Повреждение ДНК свободными радикалами - Free radical damage to DNA

Смотрите также: Повреждение ДНК (естественное)

Повреждение ДНК свободными радикалами может произойти в результате воздействия ионизирующего радиация или радиомиметикам[1] соединения. Повреждение ДНК в результате свободный радикал атака называется непрямое повреждение ДНК потому что образующиеся радикалы могут распространяться по телу и влиять на другие органы. Злокачественная меланома может быть вызвано косвенным повреждением ДНК, поскольку обнаруживается в частях тела, не подверженных воздействию солнечного света. ДНК уязвима для радикальных атак из-за очень лабильные водороды которые можно абстрагировать, и преобладание двойных связей в Основания ДНК это радикалы могут легко добавить к.[2]

Повреждение вследствие радиационного воздействия

Радиолиз внутриклеточной воды ионизирующим излучением создает перекиси, которые являются относительно стабильными предшественниками гидроксильные радикалы. 60% - 70% сотовой связи ДНК повреждение вызвано гидроксильными радикалами,[3] однако гидроксильные радикалы настолько реакционноспособны, что могут диффундировать только на один или два молекулярных диаметра, прежде чем вступить в реакцию с клеточными компонентами. Таким образом, гидроксильные радикалы должны образовываться непосредственно рядом с нуклеиновых кислот чтобы отреагировать. Радиолиз воды создает пероксиды, которые могут действовать как диффундирующие латентные формы гидроксильных радикалов. Некоторые ионы металлов в непосредственной близости от ДНК генерируют гидроксильные радикалы из пероксида.[4]

ЧАС2O + hν → H2О+ + е−
ЧАС2О + е− → H2О−
ЧАС2О+ → H+ + ОН·
ЧАС2О− → ОН− + H·
2 ОН· → H2О2

Считается, что повреждение ДНК свободными радикалами приводит к мутациям, которые могут привести к некоторым видам рака.

Реакция Фентона

В Реакция Фентона приводит к образованию гидроксильных радикалов из перекиси водорода и катализатора железа (II). Железо (III) регенерируется через Реакция Габера-Вейсса. Переходные металлы со свободным координационным центром способны восстанавливать пероксиды до гидроксильных радикалов.[1] Считается, что железо является металлом, ответственным за образование гидроксильных радикалов, потому что оно существует в самой высокой концентрации любого переходного металла в большинстве живых организмов.[5] Реакция Фентона возможна, потому что переходные металлы могут существовать в более чем одной степени окисления, и их валентные электроны могут быть неспаренными, что позволяет им участвовать в одноэлектронных окислительно-восстановительных реакциях.

Fe2+ + H2О2 → Fe3+ + ОН· + ОН−

Создание гидроксильных радикалов при катализе железом (II) важно, потому что железо (II) может быть скоординировано с ДНК и, следовательно, находится в непосредственной близости от нее. Эта реакция позволяет перекиси водорода, образовавшейся в результате радиолиза воды, диффундировать к ядру и реагировать с железом (II) с образованием гидроксильных радикалов, которые, в свою очередь, реагируют с ДНК. Расположение и связывание железа (II) с ДНК может играть важную роль в определении субстрата и природы радикальной атаки на ДНК. Реакция Фентона генерирует два типа окислителей: Тип I и Тип II. Окислители типа I умеренно чувствительны к пероксидам и этанолу.[5] Окислители типа I и типа II предпочтительно расщепляют определенные последовательности.[5]

Радикальная гидроксильная атака

Атаки радикального гидроксила могут образовывать безосновательные сайты

Гидроксильные радикалы могут атаковать каркас и основания ДНК дезоксирибозы, потенциально вызывая множество поражения это может быть цитотоксический или мутагенный. Клетки разработали сложные и эффективные механизмы восстановления, чтобы исправить поражения. В случае атаки свободных радикалов на ДНК, базисно-эксцизионная пластика используется механизм ремонта. Реакции гидроксильных радикалов с основной цепью сахара дезоксирибозы инициируются отщеплением водорода от углерода дезоксирибозы, и преобладающим последствием является возможное разрушение цепи и высвобождение основания. Гидроксильный радикал реагирует с различными атомами водорода дезоксирибозы в порядке 5 ′ H> 4 ′ H> 3 ′ H ≈ 2 ′ H ≈ 1 ′ H. Этот порядок реакционной способности соответствует действию растворителя для атомов водорода дезоксирибозы.[6]

Гидроксильные радикалы реагируют с основаниями ДНК посредством присоединения к богатым электронами пи-связям. Эти пи-связи в основаниях расположены между C5-C6 пиримидины и N7-C8 в пурины.[7] При добавлении гидроксильного радикала может образоваться много стабильных продуктов. Как правило, радикальные гидроксильные атаки на основные части не вызывают измененных сахаров или разрывов цепей, за исключением случаев, когда модификации лабилируют N-гликозильную связь, позволяя образовывать безосновные участки, которые подлежат бета-элиминированию.

Абазические сайты

Путь образования дезоксирибонолактона

Отщепление водорода от углерода 1’-дезоксирибозы гидроксильным радикалом создает 1’-дезоксирибозильный радикал. Затем радикал может реагировать с молекулярным кислородом, создавая пероксильный радикал, который может быть восстановлен и дегидратирован, давая 2’-дезоксирибонолактон и свободное основание. Дезоксирибонолактон является мутагенным и устойчивым к восстанавливающим ферментам. Таким образом, создается базовый сайт.[8]

Радикальное повреждение радиомиметическими соединениями

Радикальное повреждение ДНК также может происходить из-за взаимодействия ДНК с некоторыми природными продуктами, известными как радиомиметические соединения, молекулярные соединения, которые влияют на ДНК аналогично радиационному воздействию. Радиомиметические соединения вызывают двухцепочечные разрывы в ДНК посредством высокоспецифичных согласованных атак свободных радикалов на дезоксирибозные фрагменты в обеих цепях ДНК.

Общий механизм

Многие радиомиметические соединения являются Enediynes, которые проходят Циклизация Бергмана реакция произвести 1,4-дидегидробензол бирадикал. Бирадикал 1,4-дидегидробензола обладает высокой реакционной способностью и отнимает водород от любого возможного донора водорода.

образование п-бензина из эндиина

В присутствии ДНК 1,4-дидегидробензол бирадикал извлекает водороды из основной цепи сахара дезоксирибозы, преимущественно в положениях C-1 ’, C-4’ и C-5 ’. Отвод водорода вызывает образование радикалов на прореагировавшем углероде. Углеродный радикал вступает в реакцию с молекулярным кислородом, что приводит к разрыву цепи ДНК посредством различных механизмов.[9] 1,4-Дидегидробензол способен позиционировать себя таким образом, что он может абстрагировать проксимальные атомы водорода от обеих цепей ДНК.[10] Это приводит к двухцепочечному разрыву ДНК, что может привести к клеточному апоптоз если не ремонтировать.

Различные механизмы расщепления ДНК p-benzyne.png

Энедиины обычно подвергаются циклизации Бергмана при температурах, превышающих 200 ° C. Однако включение ендиина в 10-членный циклический углеводород делает реакцию более термодинамически благоприятной за счет высвобождения напряжение кольца реагентов. Это позволяет циклизации Бергмана происходить при 37 ° C, биологической температуре человека. Было обнаружено, что молекулы, которые включают ендиины в эти более крупные кольцевые структуры, чрезвычайно цитотоксический.[11]

Натуральные продукты

Энедиины присутствуют во многих сложных натуральных продуктах. Первоначально они были обнаружены в начале 1980-х годов во время поиска новых противоопухолевых продуктов, продуцируемых микроорганизмами.[10] Калихеамицин был одним из первых идентифицированных таких продуктов и первоначально был обнаружен в образце почвы, взятой в Керрвилле, штат Техас. Эти соединения синтезируются бактериями в качестве защитных механизмов из-за их способности расщеплять ДНК путем образования 1,4-дидегидробензола из ендиинового компонента молекулы.

Calicheamicin.png

Калихеамицин и другие родственные соединения имеют несколько общих характеристик. Расширенные структуры, прикрепленные к эндиину, позволяют соединению специфически связывать ДНК,[12] в большинстве случаев к малой бороздке двойной спирали. Кроме того, часть молекулы известна как «пусковой механизм», который в определенных физиологических условиях активирует ендиин, известный как «боеголовка», и образуется 1,4-дидегидробензол.

С тех пор были идентифицированы три класса энедиинов: калихеамицин, динемицин, и хромопротеин продукты на основе.

Типы калихеамицина определяются метилтрисульфидной группой, которая участвует в запуске молекулы по следующему механизму.[10]

Механизм действия калихеамицина

Калихеамицин и близкие ему эсперамицин были использованы в качестве противоопухолевых препаратов из-за их высокой токсичности и специфичности.[10]

Динемицин и его родственники характеризуются наличием антрахинон и энедийне ядро. Антрахиноновый компонент обеспечивает специфическое связывание ДНК на 3’-стороне пуриновых оснований через вставка, сайт, отличный от калихеамицина. Его способность расщеплять ДНК значительно увеличивается в присутствии НАДФН и тиол соединения.[13] Это соединение также широко используется в качестве противоопухолевого средства.[13]

Динемицин A.svg

Хромопротеиновые ендиины характеризуются нестабильным хромофор Enediyne привязан к апопротеин.

Расщепление ДНК, вызванное хромопротеином C-1027

Хромофор инертен при связывании с апопротеином. После высвобождения он реагирует с образованием 1,4-дидегидробензола и впоследствии расщепляет ДНК.

Противоопухолевая способность

Большинство ендиинов, включая перечисленные выше, использовались в качестве сильнодействующих противоопухолевых антибиотиков из-за их способности эффективно расщеплять ДНК. Калихеамицин и эсперамицин - два наиболее часто используемых типа из-за их высокой специфичности при связывании с ДНК, что сводит к минимуму неблагоприятные побочные реакции.[12] Было показано, что они особенно полезны для лечения острый миелоидный лейкоз.[14]

Кроме того, калихеамицин способен расщеплять ДНК при низких концентрациях, что оказывается в 1000 раз более эффективным, чем адриамицин при борьбе с некоторыми видами опухолей.[15] Во всех случаях клетки не способны восстанавливать разрывы двухцепочечной ДНК, что делает эти соединения особенно эффективными для лечения опухолевых клеток.

Свободнорадикальный механизм лечения некоторых видов рака выходит за рамки энедиинов. Тирапазамин в бескислородных условиях генерирует свободные радикалы вместо триггерного механизма ендиина. Затем свободный радикал продолжает расщеплять ДНК аналогично 1,4-дидегидробензолу, чтобы лечить раковые клетки. В настоящее время он проходит III фазу испытаний.

использованная литература

  1. ^ а б Барбусинский К (2009). «Реакция Фентона - спор по поводу химии». Экологическая химия и инженерия. 16 (3).
  2. ^ Гринберг М.М. (2016). «Реакционная способность радикалов нуклеиновых кислот». Достижения в физико-органической химии. Эльзевир. 50: 119–202. Дои:10.1016 / bs.apoc.2016.02.001. ISBN  978-0-12-804716-3. ЧВК  5435387. PMID  28529390.
  3. ^ Уорд Дж. Ф. (1988). «Повреждение ДНК, вызванное ионизирующим излучением в клетках млекопитающих: идентичности, механизмы образования и исправимость». Прогресс в исследованиях нуклеиновых кислот и молекулярной биологии. 35 (3): 95–125. Дои:10.1016 / с0079-6603 (08) 60611-х. ISBN  9780125400350. PMID  3065826. Цитировать журнал требует | журнал = (Помогите)
  4. ^ Хенле Э.С., Линн С. (август 1997 г.). «Формирование, предотвращение и восстановление повреждений ДНК перекисью железа / водорода». Журнал биологической химии. 272 (31): 19095–8. Дои:10.1074 / jbc.272.31.19095. PMID  9235895. S2CID  11016259.
  5. ^ а б c Погозельский В.К., Туллиус Т.Д. (май 1998 г.). «Окислительное расщепление цепи нуклеиновых кислот: пути, инициированные отщеплением водорода от сахарной составляющей». Химические обзоры. 98 (3): 1089–1108. Дои:10.1021 / cr960437i. PMID  11848926.
  6. ^ Баласубраманян Б., Погозельский В.К., Туллиус Т.Д. (август 1998 г.). «Разрыв цепи ДНК гидроксильным радикалом определяется доступными площадями поверхности атомов водорода в основной цепи ДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (17): 9738–43. Bibcode:1998PNAS ... 95.9738B. Дои:10.1073 / пнас.95.17.9738. ЧВК  21406. PMID  9707545.
  7. ^ Стинкен С. (1989). «Пуриновые основания, нуклеозиды и нуклеотиды: окислительно-восстановительная химия водных растворов и реакции превращения их катион-радикалов и аддуктов е- и ОН». Chem. Rev. 89 (3): 503–529. Дои:10.1021 / cr00093a003.
  8. ^ Ломм Дж., Констант Дж. Ф., Демеунинк М (1999). «Базовая структура ДНК, реакционная способность и распознавание». Биополимеры. 52 (2): 65–83. Дои:10.1002 / 1097-0282 (1999) 52: 2 <65 :: aid-bip1> 3.3.co; 2-l. PMID  10898853.
  9. ^ Повирк Л.Ф. (1996). «Повреждение ДНК и мутагенез с помощью радиомиметических агентов, расщепляющих ДНК: блеомицин, неокарзиностатин и другие энедиины». Мутационные исследования / Фундаментальные и молекулярные механизмы мутагенеза. 355 (1–2): 71–89. Дои:10.1016/0027-5107(96)00023-1.
  10. ^ а б c d Крака Е., Кремер Д. (2000). «Компьютерный дизайн противоопухолевых препаратов. Новая энедийная боеголовка». Варенье. Chem. Soc. 122 (34): 8245–8264. Дои:10.1021 / ja001017k.
  11. ^ Чжэнь Ю.С., Мин XY, Ю Б., Отани Т., Сайто Х., Ямада Ю. (август 1989 г.). «Новый макромолекулярный противоопухолевый антибиотик С-1027. III. Противоопухолевое действие». Журнал антибиотиков. 42 (8): 1294–8. Дои:10.7164 / антибиотики. 42.1294. PMID  2759910.
  12. ^ а б Эллестад, Джорджия (сентябрь 2011 г.). «Структурные и конформационные особенности, относящиеся к противоопухолевой активности калихеамицина γ 1I». Хиральность. 23 (8): 660–71. Дои:10.1002 / chir.20990. PMID  21800378.
  13. ^ а б Сугиура Ю., Сираки Т., Кониси М., Оки Т. (май 1990 г.). «Интеркаляция ДНК и расщепление противоопухолевого антибиотика динемицина, который содержит ядра антрациклина и эндиина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 87 (10): 3831–5. Bibcode:1990PNAS ... 87.3831S. Дои:10.1073 / pnas.87.10.3831. ЧВК  53997. PMID  2339123.
  14. ^ Сиверс Е.Л., Аппельбаум Ф.Р., Спилбергер Р.Т., Форман С.Дж., Флауэрс Д., Смит Ф.О., Шеннон-Дорси К., Бергер М.С., Бернштейн И.Д. (июнь 1999 г.). «Избирательное устранение острого миелоидного лейкоза с использованием химиотерапии, нацеленной на антитела: исследование фазы I иммуноконъюгата калихеамицина против CD33». Кровь. 93 (11): 3678–84. Дои:10.1182 / blood.V93.11.3678. PMID  10339474.
  15. ^ Zein N, Sinha AM, McGahren WJ, Ellestad GA (май 1988 г.). «Калихеамицин гамма 1I: противоопухолевый антибиотик, который специфически расщепляет участок двухцепочечной ДНК». Наука. 240 (4856): 1198–201. Bibcode:1988Научный ... 240.1198Z. Дои:10.1126 / science.3240341. PMID  3240341.