Глюкозепан - Glucosepane

Глюкозепан
Gluosispane.svg
Имена
Название ИЮПАК
(2S) -2-Амино-6 - ((6р,7S)-2-(((S) -4-амино-4-карбоксибутил) амино) -6,7-дигидрокси-6,7,8,8а-тетрагидроимидазо [4,5-b] азепин-4 (5ЧАС) -ил) гексановая кислота
Другие имена
Глюкозепан
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
UNII
Характеристики
C18ЧАС32N6О6
Молярная масса428.490 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Глюкозепан это лизин -аргинин белок сшивание продукт и конечный продукт с улучшенным гликированием (ВОЗРАСТ) получено из D-глюкоза.[1] Это необратимый продукт ковалентной поперечной сшивки, который, как было обнаружено, обеспечивает межмолекулярные и внутримолекулярные поперечные связи в коллаген из внеклеточный матрикс (ECM) и кристаллин глаз.[2] Ковалентные сшивки белков необратимо связывают белки вместе в ECM тканей. Глюкозепан присутствует в тканях человека на уровнях от 10 до 1000 раз выше, чем любой другой сшивающий AGE, и в настоящее время считается наиболее важным сшивающим AGE.[3]

Роль в старении

Старение приводит к прогрессирующей потере эластичности и жесткости тканей, богатых ВКМ, таких как суставы, хрящи, артерии, легкие и кожа.[4] Было показано, что эти эффекты вызываются накоплением поперечных связей в ECM на долгоживущих белках.[5] Исследования, проведенные группой Монье по глюкозепану, показали, что уровень перекрестных связей глюкозепана в человеческом коллагене в ВКМ прогрессивно увеличивается с возрастом и более быстрыми темпами у людей с диабетом, что позволяет предположить роль глюкозепана в долгосрочной перспективе. эффекты, связанные с диабетом и старением, такие как атеросклероз, уплотнение суставов и сморщивание кожи.[6] Фактически, они сообщают, что в ECM кожи 90-летнего недиабетика на глюкозепан приходится примерно в 50 раз больше перекрестных сшивок белков, чем на все другие формы перекрестных сшивок белков.[7] Кроме того, показано, что образование перекрестных связей, таких как глюкозепан, внутри и между белками снижает протеолитическую деградацию в ЕСМ. Это приводит к повышенному накоплению поперечных сшивок и, как полагают, связано с утолщением базальных мембран в капиллярах, клубочках, хрусталике и легких.[8]

Эксперименты с использованием атомно-силовой микроскопии выявили наноразмерные морфологические различия в структурах коллагеновых фибрилл как функцию старения кожи. Наблюдалось уменьшение модуля Юнга поперечной фибриллы. Считается, что эти изменения связаны с накоплением глюкозепана в тканях. Предполагается, что это связано с изменением плотности фибрилл, вызванным возрастными различиями в задержке воды.[9] Вычислительные исследования с использованием полностью атомного моделирования показали, что глюкозепан приводит к менее прочной спиральной структуре в молекуле коллагена и увеличению пористости для воды. Это было подтверждено измерением содержания воды, которое показало более высокое содержание в ткани ахиллова сухожилия и сухожилия передней большеберцовой кости у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми.[10]

Формирование

Как AGE, путь реакции, который приводит к образованию глюкозепана, известен как Реакция Майяра, или неферментативное потемнение. Обнаружено, что глюкозепан образуется неокислительным путем.[11] Исследователям было непросто определить точный механизм, приводящий к образованию глюкозепана. Однако в настоящее время он хорошо охарактеризован вплоть до образования кольца.[12]

Было показано, что образование глюкозепана в соединительных тканях является сайт-специфичным. Например, исследования с использованием моделирования молекулярной динамики полной коллагеновой фибриллы выявили энергетически выгодные местоположения, особенно в пределах области промежутка коллагеновых фибрилл. Это может быть связано с более низкой плотностью белка и более высоким содержанием внутрифибриллярной воды в области зазора.[13][14]

Общий путь реакции

Общий путь образования глюкозепана начинается с того, что лизин атакует восстанавливающий сахар D-глюкозу с образованием нестабильного имина, известного как База Шиффа, который затем перестраивает для образования более стабильной аминокетозы Амадори продукт.[15] Оттуда стабильный Продукт Амадори медленно разлагается с образованием глюкозепана через промежуточный α-дикарбонил.[16]

Механизм образования α-дикарбонила из продукта Амадори

Конкретный путь реакции, идущий от продукта Амадори к α-дикарбонильному промежуточному продукту, который будет давать глюкозепан, было трудно определить. Первоначально исследователи выдвинули гипотезу α-дикарбонильного интермедиата, в котором карбонилы расположены на C-2 и C-3 D-глюкозы. Однако, используя глюкозу с C-1, карбонильный углерод, помеченный изотопом 13C в ходе реакции исследователи обнаружили, что образовавшийся α-дикарбонил имеет карбонилы, расположенные в C-5 и C-6 исходной глюкозной основы.[17] Лучшим предложенным механизмом является то, что α-дикарбонил N 6- (2,3-дигидрокси-5,6-диоксогексил) -L-лизинат,[18] ключевой промежуточный продукт в реакции глюкозепана, образуется из продукта Амадори в результате карбонильного сдвига вниз по основной цепи 6 углеродных сахаров за счет кето-енольная таутомерия и устранение C-4 гидроксила.[19] Кроме того, было дано доказательство степени предполагаемого карбонильного сдвига при использовании тяжелого водорода в воде растворителя, D2О.[20] Исследователи обнаружили, что весь HC-OH углеродного скелета был преобразован в DC-OH после реакции, демонстрируя, что все водороды были перенесены через кето-енольную таутомерию, и, таким образом, карбонильный сдвиг прошел полностью вниз по основной цепи, наконец устранение гидроксильной группы C-4.[21]

Замыкание кольца для сшивки аргинина

До сих пор относительно неясно, как и когда образуется кольцо. В одной статье высказывается предположение, и это кажется современным представлением, что кольцо должно образовываться на стадии после образования α-дикарбонила. Исследование выдвинуло гипотезу и другое обнаружило коррелирующие доказательства того, что наиболее вероятный механизм перехода от α-дикарбонила к глюкозепану через внутримолекулярный альдимин 6- (3,4-дигидрокси-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2H-азепиниум-1-ил) норлейцин.[22] Предполагается, что кольцо образуется в результате нуклеофильной атаки N на карбонил C-6 с последующим отщеплением воды (2). Затем он конденсируется с боковой цепью аргинина с образованием глюкозепана в реакциях нуклеофильного присоединения-элиминирования атомов азота аргинина и электрофильных карбонилов на кольце, удаляя две воды.[23]

Накопление

Процессы гликирования, которые приводят к AGE, особенно влияют на долгоживущие белки в организме человека, такие как коллаген в коже и кристаллин в глазах.[24] Коллаген кожи, например, имеет период полураспада пятнадцать лет.[25] Поскольку эти белки не разлагаются так быстро, как другие белки в организме, продукт Амадори, который стабилен и поэтому очень медленно трансформируется, успевает превратиться в глюкозепан.[26] Было подсчитано, что 50-60% стабильных уровней продукта Амадори превращается в глюкозепан в пожилом возрасте.[27] Предполагаемая причина преобладания продукта сшивки глюкозепана по сравнению с другими продуктами заключается в том, что α-дикарбонил, из которого он образуется, N 6- (2,3-дигидрокси-5,6-диоксогексил) -L-лизинат, является стойкий гликирующий агент, потому что он необратимо связывается через лизин с белком.[28] Следовательно, он нелегко разлагается и, следовательно, более доступен для образования поперечной связи с аргинином, в отличие от других поперечно-сшивающих α-дикарбонильных промежуточных продуктов, которые обнаружены связанными и свободными и, таким образом, более подвержены разложению ферментами в ЕСМ. .[29]

Перспективы запрета или удаления

Из-за того, что глюкозепан играет важную роль во многих патологиях старения, многие исследователи изучали способы снижения уровня глюкозепана в тканях. Были изучены различные способы сделать это.

α-Дикарбонильная ловушка

Один из методов, который пытались ингибировать образование глюкозепана, заключается в использовании молекулы α-дикарбонильной ловушки, аминогуанидин (AG). AG реагирует с α-дикарбонильным промежуточным соединением с более высоким сродством, чем аргинин, тем самым блокируя поперечную связь. Хотя этот метод имел некоторый успех, он не сильно мешал нормальному старению крыс.[30]

Соли тиазолия

Другой метод, который был исследован, - это использование соли тиазолия для разрушения промежуточного α-дикарбонила, тем самым перекрывая путь реакции, ведущий к глюкозепану. Считается, что эти соединения действуют как двузубый нуклеофилы, которые атакуют соседние карбонилы в альфа-дикарбонильном промежуточном соединении, что затем приводит к разрыву связи C-C между карбонилами.[31] Однако альтернативная гипотеза относительно того, как они работают, заключается в том, что они действуют как хелатирующие агенты.[32] Две молекулы тиазолия, PTB (бромид N-фенацилтиазолия)[33] и ALT-711,[34] продемонстрировали успех в снижении уровня глюкозепана у крыс.

Оборот ECM

Совершенно другой подход к уменьшению перекрестных сшивок, который был предложен, заключается в усилении процессов оборота ECM, что может заставить деградацию сшитых белков заменять их новыми. Однако потенциальным недостатком этого может быть протечка кровеносных сосудов в результате слишком сильного увеличения оборота.[35]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Ледерер, М.О., Бюлер, Х.П. (1999). «Поперечное сшивание белков майярдовыми процессами - характеристика и обнаружение сшивки лизин-аргинин, полученной из D-глюкозы». Биоорганическая и медицинская химия. 7 (6): 1081–1088. Дои:10.1016 / S0968-0896 (99) 00040-1. PMID  10428377.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  2. ^ Селл, Д. Р., Биемель, К. М., Рейл, О., Ледерер, М. О., Штраух, К. М., и Монье, В. М. (2005). «Глюкозепан является основным белком, связывающим белок внеклеточного матрикса стареющего человека: связь с диабетом». Журнал биологической химии. 280 (13): 12310–12315. Дои:10.1074 / jbc.M500733200. PMID  15677467.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  3. ^ Монье, В. М., Мустата, Г. Т., Биемель, К. Л., Рейл, О., Ледерер, М. О., Женю, Д .; и другие. (2005). «Поперечное сшивание внеклеточного матрикса по реакции Майяра при старении и сахарный диабет: Обновление "головоломки, которая приближается к разрешению."". Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1043: 533–544. Дои:10.1196 / летопись.1333.061. PMID  16037276.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  4. ^ Монье, В. М., Мустата, Г. Т., Биемель, К. Л., Рейл, О., Ледерер, М. О., Женю, Д .; и другие. (2005). «Поперечное сшивание внеклеточного матрикса по реакции Майяра при старении и диабете: обновленная информация о» головоломке, приближающейся к разрешению"". Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1043: 533–544. Дои:10.1196 / летопись.1333.061. PMID  16037276.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  5. ^ Селл, Д. Р., Биемель, К. М., Рейл, О., Ледерер, М. О., Штраух, К. М., и Монье, В. М. (2005). «Глюкозепан является основным белком, связывающим белок внеклеточного матрикса стареющего человека: связь с диабетом». Журнал биологической химии. 280 (13): 12310–12315. Дои:10.1074 / jbc.M500733200. PMID  15677467.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  6. ^ Селл, Д. Р., Биемель, К. М., Рейл, О., Ледерер, М. О., Штраух, К. М., и Монье, В. М. (2005). «Глюкозепан является основным белком, связывающим белок внеклеточного матрикса стареющего человека: связь с диабетом». Журнал биологической химии. 280 (13): 12310–12315. Дои:10.1074 / jbc.M500733200. PMID  15677467.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  7. ^ Продайте DR, Biemel KM, Reihl O, Lederer MO, Strauch CM, Monnier VM (2005). «Глюкозепан является основным белком, связывающим белок внеклеточного матрикса стареющего человека. Связь с диабетом». Журнал биологической химии. 280 (13): 12310–12315. Дои:10.1074 / jbc.M500733200. PMID  15677467.
  8. ^ Монье, В. М., Мустата, Г. Т., Биемель, К. Л., Рейл, О., Ледерер, М. О., Женю, Д .; и другие. (2005). «Поперечное сшивание внеклеточного матрикса по реакции Майяра при старении и диабете: обновленная информация о» головоломке, приближающейся к разрешению"". Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1043: 533–544. Дои:10.1196 / летопись.1333.061. PMID  16037276.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  9. ^ Ахмен, Т., Нэш, А., Кларк, К. Э. Н., Гибаудо, М., де Лиу, Н. Х., Поттер, А., Страттон, Р., Берч, Х. Л., Касс, Р. Е., Бозек, Л. (2018). «Объединение нанофизических и компьютерных исследований для понимания природы« старения »кожного коллагена». Международный журнал наномедицины. 21: 3303–3314. Дои:10.2147 / IJN.S121400.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  10. ^ Нэш, А., Ноту, М., Лопес-Клавихо, А. Ф., Бозек, Л., де Леу, Н. Х., Берч, Х. Л. (2019). «Глюкозепан связан с изменением структурных и физических свойств коллагеновых фибрилл». Матрица Биология Плюс. Дои:10.1016 / j.mbplus.2019.100013.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  11. ^ Монье, В. М., Селл, Д. Р., Дай, З., Немет, И., Коллард, Ф. и Чжан, Дж. (2008). «Роль продукта Амадори в осложнениях диабета». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1126: 81–88. Дои:10.1196 / летопись.1433.052. PMID  18448799.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  12. ^ Биемель, К. М., Александр Фрид, Д., и Ледерер, М. О. (2002). «Идентификация и количественная оценка основных поперечных связей Майяра в человеческом сывороточном альбумине и белке хрусталика: данные о глюкозепане как доминирующем соединении». Журнал биологической химии. 277 (28): 24907–24915. Дои:10.1074 / jbc.M202681200. PMID  11978796.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  13. ^ Кольер, Т.А., Нэш, А., Берч, Х.Л., де Леу, Н.Х. (2016). «Внутримолекулярное сшивание конечного продукта гликирования на основе лизина и аргинина в коллагене типа I: исследование с моделированием молекулярной динамики». Биофизическая химия. 218: 42–46. Дои:10.1016 / j.bpc.2016.09.003.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  14. ^ Кольер, Т.А., Нэш, А., Берч, Х.Л., де Лиу, Н.Х. (2015). «Предпочтительные сайты для образования внутримолекулярных сшивок глюкозепана в коллагене I типа: термодинамическое исследование». Матричная биология. 48: 78–88. Дои:10.1016 / j.matbio.2015.06.001.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  15. ^ Дай, З., Ван, Б., Сан, Г., Фан, X., Андерсон, В. Э., и Монье, В. М. (2008). «Идентификация сайтов перекрестного сшивания глюкозы в рибонуклеазе А». Журнал протеомных исследований. 7 (7): 2756–2768. Дои:10.1021 / pr700874a. ЧВК  2574603. PMID  18500835.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  16. ^ Бимель, К. М., Рейл, О., Конрад, Дж., И Ледерер, М. О. (2001). "Пути образования поперечных связей лизин-аргинин, полученные из гексоз и пентоз посредством процессов Майяра: раскрытие структуры предшественника пентозидина". Журнал биологической химии. 276 (26): 23405–23412. Дои:10.1074 / jbc.M102035200. PMID  11279247.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  17. ^ Бимель, К. М., Конрад, Дж., И Ледерер, М. О. (2002). «Неожиданная подвижность карбонила в аминокетозах: ключ к основным сшивкам Майяра». Angewandte Chemie International Edition. 41 (5): 801–804. Дои:10.1002 / 1521-3773 (20020301) 41: 5 <801 :: AID-ANIE801> 3.0.CO; 2-I. PMID  12491341.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  18. ^ Бимель, К. М., Александр Фрид, Д., и Ледерер, М. О. (2002). «Идентификация и количественная оценка основных поперечных связей Майяра в человеческом сывороточном альбумине и белке хрусталика: данные о глюкозепане как доминирующем соединении». Журнал биологической химии. 277 (28): 24907–24915. Дои:10.1074 / jbc.M202681200. PMID  11978796.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  19. ^ Рейл, О., Ротенбахер, Т. М., Ледерер, М. О., и Швак, В. (2004). «Подвижность карбонила углеводов - ключевой процесс в образовании α-дикарбонильных интермедиатов». Исследование углеводов. 339 (9): 1609–1618. Дои:10.1016 / j.carres.2004.03.024. PMID  15183735.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  20. ^ Рейл, О., Ротенбахер, Т. М., Ледерер, М. О., и Швак, В. (2004). «Подвижность карбонила углеводов - ключевой процесс в образовании α-дикарбонильных интермедиатов». Исследование углеводов. 339 (9): 1609–1618. Дои:10.1016 / j.carres.2004.03.024. PMID  15183735.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  21. ^ Рейл, О., Ротенбахер, Т. М., Ледерер, М. О., и Швак, В. (2004). «Подвижность карбонила углеводов - ключевой процесс в образовании α-дикарбонильных интермедиатов». Исследование углеводов. 339 (9): 1609–1618. Дои:10.1016 / j.carres.2004.03.024. PMID  15183735.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  22. ^ Биемель, К. М., Александр Фрид, Д., и Ледерер, М. О. (2002). «Идентификация и количественная оценка основных поперечных связей Майяра в человеческом сывороточном альбумине и белке хрусталика: данные о глюкозепане как доминирующем соединении». Журнал биологической химии. 277 (28): 24907–24915. Дои:10.1074 / jbc.M202681200. PMID  11978796.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  23. ^ Биемель, К. М., Александр Фрид, Д., и Ледерер, М. О. (2002). «Идентификация и количественная оценка основных поперечных связей Майяра в человеческом сывороточном альбумине и белке хрусталика: данные о глюкозепане как доминирующем соединении». Журнал биологической химии. 277 (28): 24907–24915. Дои:10.1074 / jbc.M202681200. PMID  11978796.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  24. ^ Селл, Д. Р., Биемель, К. М., Рейл, О., Ледерер, М. О., Штраух, К. М., и Монье, В. М. (2005). «Глюкозепан является основным белком, связывающим белок внеклеточного матрикса стареющего человека: связь с диабетом». Журнал биологической химии. 280 (13): 12310–12315. Дои:10.1074 / jbc.M500733200. PMID  15677467.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  25. ^ Селл, Д. Р., Биемель, К. М., Рейл, О., Ледерер, М. О., Штраух, К. М., и Монье, В. М. (2005). «Глюкозепан является основным белком, связывающим белок внеклеточного матрикса стареющего человека: связь с диабетом». Журнал биологической химии. 280 (13): 12310–12315. Дои:10.1074 / jbc.M500733200. PMID  15677467.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  26. ^ Васан, С., Фойлс, П., & Founds, H (2003). «Терапевтический потенциал разрушителей конечного продукта гликирования – белковых сшивок». Архивы биохимии и биофизики. Elsevier Inc. 419 (1): 89–96. Дои:10.1016 / j.abb.2003.08.016. PMID  14568012.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  27. ^ Селл, Д. Р., Биемель, К. М., Рейл, О., Ледерер, М. О., Штраух, К. М., и Монье, В. М. (2005). «Глюкозепан является основным белком, связывающим белок внеклеточного матрикса стареющего человека: связь с диабетом». Журнал биологической химии. 280 (13): 12310–12315. Дои:10.1074 / jbc.M500733200. PMID  15677467.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  28. ^ Биемель, К. М., Александр Фрид, Д., и Ледерер, М. О. (2002). «Идентификация и количественная оценка основных поперечных связей Майяра в человеческом сывороточном альбумине и белке хрусталика: данные о глюкозепане как доминирующем соединении». Журнал биологической химии. 277 (28): 24907–24915. Дои:10.1074 / jbc.M202681200. PMID  11978796.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  29. ^ Бимель, К. М., Конрад, Дж., И Ледерер, М. О. (2002). «Неожиданная подвижность карбонила в аминокетозах: ключ к основным сшивкам Майяра». Angewandte Chemie International Edition. 41 (5): 801–804. Дои:10.1002 / 1521-3773 (20020301) 41: 5 <801 :: AID-ANIE801> 3.0.CO; 2-I. PMID  12491341.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  30. ^ Монье, В. М., Мустата, Г. Т., Биемель, К. Л., Рейл, О., Ледерер, М. О., Женю, Д .; и другие. (2005). «Поперечное сшивание внеклеточного матрикса по реакции Майяра при старении и диабете: обновленная информация о» головоломке, приближающейся к разрешению"". Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1043: 533–544. Дои:10.1196 / летопись.1333.061. PMID  16037276.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  31. ^ Vasan, S., Zhang, X., Zhang, X., Kapurniotu, A., Bernhagen, J., Teichberg, S .; и другие. (1996). «Агент, расщепляющий поперечные связи белков, полученных из глюкозы, in vitro и in vivo». Природа. издательская группа природа. 382 (6588): 275–278. Дои:10.1038 / 382275a0. PMID  8717046.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  32. ^ Монье, В. М., Мустата, Г. Т., Биемель, К. Л., Рейл, О., Ледерер, М. О., Женю, Д .; и другие. (2005). «Поперечное сшивание внеклеточного матрикса по реакции Майяра при старении и диабете: обновленная информация о» головоломке, приближающейся к разрешению"". Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1043: 533–544. Дои:10.1196 / летопись.1333.061. PMID  16037276.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  33. ^ Vasan, S., Zhang, X., Zhang, X., Kapurniotu, A., Bernhagen, J., Teichberg, S .; и другие. (1996). «Агент, расщепляющий поперечные связи белков, полученных из глюкозы, in vitro и in vivo». Природа. издательская группа природа. 382 (6588): 275–278. Дои:10.1038 / 382275a0. PMID  8717046.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  34. ^ Васан, С., Фойлс, П., & Founds, H (2003). «Терапевтический потенциал разрушителей конечного продукта гликирования – белковых сшивок». Архивы биохимии и биофизики. Elsevier Inc. 419 (1): 89–96. Дои:10.1016 / j.abb.2003.08.016. PMID  14568012.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  35. ^ Фурбер, Дж. Д. (2006). «Сшивки внеклеточного гликирования: перспективы удаления». Исследования омоложения. Elsevier Inc. 9 (2): 274–278. Дои:10.1089 / rej.2006.9.274. PMID  16706655.