Хартманн Ф. Стэхелин - Википедия - Hartmann F. Stähelin

Хартманн Ф. Стахелин, Доктор медицины (20 октября 1925 - 5 июля 2011) Швейцарский фармаколог с выдающейся репутацией в базовых и прикладных рак и иммунология исследование. Он открыл два важных препарата: этопозид и циклоспорин.

Ранние годы

Оба родителя Стахелин были врачами. После подготовительной школы и классического образования с упором на греческий и латинский языки, Стахелин изучал медицину в Базеле. Цюрих и Флоренция (1944–1950). Его первая должность после окончания института была в Институте микробиологии им. Базельский университет (1951–1954), где он исследовал морфологию и споруляцию сибирская язва бациллы с помощью тогда еще новых фазово-контрастный микроскоп. В мае 1951 года Стэхелин первым обнаружил голые бациллы сибирской язвы. протопласты, называется гимнастика, которые оставили свои пустые клеточные стенки. Год спустя, во время изучения их осмотический поведении он обнаружил и описал случайные слияния обнаженных протопластов.[1] Эта основополагающая статья на немецком языке сразу же привлекла внимание бактериального генетика. Джошуа Ледерберг, который лично запросил копию.

Ранняя карьера

В 1954 году Стэхелин успешно подал заявку на 12-месячную постдокторскую стипендию, спонсируемую Швейцарский национальный фонд (SNF) для работы над проектом фагоцитоз вдохновлен Эмануэль Сутер (затем в Гарварде, позже второй декан Университет Флориды Медицинская школа). В 1955 году Стахелин заново открыл респираторный взрыв в лейкоциты в Манфред Л. Карновский лаборатория кафедры бактериологии и иммунологии, Гарвардская медицинская школа, Бостон, СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ.[2] Его эксперименты вызвали интерес Карновского, который в то время не знал об этом метаболическом феномене (который впервые был описан более чем двадцатью годами ранее, в 1933 г. К. В. Болдридж и Р. В. Джерард ). Изящная работа Стахелина впоследствии проложила путь к знаменитым исследованиям А.Дж. Сбарра и Карновский на роль кислород в защите от микроорганизмов.[3]

Находясь в Бостоне, биомедицинский талант 27-летнего Стэхелин был замечен директором отдела фармакологии больницы. Sandoz Corp. (сейчас Новартис AG.) Базель, который посетил лабораторию Гарвардской медицинской школы Сатера. После 6 месяцев обучения современным методам культивирования тканей в Джон Ф. Эндерс В лаборатории в Бостоне, спонсируемой Sandoz, Стахелин присоединился к ее отделу фармакологии в Базеле, чтобы возглавить недавно созданную лабораторию, а затем исследовательскую группу, работающую в области рака и иммунологии (1955–1979).

Открытие Подофиллум производные

Штэхелин быстро взял на себя ведущую роль в открытии и развитии Подофиллум соединения; четыре из них, в том числе этопозид (Vepesid), были позже проданы. Ему удалось обнаружить в частично очищенном, химически модифицированном экстракте Подофиллум выявить присутствие неизвестного на тот момент агента с интересными свойствами, который сначала химики считали «грязью». Химики под руководством А. фон Вартбург, проанализировал эту примесь. Руководствуясь Stähelin's in vitro и in vivo анализы,[4] они обнаружили активное соединение, ответственное за хорошую противоопухолевую активность SP-G (Прорезид перорально) и SP-I (прорезид для внутривенного введения; открыт в апреле 1959 г., коммерциализирован в 1963 г.).[5] Дальнейшие химические модификации привели к хорошо известному тенилиден производная ВМ-26 (тенипозид, Vumon, открытый в октябре 1965 г., коммерциализированный компанией Sandoz в 1976 г.) и этилиден производное VP-16-213 (этопозид, вепезид, обнаружено 21 октября 1966 г.), которое остается очень клинически успешным.

Стахелин обнаружил, что тенипозид и этопозид обладают новым механизмом действия: они блокируют проникновение клеток в митоз (с задержкой в ​​поздней фазе S или G2), в отличие от SP-G и SP-I, которые были шпиндель яды. Его последующие исследования показали, что ранний биохимический эффект двух эпиподофиллотоксинов на пролиферирующие клетки in vitro отличался от алкилирующие агенты, антиметаболиты и Алкалоиды барвинка. После важного клинического сравнительного анализа, проведенного Ф. Муджиа и М. Розенцвейг,[6] этопозид и тенипозид были лицензированы для Бристоль-Майерс в 1978 г. для дальнейшей клинической разработки. Несколько лет спустя, в ноябре 1983 г., этопозид был одобрен Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Этопозид по-прежнему считается мощным, хорошо переносимым комбинированным партнером в бесчисленных схемах лечения гематологических и солидных опухолей, в том числе при злокачественных новообразованиях. лимфомы и рак легких. Он также незаменим при лечении рак яичка.[7][8]

Новый процесс скрининга и открытие иммунодепрессантов

Стахелин также сыграл важную роль в процессе открытия нескольких микробных продуктов, ингибирующих пролиферацию клеток, в том числе цитохалазин B, брефельдин А, веррукарин А, ангинин и хламидоцин, которые сыграли важную роль в фундаментальных исследованиях рака.

В 1969 году компания Stähelin приняла ключевое решение включить тестовую систему для иммуносупрессия в общую программу скрининга в Sandoz на соединения и экстракты. Он изобрел новую процедуру, которая позволила использовать одних и тех же мышей для тестирования как противоопухолевой активности (L-1210), так и иммуносупрессии (ингибирования образования антител) в режиме «все в одном». in vivo тестовая система ». Это значительно сократило как количество экспериментальных животных, так и количество необходимых тестируемых веществ, а также уменьшило трудозатраты. Изобретение этой процедуры Стэхелином положило начало инновационной системе скрининга для обнаружения иммунодепрессантов, не обладающих токсичностью для костного мозга, - первой такой экран, который предстоит обнаружить. Этот процесс проверки был впервые использован в отделении фармакологии в январе 1970 г., до Жан Ф. Борель присоединился к группе Стахелина.[9][10]

Стахелин использовал аналогичный скрининг, чтобы обнаружить немиелотоксический иммунодепрессант. овалицин. Применение обновленного экрана привело к обнаружению сильной биологической активности циклоспорин 31 января 1972 г.[11] Этот препарат произвел революцию трансплантация органов в 1970-х годах, и эта статья стала классикой цитирования (CC / 6: 16-16, 6 февраля 1984 г.).

«Stähelin Screen» был быстро и очень успешно принят японской фармацевтической компанией Fujisawa (сейчас Астеллас ), который впоследствии обнаружил такролимус (FK-506, Prograf), второй клинически используемый ингибитор кальциневрина.

При получении Американская ассоциация исследований рака Премия Брюса Ф. Кейна вместе со своим коллегой А. фон Вартбургом в 1990 г. Штехелин писал:

"... существует поразительное количество совпадений между этопозидом и циклоспорином. Первое совпадение заключалось в том, что этопозид и циклоспорин были обнаружены и разработаны в химическом и биологическом отношении одними и теми же группами авторов настоящей статьи и их специфическими биологическими эффектами. были обнаружены одним из нас; во-вторых, оба препарата были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в один и тот же день в ноябре 1983 года, хотя они были представлены разными компаниями; кроме того, оба препарата действуют через эффект на внутриядерную изомеразу , топоизомераза II, и пептид цис-транс-изомеразы соответственно; оба соединения являются сильнодействующими иммунодепрессантами; этопозид, а также циклоспорин используются при лечении лейкозов или других злокачественных новообразований; последний после трансплантация костного мозга предотвращать болезнь трансплантат против хозяина, первый также используется в сочетании с трансплантацией костного мозга; иногда два соединения используются одновременно, используя способность циклоспорина снижать определенные типы множественной лекарственной устойчивости или модифицировать иммунитет против опухолей, излеченных этопозидом; При разработке обоих лекарств возникли галеновые проблемы, связанные с плохой растворимостью в воде и абсорбцией из кишечного тракта, и опыт, полученный с этопозидом в этой области, имел решающее значение для преодоления, несколько лет спустя, трудности аналогичного типа с циклоспорином. Читателю предоставляется возможность делать предположения об эвристических аспектах этих удивительных совпадений ... " [12]

Личная и последующая жизнь

Женатый на дальней двоюродной сестре (Ирен Стэхелин, которая также является членом старинной семьи Базеля, восходящей к 1520 году) и отцом четверых взрослых детей, Стахелин вышел на пенсию в 1990 году. Он все еще время от времени писал о своих открытиях.[13]

Рекомендации

  1. ^ Stähelin H (1954). "[Осмотическое поведение и слияние обнаженных протопластов бацилла сибирской язвы]". Schweiz Z Pathol Бактериол (на немецком). 17 (3): 296–310. PMID  13205171.
  2. ^ СТАГЕЛИН Х, СУТЕР Е, КАРНОВСКИЙ М.Л. (июль 1956). «Исследования взаимодействия фагоцитов и туберкулезных микобактерий. I. Наблюдения за метаболизмом лейкоцитов морских свинок и влиянием фагоцитоза». J. Exp. Med. 104 (1): 121–36. Дои:10.1084 / jem.104.1.121. ЧВК  2136639. PMID  13332184.; СТАХЕЛИН Х, КАРНОВСКИЙ М.Л., СУТЕР Е (июль 1956). «Исследования взаимодействия фагоцитов и туберкулезных микобактерий. II. Действие фагоцитов на туберкулезные микобактерии, меченные C14». J. Exp. Med. 104 (1): 137–50. Дои:10.1084 / jem.104.1.137. ЧВК  2136642. PMID  13332185.; СТАХЕЛИН Х, КАРНОВСКИЙ М.Л., ФАРНАМ А.Е., СУТЕР Е (март 1957 г.). «Исследования взаимодействия между фагоцитами и туберкулезными микобактериями. III. Некоторые метаболические эффекты у морских свинок, связанные с инфекцией туберкулезными микобактериями». J. Exp. Med. 105 (3): 265–77. Дои:10.1084 / jem.105.3.265. ЧВК  2136691. PMID  13406183.
  3. ^ Сбарра AJ, Карновский ML (1959). «Биохимические основы фагоцитоза. I. Метаболические изменения при попадании частиц полиморфно-ядерными лейкоцитами». J Biol Chem. 234 (6): 1355–62. PMID  13654378.; также ссылки, относящиеся к работе Стэхелин, в: ISI Citation Classic CC / 27: 25–25, 4 июля 1983 г.
  4. ^ Stähelin H (1962). «Простой количественный тест на цитостатические агенты с использованием неприлипающих клеток. in vitro". Med Exp Int J Exp Med. 7: 92–102. Дои:10.1159/000135206. PMID  13978705.
  5. ^ Стахелин Х., Черлетти А (1964). «[Экспериментальные результаты с цитостатиками Podophyllum SP-1 И SP-G.]». Schweiz Med Wochenschr (на немецком). 94: 1490–502. PMID  14318344.
  6. ^ Розенцвейг M, Фон Хофф DD, Хенни JE, Muggia FM (1977). «ВМ 26 и ВП 16-213: сравнительный анализ». Рак. 40 (1): 334–42. Дои:10.1002 / 1097-0142 (197707) 40: 1 <334 :: AID-CNCR2820400147> 3.0.CO; 2-X. PMID  328129.
  7. ^ Einhorn LH (2002). «Лечение метастатического рака яичек». Proc Natl Acad Sci USA. 99 (7): 4592–5. Дои:10.1073 / pnas.072067999. ЧВК  123692. PMID  11904381.
  8. ^ Шабель FM, Торговец MW, Ластер WR, Корбетт TH, Гризволд Д.П. (1979). «цис-дихлодиамминплатин (II): комбинированная химиотерапия и исследования перекрестной резистентности с опухолями мышей». Рак лечить Rep. 63 (9–10): 1459–73. PMID  291480.
  9. ^ Stähelin HF (1996). «Пересмотр истории циклоспорина А (Sandimmune): другая точка зрения». Experientia. 52 (1): 5–13. Дои:10.1007 / BF01922409. PMID  8575558.
  10. ^ Weibel ER (2001). «Кто что сделал? Человеческая сторона научного предприятия». Swiss Med Wkly. 131 (21–22): 289–90. PMID  11584689.
  11. ^ Борель JF, Feurer C, Gubler HU, Stähelin H (1976). «Биологические эффекты циклоспорина А: новый антилимфоцитарный агент». Действия агентов. 6 (4): 468–75. Дои:10.1007 / BF01973261. PMID  8969.
  12. ^ Stähelin HF, фон Вартбург A (1991). «Химический и биологический путь от глюкозида подофиллотоксина до этопозида: лекция на девятой церемонии вручения награды памяти Каина». Рак Res. 51 (1): 5–15. PMID  1988106.
  13. ^ Sandimmune: Д-р Хартманн Штэхелин: личность / карьера / развитие В архиве 2007-09-29 на Wayback Machine. Проверено 28 августа 2007.

внешняя ссылка