегенерацией нейронов в мозге Альцгеймера». Журнал неврологии. 24 (26): 6021–7. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.1381-04.2004. ЧВК 6729239. PMID 15229249.
- Colland F, Jacq X, Trouplin V, Mougin C, Groizeleau C, Hamburger A и др. (Июль 2004 г.). «Функциональное протеомное картирование сигнального пути человека». Геномные исследования. 14 (7): 1324–32. Дои:10.1101 / гр. 2334104. ЧВК 442148. PMID 15231748.
- Zhang Z, Henzel WJ (октябрь 2004 г.). «Прогнозирование сигнального пептида на основе анализа экспериментально подтвержденных сайтов расщепления». Белковая наука. 13 (10): 2819–24. Дои:10.1110 / пс. 04682504. ЧВК 2286551. PMID 15340161.
- Ниида А., Хироко Т., Касаи М., Фурукава Ю., Накамура Ю., Сузуки Ю. и др. (Ноябрь 2004 г.). «DKK1, негативный регулятор передачи сигналов Wnt, является мишенью пути бета-катенин / TCF». Онкоген. 23 (52): 8520–6. Дои:10.1038 / sj.onc.1207892. PMID 15378020.
- Ли AY, He B, You L, Xu Z, Mazieres J, Reguart N и др. (Октябрь 2004 г.). «Dickkopf-1 противодействует передаче сигналов Wnt независимо от бета-катенина в мезотелиоме человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 323 (4): 1246–50. Дои:10.1016 / j.bbrc.2004.09.001. PMID 15451431.