MRAP2 - MRAP2

MRAP2
Идентификаторы
ПсевдонимыMRAP2, BMIQ18, C6orf117, bA51G5.2, дополнительный белок 2 рецептора меланокортина 2
Внешние идентификаторыOMIM: 615410 MGI: 3609239 ГомолоГен: 16307 Генные карты: MRAP2
Расположение гена (человек)
Хромосома 6 (человек)
Chr.Хромосома 6 (человек)[1]
Хромосома 6 (человек)
Геномное расположение MRAP2
Геномное расположение MRAP2
Группа6q14.2Начинать84,033,772 бп[1]
Конец84,090,881 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

112609

244958

Ансамбль

ENSG00000135324

ENSMUSG00000042761

UniProt

Q96G30

D3Z1Q2

RefSeq (мРНК)

NM_138409
NM_001346541
NM_001346542
NM_001346543
NM_001346544

NM_001101482
NM_001177731
NM_001359955

RefSeq (белок)

NP_001333470
NP_001333471
NP_001333472
NP_001333473
NP_612418

NP_001094952
NP_001171202
NP_001346884

Расположение (UCSC)Chr 6: 84.03 - 84.09 МбChr 9: 87,14 - 87,18 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Дополнительный белок 2 рецептора меланокортина 2 это белок что у человека кодируется MRAP2 ген.[5] MRAP2 - это трансмембранный дополнительный белок семейства из пяти рецепторов, называемых рецепторами меланокортина (MC1-5). Анализ секвенирования генома человека привел к открытию MRAP2,[6] Ген MRAP2 человека расположен в хромосоме 6q14.3, в хромосоме, отличной от таковой для MRAP человека, что является паралогией MRAP2. Считается, что MRAP2 участвует в регуляции экспрессии меланокортина (MC1-5) и некоторых немеланокортиновых рецепторов, таких как рецептор грелина (GHSR-1a), рецептор орексина (OX1R) и рецептор прокинетицина (PKR-1).[7][8]

MRAP2 был впервые обнаружен в надпочечниках и головном мозге.[6] Однако Атлас белков человека / РНК-seq Анализ данных генома человека обнаружил MRAP2 в других тканях, таких как яичник, эндометрий, яички, пищеварительный тракт, гипофиз и кожа.[6][9][7]

Было обнаружено, что функция MRAP2 связана с регулированием аппетита и расхода энергии. Это происходит за счет регулирования различных рецепторов, задействованных в цепи мозга, регулирующей эти две функции. К таким рецепторам относятся MC4, MC3, GHSR-1a, PKR-1 и OX1R.[6][8][7]

Структура и функциональные области

Ген MRAP2 расположен в хромосоме 6q14.3 и состоит из 4 экзонов, причем первый экзон содержит некодирующую последовательность.[6] Транслированный белок MRAP2 представляет собой однопроходный трансмембранный белок из 205 аминокислот. Было обнаружено, что амино- (N-) конец и трансмембранный домен демонстрируют 40% -ное сходство между MRAP2 и MRAP, тогда как обнаружено, что карбоксильный (C-) конец у этих двух белков различается.[6]

Было обнаружено, что разные домены MRAP2 выполняют разные функции. Было обнаружено, что С-конец необходим для ингибирования активности некоторых рецепторов (OX1R и PKR-1). Различные последовательности N-конца выполняют две отдельные функции, при этом аминокислотная последовательность 23-33 отвечает за поверхностную экспрессию OX1R, в то время как последовательность 34-43, как было обнаружено, играет отрицательную саморегулирующую роль по отношению к функции MRAP2.[10][11]

MRAP2 расположен как на клеточной мембране, так и субклеточно в эндоплазматическом ретикулуме.[12] MRAP2 разделяет уникальную функцию с MRAP, поскольку оба были обнаружены с двойной ориентацией топологии. Иммунофлуоресцентная визуализация и визуализация живых клеток показали, что как С-конец, так и N-конец экспрессируются на клеточной мембране и на люминальной поверхности эндоплазматического ретикулума.[6] Функция двойной ориентации обеспечивает образование гомодимеров (MRAP2 / MRAP2) и гетеродимеров (MRAP2 / MRAP).[11][13][14] Посттрансляционный процессинг белка MRAP2 включает N-связанное гликозилирование, которое играет важную роль в MRAP2, позволяя MC2 стимуляция адренокортикотропным гормоном (АКТГ).[6]

Филогенетические исследования обнаружили ген MRAP2 у различных видов, таких как млекопитающие, куры, виды рыб (четвероногие и данио), подвиды костистых рыб, морская минога и хрящевые рыбы. Обнаружение MRAP2 у последних двух видов позволило предположить, что MRAP2 является наследственной ролью, давая начало MRAP посредством дупликации генов, поскольку MRAP отсутствует у этих двух видов.[15] но это утверждение было отклонено после обнаружения кДНК MRAP у слоновой акулы.[16]

Клеточная активность

Распределение MRAP2 в головном мозге в областях контроля аппетита и контроля веса выявило его участие в этих двух регуляторных цепях.[17] Было обнаружено, что MRAP2 регулирует экспрессию и ответ MC4, и MC3. MC4 Роль хорошо описана в управлении аппетитом в мозгу. MC4 опосредует анорексический эффект в гипоталамусе.[11][18] MRAP2 был обнаружен в высоких уровнях в областях мозга, связанных с пищевым поведением, таких как паравентрикулярное ядро ​​гипоталамуса.[19] MRAP2 / MC4 Было обнаружено, что трансгенные мыши с двойным нокаутом страдают ожирением. Также лечение MC4/ MRAP2 трансфицированные клетки с меланокортиновым лигандом альфа-меланоцит-стимулирующим гормоном (α-MSH) вызывали ответ (повышенное производство цАМФ).[18] Аналогичный ответ был замечен в MC3/ Клетки, трансфицированные MRAP2, которые указывают на взаимодействие MRAP2 с двумя анорексическими рецепторами в головном мозге.[11][18]

В отличие от MRAP, MRAP2 взаимодействует с другими GPCR, которые не принадлежат к семейству рецепторов меланокортина. Общим фактором между всеми рецепторами, регулируемыми MRAP2, является то, что все они участвуют в контроле аппетита и расхода энергии. Рецепторы, которые, как было установлено, регулируются MRAP2 до настоящего времени, представляют собой рецептор 1a, стимулирующий секрецию гормона роста (GHSR-1a); рецептор прокинетицина (PKR-1); и рецептор орексина (OX1R).[8][7][10] Хотя MRAP2 стимулирует кормление за счет увеличения экспрессии и активности GHSR-1,[8] Было также обнаружено, что MRAP2 стимулирует кормление путем подавления активности PKR-1.[7] В противоположность этому положительному влиянию на пищевое поведение, MRAP2 также подавляет аппетит, подавляя экспрессию орексигенного рецептора OX1R.[11][20] Два противоположных эффекта MRAP2 на пищевое поведение могут указывать на то, что этот дополнительный белок регулирует большинство ключевых рецепторов, участвующих в контроле аппетита.

MRAP2 находится в надпочечниках, где, как известно, MRAP регулирует MC.2 поверхностное выражение и функция.[21] В естественных условиях исследования показали, что MRAP2 взаимодействует с MC2 приводя к увеличению поверхностной экспрессии рецептора, а также к усилению ответа рецептора на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ).[6] Однако MC2 стимуляция АКТГ более эффективна в присутствии MRAP по сравнению с MRAP2.[22] Было также обнаружено, что MRAP2 экспрессируется в развивающихся надпочечниках и, как считается, способствует дифференцировке железы и ее зонированию.[22]

Ожирение

Скрининг кодирующей области MRAP2 и границ интрон-экзон последовательности гена MRAP2 первоначально выявил четыре генетических варианта, и только один генерировал нарушенный белок MRAP2.[18] Три других варианта были расположены на С-конце, что привело к убеждению, что эти мутации не нарушают транслируемый белок MRAP2. Анализ мутационного секвенирования кодирующей области MRAP2 выявил еще восемь генетических вариантов MRAP2, все из которых были обнаружены у неродственных людей с крайне ожирением, и ни одного не было обнаружено в контрольной группе.[23] Обнаруженные варианты MRAP2 оказались гетерозиготными и оказались редкими в исследуемой популяции. Идентифицированные восемь вариантов MRAP2 были либо интронными, либо синонимичными, несинонимичными и кодирующими. Изучение влияния этих вариантов на MC4 передача сигналов выявила только несинонимичный вариант MRAP2, вызывающий снижение MC4 сигнальная активность.[23][24] Большинство выявленных мутаций были обнаружены у лиц с ожирением без симптомов ожирения и этих мутаций.[18] Модели мышей с нокаутом MRAP2 показали, что фенотип ожирения в этих моделях отличается от фенотипа, вызванного MC.4 нокаутные модели[18] это может быть связано с взаимодействием MRAP с другими медиаторами аппетита и энергетического гомеостаза. Даже при обнаружении различных генетических вариантов MRAP2 у людей с крайне ожирением, основной механизм, с помощью которого эти мутации вызывают ожирение, не совсем понятен. Это может быть связано с участием MRAP2 в регуляции экспрессии и передачи сигналов различных орексигенных и аноректических рецепторов. Нацеленная делеция MRAP2 в различных областях цепи контроля аппетита может дать больше информации о патофизиологическом механизме ожирения, вызванного вариантами MRAP2.

Открытие взаимодействий MRAP2 с рецепторами меланокортина и другими GPCR еще предстоит завершить, чтобы понять точный механизм регулирующего действия этого уникального вспомогательного белка. Широкое распространение MRAP2 вне цепей кормления и контроля веса может указывать на роль MRAP2, которая выходит за рамки его описанной в настоящее время роли, а также может выявить его связь с различными патофизиологическими состояниями.

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000135324 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000042761 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ «Дополнительный белок 2 рецептора меланокортина 2 MRAP2 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2020-06-03.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я Чан Л.Ф., Уэбб Т.Р., Чанг Т.Т., Меймариду Э., Курей С.Н., Гуасти Л. и др. (Апрель 2009 г.). «MRAP и MRAP2 - двунаправленные регуляторы семейства рецепторов меланокортина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (15): 6146–51. Bibcode:2009PNAS..106.6146C. Дои:10.1073 / pnas.0809918106. ЧВК  2661846. PMID  19329486.
  7. ^ а б c d е Чалый А.Л., Срисай Д., Гарднер Э.Э., Себаг Дж.А. (февраль 2016 г.). «Дополнительный белок 2 рецептора меланокортина способствует потреблению пищи за счет ингибирования рецептора прокинетицина-1». eLife. 5: e12397. Дои:10.7554 / eLife.12397. ЧВК  4786424. PMID  26829592.
  8. ^ а б c d Срисай Д., Инь Т.К., Ли А.А., Руо А.А., Пирсон Н.А., Гроб Д.Л., Себаг Д.А. (сентябрь 2017 г.). «MRAP2 регулирует передачу сигналов рецептора грелина и чувство голода». Nature Communications. 8 (1): 713. Bibcode:2017НатКо ... 8..713S. Дои:10.1038 / s41467-017-00747-6. ЧВК  5620068. PMID  28959025.
  9. ^ Fagerberg L, Hallström BM, Oksvold P, Kampf C, Djureinovic D, Odeberg J, et al. (Февраль 2014). «Анализ тканеспецифической экспрессии человека путем полногеномной интеграции транскриптомики и протеомики на основе антител». Молекулярная и клеточная протеомика. 13 (2): 397–406. Дои:10.1074 / mcp.M113.035600. ЧВК  3916642. PMID  24309898.
  10. ^ а б Руо А.А., Ли А.А., Себаг Д.А. (декабрь 2017 г.). «Области MRAP2, необходимые для ингибирования передачи сигналов рецепторов орексина и прокинетицина». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток. 1864 (12): 2322–2329. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2017.09.008. PMID  28939058.
  11. ^ а б c d е Berruien, Nasrin N.A .; Смит, Кэролайн Л. (05.10.2020). «Новые роли дополнительных белков рецептора меланокортина (MRAP и MRAP2) в физиологии и патофизиологии». Ген. 757: 144949. Дои:10.1016 / j.gene.2020.144949. ISSN  0378-1119. PMID  32679290.
  12. ^ Себаг Дж. А., Хинкль П. М. (апрель 2010 г.). «Регулирование передачи сигналов рецептора, связанного с G-белком: специфические доминантно-отрицательные эффекты вспомогательного белка 2 рецептора меланокортина 2». Научная сигнализация. 3 (116): ra28. Дои:10.1126 / scisignal.2000593. ЧВК  2992810. PMID  20371771.
  13. ^ Себаг Дж. А., Хинкль П. М. (январь 2009 г.). «Области вспомогательного белка рецептора меланокортина 2 (MC2), необходимые для двойной топологии и транспорта и передачи сигналов рецептора MC2». Журнал биологической химии. 284 (1): 610–8. Дои:10.1074 / jbc.M804413200. ЧВК  2610514. PMID  18981183.
  14. ^ Мабен З.Дж., Малик С., Цзян Л.Х., Хинкль П.М. (18.07.2016). "Двойная топология дополнительного белка рецептора меланокортина-2 стабильна". Границы эндокринологии. 7: 96. Дои:10.3389 / fendo.2016.00096. ЧВК  4947873. PMID  27486435.
  15. ^ Вестермарк А., Шёт HB (июнь 2011 г.). «Раннее происхождение рецепторов меланокортина, родственного агути пептида, сигнального пептида агути и вспомогательных белков рецептора меланокортина, с акцентом на иглобрюх, слоновых акулах, миногах и амфиоксусах». Европейский журнал фармакологии. 660 (1): 61–9. Дои:10.1016 / j.ejphar.2010.10.106. PMID  21208605.
  16. ^ Венкатеш Б., Ли А.П., Рави В., Маурья А.К., Лиан М.М., Суонн Дж. Б. и др. (Январь 2014). «Геном слоновой акулы дает уникальное представление об эволюции гнатомов». Природа. 505 (7482): 174–9. Bibcode:2014Натура.505..174В. Дои:10.1038 / природа12826. ЧВК  3964593. PMID  24402279.
  17. ^ Силджи Дж. Э., Унмехопа УА, Калсбек А, Свааб Д.Ф., Флиерс Э, Алкемад А (март 2013 г.). «Распределение рецептора меланокортина 4 в гипоталамусе человека». Европейский журнал эндокринологии. 168 (3): 361–9. Дои:10.1530 / EJE-12-0750. PMID  23211571.
  18. ^ а б c d е ж Асаи М., Рамачандраппа С., Иоахим М., Шен Й, Чжан Р., Нуталапати Н. и др. (Июль 2013). «Утрата функции дополнительного белка 2 рецептора меланокортина 2 связана с ожирением у млекопитающих». Наука. 341 (6143): 275–8. Bibcode:2013Наука ... 341..275A. Дои:10.1126 / наука.1233000. ЧВК  3788688. PMID  23869016.
  19. ^ Лян Дж., Ли Л., Джин Икс, Сюй Б., Пи Л., Лю С. и др. (Июль 2018). «Фармакологическое действие вариантов 2 дополнительного белка рецептора меланокортина-2 человека на рецепторы меланокортина гипоталамуса». Эндокринный. 61 (1): 94–104. Дои:10.1007 / s12020-018-1596-2. PMID  29704154. S2CID  13821797.
  20. ^ Руо А.А., Ли А.А., Себаг Д.А. (декабрь 2017 г.). «Области MRAP2, необходимые для ингибирования передачи сигналов рецепторов орексина и прокинетицина». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток. 1864 (12): 2322–2329. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2017.09.008. PMID  28939058.
  21. ^ Метерелл Л.А., Чаппл Дж. П., Курей С., Дэвид А., Беккер С., Рюшендорф Ф. и др. (Февраль 2005 г.). «Мутации в MRAP, кодирующем нового взаимодействующего партнера рецептора ACTH, вызывают семейную недостаточность глюкокортикоидов 2 типа». Природа Генетика. 37 (2): 166–70. Дои:10,1038 / ng1501. PMID  15654338. S2CID  19104175.
  22. ^ а б Горриган Р.Дж., Гуасти Л., Кинг П., Кларк А.Дж., Чан Л.Ф. (июнь 2011 г.). «Локализация рецептора меланокортина-2 и его дополнительных белков в надпочечниках развивающихся и взрослых». Журнал молекулярной эндокринологии. 46 (3): 227–32. Дои:10.1530 / JME-11-0011. ЧВК  3111094. PMID  21367968.
  23. ^ а б Schonnop L, Kleinau G, Herrfurth N, Volckmar AL, Cetindag C, Müller A и др. (Сентябрь 2016 г.). «Сниженная функция рецептора меланокортина-4, связанная с редким вариантом гена дополнительного белка 2 рецептора меланокортина человека». Ожирение. 24 (9): 1976–82. Дои:10.1002 / oby.21576. PMID  27474872. S2CID  20704613.
  24. ^ Биберманн Х., Шонноп Л., Херфурт Н., Фолькмар А.Л., Мюллер А., Петерс Т. и др. (13.05.2016). «Функциональная характеристика встречающихся в природе мутаций в дополнительном белке 2 рецептора меланокортина (MRAP2)». Эндокринные аннотации. Дои:10.1530 / endoabs.41.OC12.1.

дальнейшее чтение