Живая медицина - Living medicine

Смотрите также: Биологическая терапия воспалительного заболевания кишечника и Биопрепараты для иммуносупрессии
Генно-инженерные пробиотики как живые лекарства для лечения воспаления кишечника. а Генно-инженерная E. coli Nissle 1917 (EcN) с делецией оперона csg (curli) (штамм PBP8), содержащая плазмиды, кодирующие синтетический оперон curli, способный продуцировать химерные белки CsgA (желтые шевроны с добавленными ярко-зелеными доменами), которые секретируются и самостоятельно собран внеклеточно в терапевтические гибридные волокна curli. б CsgA (желтый), основной белковый компонент матрикса биопленки E. coli, был генетически слит с терапевтическим доменом - в данном случае TFF3 (ID PDB: 19ET, ярко-зеленый), который представляет собой цитокин, секретируемый продуцирующими слизь клетками. . Гибкий компоновщик (черный) включает тег 6xHis для обнаружения. c Инженерные бактерии производятся оптом перед доставкой в ​​желудочно-кишечный тракт. Место воспаления толстой кишки выделено красным. d Взаимодействие кишечной палочки и слизистой оболочки толстой кишки. Воспалительные поражения при ВЗК приводят к потере структуры крипт толстой кишки, повреждению эпителиальной ткани и нарушению целостности барьера (левая панель, (-) E. coli). В результате вторжение содержимого просвета и привлечение иммунных клеток к этому участку усугубляет местное воспаление. Применение E. coli (правая панель, (+) E. coli) усиливает барьерную функцию, способствует восстановлению эпителия и ослабляет воспалительную передачу сигналов для улучшения активности ВЗК.[1]

А живая медицина это тип биологический который состоит из живого организма, который используется для лечения болезни. Обычно это принимает форму клетки (животного, бактериального или грибкового) или вируса, который был генно-инженерный обладать терапевтический свойства, которые вводятся пациенту.[2][3] Возможно, самое старое применение живого лекарства - это использование пиявки за кровопускание, хотя с этого времени живые лекарства значительно продвинулись вперед.

Примеры живых лекарств включают: клеточная терапия (включая иммунотерапевтические препараты ), фаговая терапия, и бактериальная терапия, подмножество последних пробиотики.

Разработка живых лекарств

а При разработке инженерного бактериального терапевтического средства необходимо учитывать несколько аспектов. При выборе каркасного организма можно руководствоваться желаемым участком активности и фармакокинетическими свойствами каркаса, а также производственной возможностью. На дизайн генетических цепей также могут влиять ее эффекторы, прагматические соображения относительно соединений-индукторов и генетическая стабильность регуляторных цепей. Важно отметить, что разработка искусственного бактериального препарата также может быть ограничена соображениями, связанными с потребностями пациентов. б Оптимальный дизайн деформации часто требует баланса между пригодностью деформации для функционирования в целевой микросреде и соображениями осуществимости производства и клинической разработки.[4]
Схематическое изображение рабочего процесса для разработки инженерных штаммов клинического качества-кандидата. Рабочий процесс разработки должен включать технологии для оптимизации активности штаммов, а также прогностические анализы in vitro и in vivo, а также количественные фармакологические модели, чтобы максимизировать трансляционный потенциал для популяций пациентов.[5]

Разработка живых лекарств - чрезвычайно активное направление исследований в области синтетическая биология и микробиология.[6][7][8][9][10][11][12][13][14] В настоящее время большое внимание уделяется: 1) выявлению микробов, которые естественным образом оказывают терапевтическое действие (например, пробиотические бактерии), и 2) генетическое программирование организмов для получения терапевтического эффекта.[15][16]

Приложения

Лечение рака

Схема терапевтических бактериальных стратегий против гипоксических опухолей
После системного введения бактерии локализуются в микросреде опухоли. Взаимодействия между бактериями, раковыми клетками и окружающей микросредой вызывают различные изменения в инфильтрирующих опухоль иммунных клетках, цитокинах и хемокинах, что дополнительно способствует регрессии опухоли. ① Бактериальные токсины S. Typhimurium, Listeria и Clostridium могут убивать опухолевые клетки напрямую, вызывая апоптоз или аутофагию. Токсины, доставляемые через сальмонеллы, могут активировать коннексин 43 (Сх43), что приводит к индуцированным бактериями щелевым контактам между опухолью и дендритными клетками (ДК), что делает возможным перекрестную презентацию опухолевых антигенов ДК. ② При воздействии опухолевых антигенов и взаимодействии с бактериальными компонентами ДК секретируют значительное количество провоспалительного цитокина IL-1β, который впоследствии активирует CD8 + Т-клетки. ③ Противоопухолевый ответ активированных CD8 + Т-клеток дополнительно усиливается бактериальным флагеллином (белковая субъединица бактериального жгутика) посредством активации TLR5. Белки перфорин и гранзим, секретируемые активированными CD8 + Т-клетками, эффективно убивают опухолевые клетки в первичных и метастатических опухолях. ④ Передача сигналов флагеллина и TLR5 также снижает количество CD4 + CD25 + регуляторных T (Treg) -клеток, что впоследствии улучшает противоопухолевый ответ активированных CD8 + T-клеток. ⑤ Флагеллин S. Typhimurium стимулирует NK-клетки производить интерферон-γ (IFN-γ), важный цитокин как для врожденного, так и для адаптивного иммунитета. ⑥ MDSC, инфицированные листерией, переходят в иммуностимулирующий фенотип, характеризующийся повышенной выработкой IL-12, что дополнительно усиливает ответы CD8 + T и NK-клеток. ⑦ Инфекция S. Typhimurium и Clostridium может стимулировать значительное накопление нейтрофилов. Повышенная секреция TNF-α и связанного с TNF лиганда, индуцирующего апоптоз (TRAIL) нейтрофилами, усиливает иммунный ответ и убивает опухолевые клетки, вызывая апоптоз. ⑧ Инфламмасома макрофагов активируется при контакте с бактериальными компонентами (ЛПС и флагеллин) и раковыми клетками, поврежденными сальмонеллой, что приводит к повышенной секреции IL-1β и TNF-α в микроокружение опухоли. NK-клетка: естественная клетка-убийца. Treg-клетка: регуляторная Т-клетка. MDSC: клетки-супрессоры миелоидного происхождения. Рецептор P2X7: пуриноцептор 7-внеклеточный рецептор АТФ. ЛПС: липополисахарид[17]
Бактерии, участвующие в возникновении и лечении рака

Существует огромный интерес к использованию бактерий для лечения опухолей. Особенно, самонаводящиеся в опухоли бактерии которые процветают в гипоксический среды особенно привлекательны для этой цели, поскольку они будут иметь тенденцию мигрировать, вторгаться (через негерметичная сосудистая сеть в микросреда опухоли ) и колонизировать опухоли. Это свойство имеет тенденцию увеличивать время их пребывания в опухоли, позволяя им дольше проявлять терапевтический эффект, в отличие от других бактерий, которые быстро уничтожаются иммунной системой.[18][19][20]

Рекомендации

  1. ^ Эта статья включает текст Авторы: Pichet Praveschotinunt, Anna M. Duraj-Thatte, Ilia Gelfat, Franziska Bahl, David B. Chou и Neel S. Joshi доступны под CC BY 4.0 лицензия.
  2. ^ редактор, Ian Sample Science (16 января 2019 г.). "'«Живая медицина» способствует прорыву токсичного аммиака ». Хранитель. Получено 5 апреля 2020.CS1 maint: дополнительный текст: список авторов (связь)
  3. ^ "Разработка живых лекарств для хронических болезней | SBE | Общество биологической инженерии". www.aiche.org.
  4. ^ Эта статья включает текст Марка Р. Шарбонно, Винсент М. Изабелла, Нинг Ли и Кэролайн Б. Курц доступны под CC BY 4.0 лицензия.
  5. ^ Эта статья включает текст Марка Р. Шарбонно, Винсент М. Изабелла, Нинг Ли и Кэролайн Б. Курц доступны под CC BY 4.0 лицензия.
  6. ^ Вебер, Вильфрид; Фуссенеггер, Мартин (январь 2012 г.). «Новые биомедицинские приложения синтетической биологии». Природа Обзоры Генетика. 13 (1): 21–35. Дои:10.1038 / nrg3094. ISSN  1471-0056. ЧВК  7097403. PMID  22124480.
  7. ^ Fischbach, M. A .; Bluestone, J. A .; Лим, В. А. (2013-04-03). «Клеточная терапия: следующий столп медицины». Научная трансляционная медицина. 5 (179): 179ps7. Дои:10.1126 / scitranslmed.3005568. ISSN  1946-6234. ЧВК  3772767. PMID  23552369.
  8. ^ Китада, Тасуку; ДиАндрет, Брианна; Тиг, Брайан; Вайс, Рон (2018-02-09). «Программирование генной терапии и терапии с использованием искусственных клеток с помощью синтетической биологии». Наука. 359 (6376): eaad1067. Дои:10.1126 / science.aad1067. ISSN  0036-8075. PMID  29439214.
  9. ^ Маккарти, Нико (18 декабря 2018 г.). «Почему 2018 год стал годом« живой »медицины». Середина. Середина. Получено 5 апреля 2020.
  10. ^ Келли, Джейсон (12 июня 2019 г.). «Эпоха живых лекарств». Гинкго Биоворкс. Получено 5 апреля 2020.
  11. ^ ServiceFeb. 18, Роберт Ф. (18 февраля 2020 г.). «От« живого »цемента до биопленок, доставляющих лекарства, биологи переделывают материальный мир». AAAS. Получено 5 апреля 2020.
  12. ^ Курц, Кэролайн Б.; Millet, Yves A .; Пуурунен, Марья К .; Перро, Милен; Charbonneau, Mark R .; Изабелла, Винсент М .; Котула, Джонатан В .; Антипов, Евгений; Дагон, Йосси; Денни, Уильям С .; Вагнер, Дэвид А. (16 января 2019 г.). «Сконструированная кишечная палочка Nissle улучшает гипераммониемию и выживаемость у мышей и демонстрирует дозозависимое воздействие на здоровых людей». Научная трансляционная медицина. 11 (475): eaau7975. Дои:10.1126 / scitranslmed.aau7975. ISSN  1946-6234. PMID  30651324. S2CID  58031579.
  13. ^ Charbonneau, Mark R .; Изабелла, Винсент М .; Оболочка; Курц, Кэролайн Б. (2020-04-08). «Разработка нового класса инженерных живых бактериальных терапевтических средств для лечения заболеваний человека». Nature Communications. 11 (1): 1738. Дои:10.1038 / s41467-020-15508-1. ISSN  2041-1723. ЧВК  7142098. PMID  32269218.
  14. ^ «Генные цепи расширяют возможности клеточной и генной терапии нового поколения». GEN - Новости генной инженерии и биотехнологии. 1 февраля 2020 г.. Получено 5 апреля 2020.
  15. ^ «Почему сейчас время для программируемых живых лекарств: идеи Джима Коллинза, Аойфе Бреннан и Джейсона Келли». SynBioBeta. SynBioBeta. 2 апреля 2019 г.. Получено 5 апреля 2020.
  16. ^ Коста, Кевин (20 февраля 2019 г.). «Живые лекарства: машина гинкго, которая разрушит фармацевтическую промышленность». SynBioBeta. SynBioBeta. Получено 5 апреля 2020.
  17. ^ Эта статья включает текст Авторы: Май Тхи-Куинь Зыонг, Йешан Цинь, Сон-Хван Ю и Чон-Джун Мин доступны под CC BY 4.0 лицензия.
  18. ^ Дуонг, Май Тхи-Куинь; Цинь, Йешань; Ты, Сон-Хван; Мин, Чон Чжун (11.12.2019). «Взаимодействие бактерий и рака: лечение рака на основе бактерий». Экспериментальная и молекулярная медицина. 51 (12): 1–15. Дои:10.1038 / s12276-019-0297-0. ISSN  2092-6413. ЧВК  6906302. PMID  31827064.
  19. ^ Седиги, Мансур; Захеди Бялваи, Абед; Hamblin, Michael R .; Охади, Эльназ; Асади, Арезу; Халаджзаде, Масуме; Лохрасби, Вахид; Мохаммадзаде, Нима; Амириани, Таги; Крутова, Марсела; Амини, Абольфазл (2019-04-05). «Лечебные бактерии для борьбы с раком; текущие достижения, проблемы и возможности». Онкология. 8 (6): 3167–3181. Дои:10.1002 / cam4.2148. ISSN  2045-7634. ЧВК  6558487. PMID  30950210.
  20. ^ Сонг, Шию; Vuai, Miza S .; Чжун, Минтао (15.03.2018). «Роль бактерий в терапии рака - враги в прошлом, но союзники в настоящее время». Инфекционные агенты и рак. 13 (1): 9. Дои:10.1186 / s13027-018-0180-у. ISSN  1750-9378. ЧВК  5856380. PMID  29568324.