Филанесиб - Википедия - Filanesib

Филанесиб
Filanesib.svg
Имена
Название ИЮПАК
(2S) -2- (3-аминопропил) -5- (2,5-дифторфенил) -N-метокси-N-метил-2-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-карбоксамид
Другие имена
ARRY-520
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
КЕГГ
UNII
Характеристики
C20ЧАС22F2N4О2S
Молярная масса420.48 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Филанесиб (кодовое название ARRY-520) это белок кинезинового веретена (KIF11) ингибитор, который недавно был предложен для лечения рака, специально для множественная миелома.

История исследования

В 2009 году два in vitro исследования влияния филанезиба на рак яичников клетки или острый миелоидный лейкоз клетки были опубликованы. Первый сообщил, что филанезиб «... обладает аналогичной противоопухолевой активностью в клетках EOC [эпителиального рака яичников], как и у паклитаксел. Однако, в отличие от паклитаксела, он не вызывает эти проопухолевые эффекты в клетках типа I. «Пагубные эффекты, приписываемые паклитакселу, предположительно были« ... из-за индуцированного паклитакселом усиления активности NF-κB и ERK, а также цитокинов. производство (например, IL-6), которые способствуют химиорезистентности и прогрессированию опухоли ».[1] Последнее исследование также сообщило об обнадеживающих результатах, сделав вывод о том, что филанезиб «... мощно индуцирует блокировку клеточного цикла и последующую гибель лейкозных клеток через митохондриальный путь и может уничтожить клетки-предшественники ОМЛ [острого миелоидного лейкоза]».[2] Однако клиническое испытание, опубликованное в 2012 г. на пациентах с поздними стадиями миелоидных лейкозов, показало, что препарат проявляет «относительное отсутствие клинической активности»; поэтому судебное разбирательство было остановлено до того, как было запланировано его окончание.[3]

В июне 2013 года предварительные результаты испытаний препарата были представлены на конференции Европейская гематологическая ассоциация в Стокгольм. 31 октября 2013 г. сообщалось, что компания-разработчик препарата Array BioPharma (базируется в Боулдер, Колорадо ), планировал начать III фазу клинических испытаний препарата для лечения множественная миелома. Исследование началось в середине 2014 г., и филанезиб сочетался с ингибитор протеасомы карфилзомиб у нескольких сотен пациентов. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (то есть время до рецидива рака).[4] В предыдущем исследовании сообщалось, что 37% пациентов, получавших филанезиб в сочетании с карфилзомибом, демонстрировали более низкие уровни парапротеин, также известный как «белок М», тогда как только 16% контролей (т.е. тех, кто получал только карфилзомиб) показали такое снижение.[5] Кроме того, отчет Международная рабочая группа по миеломе пришли к выводу, что филанезиб «эффективен в монотерапии, а также в комбинации с дексаметазоном у пациентов, получавших интенсивное предварительное лечение».[6] По словам Джатина Шаха, доцента Онкологический центр Андерсона при Техасском университете, основной побочный эффект лечения филанезибом, наблюдаемый в исследованиях, проведенных до сих пор, является обратимым. нейтропения,[7] хотя возможно, что это также может вызвать снижение количества клеток крови.[4] Shah et al. провели исследование фазы II филанезиба как самого по себе, так и в сочетании с дексаметазоном, представленное на ежегодном собрании Американское общество гематологии.[8] В декабре 2013 г. были представлены дальнейшие результаты клинических испытаний, также на ежегодном собрании Американское общество гематологии; Результаты пришли к выводу, что 16 процентов пациентов, получивших в среднем из шести предшествующих терапий, ответили на монотерапию филанезибом.[9] Через неделю после этой презентации акции Array BioPharma упали на 16%.[10] В феврале 2014 г. был опубликован обзор исследователей из Университет Саламанки в Испании, который пришел к выводу, что «... некоторые из этих новых агентов [для лечения множественной миеломы] кажутся многообещающими, такие как моноклональные антитела (анти-CD38 - даратумумаб или анти-CS1 - элотузумаб ) или ингибитор белка кинезина Arry-520 ».[11]

Исследование фазы 1 повышения дозы 2016 года показало, что исследуемый режим дозирования филанезиба в сочетании с бортезомиб и дексаметазон имел благоприятный профиль безопасности. В том же исследовании сообщается, что эта комбинация препаратов «по-видимому, имеет длительную активность у пациентов с рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломой».[12]

Рекомендации

  1. ^ Ким, Ки Хён; Се, Яньхуа; Tytler, Ewan M .; Весснер, Ричард; Мор, Гил; Альверо, Аиша Б. (2009). «Ингибитор KSP ARRY-520 в качестве замены паклитаксела в клетках рака яичников I типа». Журнал трансляционной медицины. 7 (1): 63. Дои:10.1186/1479-5876-7-63. ЧВК  2719595. PMID  19619321.
  2. ^ Картер, Б. З.; Мак, Д Н; Woessner, R; Брутто, S; Schober, W. D; Эстров, З; Kantarjian, H; Андрефф, М. (21 мая 2009 г.). «Ингибирование KSP с помощью ARRY-520 вызывает блокаду клеточного цикла и гибель клеток через митохондриальный путь в клетках AML». Лейкемия. 23 (10): 1755–1762. Дои:10.1038 / leu.2009.101. ЧВК  3593228. PMID  19458629.
  3. ^ Khoury, H.J .; Garcia-Manero, G .; Borthakur, G .; Кадия, Т .; Foudray, M. C .; Арельяно, М .; Langston, A .; Bethelmie-Bryan, B .; Раш, S .; Litwiler, K .; Karan, S .; Simmons, H .; Marcus, A. I .; Пташинский, М .; Кантарджян, Х. (2012). «Исследование фазы 1 повышения дозы ARRY-520, ингибитора белка веретена кинезина, у пациентов с поздними стадиями миелоидных лейкозов». Рак. 118 (14): 3556–3564. Дои:10.1002 / cncr.26664. ЧВК  4984525. PMID  22139909.
  4. ^ а б Херпер, Мэтью (31 октября 2013 г.). «Array Biopharma намечает путь к рынку нового лекарства от миеломы». Forbes. Получено 5 февраля 2014.
  5. ^ Оуэнс, Б. (2013). «Ингибитор кинезина приближается к первому в своем классе ключевому испытанию». Природа Медицина. 19 (12): 1550. Дои:10,1038 / нм1213-1550a. PMID  24309639.
  6. ^ Ocio, E.M .; Richardson, P.G .; Rajkumar, S. V .; Palumbo, A .; Mateos, M. V .; Орловский, Р .; Kumar, S .; Усмани, С .; Roodman, D .; Несвицкий, Р .; Einsele, H .; Андерсон, К. С .; Dimopoulos, M.A .; Avet-Loiseau, H .; Mellqvist, U.H .; Turesson, I .; Merlini, G .; Schots, R .; McCarthy, P .; Bergsagel, L .; Chim, J .; Lahuerta, J. J .; Shah, J .; Reiman, A .; Mikhael, J .; Zweegman, S .; Lonial, S .; Comenzo, R .; Chng, W. J .; Моро, П. (2013). «Новые лекарства и новые механизмы действия при множественной миеломе в 2013 году: отчет международной рабочей группы по миеломе (imwG)». Лейкемия. 28 (3): 525–542. Дои:10,1038 / leu.2013,350. ЧВК  4143389. PMID  24253022.
  7. ^ «Array BioPharma объявляет о положительных промежуточных результатах комбинированного исследования ARRY-520 с Кипролисом на Конгрессе Европейской гематологической ассоциации 2013». The Denver Post. 17 июня 2013 г.. Получено 16 декабря 2013.
  8. ^ Lee, H.C .; Shah, J. J .; Орловский, Р. З. (2013). «Новые подходы к лечению двойной рефрактерной множественной миеломы». Учебное пособие Американского общества клинической онкологии. 33: 302–306. Дои:10.1200 / EdBook_AM.2013.33.e302. ЧВК  3762449. PMID  23714530.
  9. ^ Филанезиб (ARRY-520) по-прежнему перспективен для лечения пациентов с множественной миеломой, которые подвергались тяжелому предварительному лечению (ASH 2013)
  10. ^ Спейтс, Кейт (14 декабря 2013 г.). "3 ужасных акции здравоохранения на этой неделе". Fool.com. Получено 7 апреля 2014.
  11. ^ Осио, Энрике М; Мициадес, Константин С; Орловски, Роберт З; Андерсон, Кеннет C (февраль 2014 г.). «Будущие средства и направления лечения множественной миеломы». Экспертный обзор гематологии. 7 (1): 127–141. Дои:10.1586/17474086.2014.858595. ЧВК  4157182. PMID  24350987.
  12. ^ Чари, А; Htut, M; Zonder, JA; Фэй, JW; Якубовяк, AJ; Леви, JB; Лау, К; Берт, С.М. Танквист, Б.Дж.; Hilder, BW; Раш, Южная Америка; Уокер, DH; Пташинский, М; Кауфман, JL (15 ноября 2016 г.). «Исследование фазы 1 повышения дозы филанезиба плюс бортезомиб и дексаметазон у пациентов с рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломой». Рак. 122 (21): 3327–3335. Дои:10.1002 / cncr.30174. ЧВК  6857452. PMID  27433944.