Никарбазин - Википедия - Nicarbazin

Никарбазин
Nicarbazin.png
Имена
Название ИЮПАК
1,3-бис (4-нитрофенил) мочевина; 4,6-диметил-1ЧАС-пиримидин-2-он
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.005.782 Отредактируйте это в Викиданных
UNII
Характеристики
C19ЧАС18N6О6
Молярная масса426,38 г / моль
Внешностьсветло-желтый порошок
Плотность0,5 г / мл
Температура плавления265-275 С
слабо растворим в диметилсульфоксиде (ДМСО) и диметилформамиде (ДМФ); не растворим в воде и метаноле
Фармакология
QP51AE03 (ВОЗ)
Опасности
Смертельная доза или концентрация (LD, LC):
> 0,147 мг / л у крыс
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Никарбазин это кокцидиостат используется на мясе куры. Он также используется в качестве противозачаточного средства для популяционного контроля Канадские гуси и дикие голуби.[1][2]

Это также антипаразитарный препарат широкого спектра действия, одобренный для использования в ветеринарии, эффективный при Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ancylostoma caninum, Uncinaria stenocephala, Trichuris vulpis, Dipylidium caninum и Taenia sp. и Mesocestoides sp.. Известные торговые марки для определенных стран включают:[3]

  • Карбигран (США)
  • Сева Никарбазин (Южная Африка)
  • Цикарб (Новая Зеландия)
  • Keymix (Австралия)
  • Коффогран (Южная Африка)
  • Кофозин (Израиль)
  • Никарб 25% (США)
  • Никарбазин (Израиль)
  • Никарбазин Эланко (США)
  • Nicarbmax 100% (Новая Зеландия)
  • Никармикс (США)
  • Овистоп[4] (Коста-Рика и Италия)
  • OvoControl (США)
  • PhiCarb (Австралия)
  • R-12[5] (Бельгия)

С химической точки зрения никарбазин представляет собой эквимолярный комплекс, образованный 1,3 - бис (4-нитрофенил) мочевиной и 4-6 диметил-2- (1H) -пиримидиноном, также называемым 4,4'-динитрокарбанилидом (DNC) и 2-гидрокси - 4,6-диметилпиримидин (HDP).

ДНК представляет собой биологически активную часть комплекса, но для абсорбции она должна быть связана с HDP.[6] Из-за своей гидрофобной природы ДНК сам по себе плохо всасывается и имеет ограниченную «биологическую доступность», поэтому после перорального приема он будет удален, не всасываясь. Следовательно, ДНК требует, чтобы HDP абсорбировался и достиг уровня в плазме, который позволяет воздействовать на целевые виды.

После перорального приема никарбазин быстро распадается in vivo на два компонента HDP и DNC, которые выводятся разными путями: 95% HDP быстро выводится с мочой, тогда как DNC остается дольше и выводится преимущественно с фекалиями.

Метаболизм и истощение двух компонентов были тщательно изучены с использованием никарбазина, меченного углеродом-14.[7] После перорального приема никарбазин быстро распадается in vivo на два своих компонента, HDP и DNC, которые всасываются через кишечник, затем переходят в кровь и выводятся разными путями. HDP выводится быстрее, чем DNC, в основном через почки с мочой, в то время как DNC абсорбируется быстрее, чем HDP, и выводится медленнее, чем последний, через печень с фекалиями.[8] По прошествии 7 дней на какой-либо ткани не наблюдается значительных остатков любого компонента. ДНК накапливается в яйцах, и обычно концентрация ДНК в яйцах составляет менее 5 частей на миллион.

Два компонента HDP и DNC не подвергаются метаболизму in vivo и in vitro, за исключением образования производных, структурно подобных нитроанилину. Однако эта возможность представляется крайне маловероятной, достижимой только в лаборатории, в определенных химико-физических условиях (высокая температура в сильнокислой среде).[9]

Из двух компонентов молекулы никарбазина ДНК приобретает важное значение с токсикологической точки зрения, поскольку дольше остается в организме. Таким образом, молекула ДНК рассматривалась как соединение-маркер в исследованиях остатков.

Деятельность

Никарбазин, достаточно давно присутствующий на мировом рынке, является продуктом первого выбора в качестве кокцидиостатического средства из-за его безопасного использования при выращивании бройлеров. Известные торговые марки для конкретных стран включают: Carbigran (США); Сева Никарбазин (Южная Африка); Cycarb (Новая Зеландия); Keymix (Австралия); Коффогран (Южная Африка); Кофозин (Израиль); Никарб 25% (США); Никарбазин (Израиль); Никарбазин Эланко (США); Nicarbmax 100% (Новая Зеландия); Никармикс (США); PhiCarb (Австралия)

Использование никарбазина в качестве кокцидиостата показало, даже в полностью обратимой форме, ингибирующее действие на продуктивную и репродуктивную функции кур-несушек, что привело к снижению яйценоскости и их веса, а также к снижению выводимости. Депрессивное воздействие на овуляцию, обнаруженное у домашней птицы, послужило рациональной основой для разработки некоторых препаратов, содержащих никарбазин, которые используются для контроля рождаемости среди бездомных голубей. Известные торговые марки для определенных стран: Ovistop (Италия - Европа); OvoControl (США); Р-12 (Бельгия - Европа)

Никарбазин также является антипаразитарным препаратом широкого спектра действия, одобренным для использования в ветеринарии, эффективным приToxocara canis, Toxascaris leonina, Ancylostoma caninum, Uncinaria stenocephala, Trichuris vulpis, Dipylidium caninum и Taenia sp. и Mesocestoides sp..

Кокцидиостатическая активность

Никарбазин действует на некоторые виды Emeria с разной чувствительностью. В отличие от других кокцидиостатов, никарбазин редко проявляет резистентность к наиболее распространенным кокцидиозам, таким как кокцидиозы, поддерживаемые Emeria tenella.

Доза никарбазина, обычно используемая для профилактики кокцидиоза слепой кишки и кишечника цыплят, составляет 125 частей на миллион в корме.

Никарбазин часто используется в сочетании с ионофорными антибиотиками для увеличения спектра действия и уменьшения явления резистентности.

Влияние на репродуктивную функцию кур

Введение никарбазина курам-несушкам было связано со снижением яйценоскости и веса. Минимальная доза, которая оказалась способной вызвать эти эффекты, составляла 50 ppm на вес яйца и 70 ppm на яйценоскость.[10] Интенсивность этих эффектов коррелировала с дозой и продолжительностью периода лечения. Лечение никарбазином в течение недели в концентрации 125 ppm снизило яйценоскость на 50%,[11] в то время как при дозе 400 частей на миллион яйценоскость полностью подавлялась.[12]

Механизм снижения яйценоскости, по-видимому, является результатом снижения чувствительности гипоталамуса к экзогенному прогестерону, в то время как способность гипофиза реагировать на фактор экскреции лютеина (LHRF) остается неизменной.[13]

Была выдвинута гипотеза, что никарбазин может не только предотвратить отложение компонентов желтка в яичнике, но также противодействовать стимулирующей функции гипоталамуса, вероятно, из-за неадекватной гормональной системы. Инъекция LHRF животным, лечившимся никарбазином, приводит к немедленному увеличению концентрации LH в плазме из-за ранее накопленного гипофизом LH из-за отсутствия гипоталамического стимула.

Недавние исследования показали, что механизм действия никарбазина связан с ингибированием сайтов рецептора сперматозоидов ZP3.[14]

Эти эффекты на яйценоскость и вес оказались обратимыми. Нормальное производство возобновляется через одну-три недели после окончания лечения никарбазином.[15][16] Яйца возвращаются к нормальному размеру примерно через десять дней.[17]

Уменьшение вылупления яиц

Никарбазин, вводимый курам, не влияет на фертильность или выживаемость цыплят. Основной эффект - повышение смертности эмбрионов в первые семь дней.[10]

Механизм действия никарбазина требует, чтобы птица проглотила приманку в количестве, достаточном для достижения такой концентрации в крови, как ДНК, которая впоследствии может позволить его отложению в желтке образующихся яиц. Для достижения уровня в крови, позволяющего всасываться в желток, требуется 5–7 дней. У курицы-несушки, как и почти у всех птиц, яйцо развивается примерно за 14 дней, прежде чем откладывается. Во время развития яйца особенно важны последние 5-7 дней - период, в течение которого желток достигает своего максимального развития, белок и скорлупа завершаются, а яйцо откладывается.[14][18] Помехи вылуплению яиц достигаются только в том случае, если целевое животное потребляет эффективную дозу приманки в этот период развития яиц.

Минимальный уровень дозы, влияющий на вылупление, составляет от 10 до 20 частей на миллион.[10][19] Увеличение дозировки увеличивает эффект вылупления. При 20 ppm выводная способность снижается примерно на 20%, с 50 до 125 ppm примерно на 50%. Яйца кур, обработанных 700 ppm никарбазина, не выводятся.

Отрождение нормализуется через 7–21 день после отмены никарбазина.[10][19]

Влияние на репродуктивную функцию голубя

Неконтролируемое численное развитие колоний голубей в городских районах влечет за собой проблемы со здоровьем людей и других животных и ставит под угрозу целостность зданий и монументальное наследие городов.

Ограничивающие эффекты на репродуктивную способность, которые наблюдались у кур-несушек после лечения никарбазином, предполагали использование этого соединения для контроля рождаемости голубей.

В исследовании, проведенном в 1993 году,[19] Было использовано 40 пар голубей, разделенных на 4 группы и обработанных лекарственным кормом никарбазином в дозах 0, 50, 230 и 400 частей на миллион в течение 120 дней.

100% оплодотворенных яиц с рождением такого же количества цыплят в контрольной группе (0 ppm), они соответствовали коэффициентам фертильности от 33,3% до 50 ppm, от 43,3% до 230 ppm, в то время как фертильность была равна нулю при более высокой дозировке (400 ppm) .

Полученные результаты, по-видимому, связаны с морфофункциональными модификациями репродуктивного аппарата умерщвленных животных, даже если их размер не кажется пропорциональным дозировкам. Похоже, что лечение не изменило общего состояния здоровья животных. Биохимические и анатомопатологические исследования исключили анатомическое повреждение применяемых доз, при этом подтверждена обратимость функциональных изменений репродуктивного аппарата.

Исследование, проведенное Челацци[20] в районе Флоренции, с целью оценки воздействия никарбазина на количество голубей в различных районах, проводилась обработка животных зернами кукурузы с добавлением никарбазина (800 частей на миллион) в период с конца февраля до начала октября в суточной дозе 10 г / голову 5 дней в неделю.

Полученные результаты ясно показали, что введение никарбазина приводило к уменьшению количества колониеобразующих голубей без наличия летальных эффектов.

Бурси,[21] в полевых испытаниях, проведенных в 1997–1998 гг., подчеркивается, как введение корма, состоящего из зерен кукурузы, покрытых на поверхности никарбазином в концентрации 800 ppm, с февраля по октябрь с дозировкой 30 г / голову / день. (24 мг никарбазина на голову в день) голубям, обитающим в городских центрах Пармы, Форли, Карпи и Сан-Феличе s / P, позволяет достичь интересных результатов относительно активности этого активного ингредиента.

Фактически переписи, проведенные в течение трех месяцев после лечения с использованием той же методологии, которая использовалась до лечения, показали значительное сокращение бездомных голубей в городской среде, что касается, прежде всего, "романов" года и значение смертности отдельных колоний, нормальное для вида и условий окружающей среды, без токсических эффектов из-за обработки никарбазином, которое некроскопические и бактериологические исследования, проведенные на тяжелобольных или умерших животных во время исследования, вместо этого относили к типичным инфекционным заболеваниям вида

Наконец, Ферри[22] введено в 552 колонии, всего 85562 голубя, соединение, состоящее из покрытых зерен кукурузы с никарбазином (800 ppm), в дозе 8-10 г / голову / день в течение 5 дней в неделю в период с марта по октябрь в 1990–2007 гг. С помощью проверок, проведенных до и после лечения, автор обнаружил, что влияние никарбазина на численность голубей определяет постоянное сокращение количества колоний на 40-70% с пиками, которые могут достигать 85-90%.

Подтверждение предыдущих наблюдений относительно эффектов никарбазина на репродуктивную активность голубей (Columba livia) вытекает из результатов, полученных Avery et al.[23] Обработка 11 пар голубей в неволе кормом, содержащим никарбазин (5000 ppm) в течение 4 часов в день в дозе 40 г / пару без других кормов, нарушает репродуктивную способность животных.

В частности, авторы отметили, что яйценоскость не пострадала, но только 9 из 22 произведенных яиц вскрылись, что на 59% меньше по сравнению с периодом предварительной обработки, когда каждая из 11 исследуемых пар произвела 2 цыпленка. На этапе восстановления, когда переработанный корм был удален, из 11 пар родилось 18 цыплят. Все цыплята, родившиеся в ходе исследования, выглядели здоровыми и нормальными, и среди взрослых пар случаев смертности не было. Таким образом, авторы считают никарбазин эффективным и безопасным средством для уменьшения вылупления бездомных голубей с последующим численным сокращением их популяций.

Токсичность

Острая токсичность никарбазина была низкой у грызунов, со значениями LD50> 25000 мг / кг веса тела у мышей и> 10,000 мг / кг у крыс. Отдельные компоненты также показали низкую пероральную токсичность: значения LD50 для мышей составляли 4000 и> 18000 мг / кг массы тела для соответствующих компонентов пиримидинона и фенилмочевины. Нетоксичная природа Никарбазина широко изучена и хорошо документирована в литературе.[24] После более чем 50-летних исследований единственным постоянным побочным эффектом, возникающим в результате приема никарбазина у птиц, является снижение способности выводить яйца. Явление связано с дозой и временем воздействия. Литература также показывает, что Никарбазин не вызывает накопления и что воспроизводство возвращается к нормальному состоянию через 7-10 дней после прекращения приема.[25] Значения острой токсичности никарбазина для чувствительных птиц показаны в следующей таблице: Таблица 2 - Значения острой токсичности для видов, восприимчивых к никарбазину[11]

ВидУровень токсичности
CL 50 кряквы = 3680 частей на миллион
CL 50 = 3680 частей на миллион в общем рационе
Вирджиния Дурман (Colinus virgilianus)
CL 50> 5720 ppm в общем рационе

DL 50> 2250 мг / кг / пв

Что касается симптомов, вызванных высокими дозами никарбазина у цыплят, как следствие отравления, вызванного высокими дозами никарбазина (2500 ppm) в корме, через 8 часов после приема внутрь у бройлеров появилась сильная одышка, постоянный пролежень с последующее разгибание ноги и крыла и повышение температуры тела со смертельным исходом для некоторых субъектов.[26] Гипертермия, наблюдаемая у кур после приема высокой дозы никарбазина, была подтверждена в исследовании, проведенном Beers et al.,[26] Авторы заявили, что концентрация 125 ppm никарбазина в корме может повышать температуру тела птиц, подвергшихся тепловому стрессу, что определяет важные изменения кислотно-щелочного баланса, лактата в крови и частоты сердечных сокращений. В совокупности информация, опубликованная на Никарбазине, сообщает, что это соединение с нетоксичным действием. В следующей таблице 3 приведены сводные данные об острой и максимальной дозах никарбазина, переносимых некоторыми млекопитающими.[1]

ВидРазовая доза DL50 г / кг! Разовая доза DL50 ppm! Максимальная доза, переносимая с диетой
Мышь>10>80,000
Крыса>10>80,001600 ppm в течение 177 дней
Собака>5>40,0005 г / кг / день в течение 165 дней (40 000 частей на миллион)
Овца4000 ppm в рационе в течение 1 года
Телец1600 частей на миллион в молоке в течение 42 дней
морская свинка>5>40,000
Кролик>5>40,000

Данные, опубликованные Объединенным комитетом экспертов ФАО / ВОЗ по пищевым добавкам (JECFA), устанавливают NOEL (уровень отсутствия наблюдаемых побочных эффектов) для крыс и собак, основанный на 2-летнем исследовании репродуктивных и тератологических исследований, начиная с От 200 мг / кг до 400 мг / кг в соответствии со стандартом безопасности пищевых продуктов Codex Alimentarius. Эти значения, переведенные с уровнями диеты от 1600 до 3200 частей на миллион, соответствуют данным Отта. Слабая токсичность никарбазина после многократного лечения подтверждена исследованиями, проведенными на крысах и собаках. Двухлетнее исследование было проведено на собаке, которой давали диету, содержащую фенилмочевину и пиримидинон в суточных дозах 0 + 0; 60 + 20; 180 + 60; 600 + 200 мг / кг. У некоторых животных уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) был повышен, в то время как у собаки наблюдалась пролиферация желчных протоков при дозе 600 + 200 мг / кг смеси фенилмочевины + пиримидинона. О других эффектах лечения не сообщалось. УНВЭ составил 180 + 60 мг / кг. Двухлетнее исследование было проведено на крысах с рационом, содержащим фенилмочевину и пиримидон в суточных дозах, соответственно, в мг / кг массы тела 0 + 0; 50 + 17; 150 + 50; 300 + 100. Никаких токсических эффектов, связанных с лечением или повышением заболеваемости опухолями, не наблюдалось. Самая высокая доза смеси 300 + 100 мг / кг считалась УНВЭ. Тест на токсичность репродуктивной функции в трех поколениях проводили на крысах, получавших диету, содержащую смесь фенилмочевины + пиримидинон в суточных дозах в мг / кг массы тела 0 + 0; 50 + 17; 150 + 50; 300 + 100.[27][28][29] При применении самых высоких доз наблюдалось спорадическое уменьшение количества плодов и уменьшение прибавки в массе тела младенцев во время лактации. Эти эффекты не были обнаружены у большинства животных. Сделан вывод о том, что никарбазин не влияет на репродуктивную систему крыс. Исследование органогенеза было проведено на крысах путем введения никарбазина через желудочный зонд в дозах: 0, 70, 200 или 600 мг / кг массы тела на 7-17 дни беременности. При наивысшей дозе снижение массы тела и потребления пищи наблюдалось у самок, получавших лечение, со смертностью 7/25 животных. В этой дозе наблюдалась задержка развития плода. Наблюдались некоторые аномалии плода, такие как гидронефроз, гиперпластические и наклонные ребра. Тератогенных форм не наблюдалось. УНВЭ рассматривался при дозе 200 мг / кг.[26] В Соединенных Штатах Агентство по охране окружающей среды (EPA, Агентство по охране окружающей среды США) считает никарбазин «практически нетоксичным», сравнивая его токсичность с таковой сахара.[25]

Рекомендации

  1. ^ а б «Агентство по охране окружающей среды США - Условная регистрация в Никарбазине» (PDF). Ноябрь 2005 г.. Получено 27 августа 2015.
  2. ^ Данахер, М .; Кэмпбелл, К .; О'Киф, М .; Capurro, E .; Kennedy, G .; Эллиотт, К. Т. (2008). «Исследование антикокцидиальной кормовой добавки никарбазина (в виде остатков динитрокарбанилида) в птице и яйцах» (PDF). Пищевые добавки и загрязняющие вещества: часть А. 25 (1): 32–40. Дои:10.1080/02652030701552956. PMID  17957540. S2CID  42464772.
  3. ^ Drugs.com https://www.drugs.com/international/nicarbazin.html. Получено 26 июн 2017. Отсутствует или пусто | название = (помощь)
  4. ^ "www.ovistopinternational.com".
  5. ^ «Р-12».
  6. ^ Отт, WH, С. Куна, С.С. Портер и А.С. Куклер. 1956. Биологические исследования никарбазина, нового антикокцидиального агента. Наука о птицеводстве 35: 1355-1367.
  7. ^ Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), документ ФАО о пищевых продуктах и ​​питании № 41/11. Остатки некоторых ветеринарных препаратов в животных и пищевых продуктах (1999).
  8. ^ Портер С.С., Гилфиллан Дж. Абсорбция и выведение перорально вводимого никарбазина у кур. Poultry Sci. 34, 995 - 1001, 1955 г.
  9. ^ Valfrè F, Macrì A, "Nicarbazina: использование в кормлении бройлеров и оценка остатков" Veterinary Objectives 1990, 10: 1116
  10. ^ а б c d Шервуд Д.Х., Милби ТТ, Витц Х.Л. «Дальнейшие исследования влияния никарбазина на воспроизводство кур» Poultry Sci. 35, 1171, 1956
  11. ^ а б McLoughlin DK, Wher EE, Rubin R, «Цвет яичной скорлупы и яйценоскость у новых кур-несушек Hampsire, пострадавших от лечения никарбазином» Poult. Sci. 36: 880–884
  12. ^ Hurwitz S, Bornstein S, Lev Y, "Некоторые реакции кур-несушек на индуцированное прекращение яйценоскости", Poult. Sci. 1975, 54: 415-422
  13. ^ Удача М.Р. «Неблагоприятное влияние никарбазина на репродуктивную деятельность кур» Br. Пол. Sci., 1979, 20: 605-607.
  14. ^ а б Барбато, Г., А. Макдональд. 2006. Модель утки по-пекински для действия никарбазина на фертильность. Государственный университет Пенсильвании. Ожидает публикации
  15. ^ Weiss HS, Fisher H, Griminger P., "Химический контроль начала яйценоскости" Poult. Sci. (1960) 39: 1221-1223
  16. ^ Cuckler AC, WH Ott и DE Fogg. Фактор при оценке кокцидиостатов у птицы. Cornell Vet. 47, 400 - 412, 1957 г.
  17. ^ Polin D, Ott WH, Siegmund OH "Частота и степень пятнистости желтка в яйцах кур, получавших рацион с никарбазином и без него" Poultry Sci. 1957, 36: 524-528
  18. ^ Джонс, JE, J. Solis, BL Hughes, DJ Castadldo и JE Toler. 1990. Репродуктивные реакции производителей бройлеров на антикокцидиозные препараты. Птицеводство. 69: 27-36
  19. ^ а б c Полин, Д., Отт У. и. Зигмунд. Частота и степень пятнистости желтка в яйцах кур, получавших рацион с никарбазином и без него. Poultry Sci. 36, 524 - 528, 1957 г.
  20. ^ Chelazzi G, Lebbroni M, Scoccianti G. (2000), Мониторинг популяции колумба Columba livia forma domestica в муниципалитете Флоренции (февраль 1999 г. - февраль 2000 г.), Экологическая лаборатория, Отделение биологии животных и генетики, Факультет математики, Физические и естественные науки, Флорентийский университет
  21. ^ Бурси Э., Гелати А., Феррарези М., Заннетти Г. (2001), «Использование никарбазина в борьбе с размножением городского бездомного голубя», Анналы факультета ветеринарной медицины Пармского университета, 97–116.
  22. ^ Ferri M., Ferraresi M., Gelati A., Zannetti G., Ubaldi A., Contiero B., Bursi E, "Использование никарбазина в борьбе с колониями городских голубей в Италии в 1990-2007 гг.", Ann. Фак. Медик. Вет. ди Парма (Том XXIX, 2009 г.) стр. 91 - стр. 102
  23. ^ Эйвери М.Л., Кичер К.Л. и Тиллман Э.А., «Никарбазиновая приманка снижает размножение голубей (Columba Livia)», Wildlife Research, 2008, 35, 80-85
  24. ^ Куна, С. (1955) Исследования толерантности у млекопитающих. Неопубликованный отчет. Представлено в ВОЗ Коффолком, Ранчо Санта-Фе, Калифорния, США - цитируется в Объединенном комитете экспертов ВОЗ и ФАО по кормовым добавкам (JECFA) - серия технических отчетов ВОЗ, 888, 1999 г.
  25. ^ а б Чапман, HD Обзор биологической активности антикокцидиального препарата Никарбазин и его применения для борьбы с кокцидиозом у домашней птицы. 1993. Poultry Science Reviews, v. 5 (4), p. 231-243.
  26. ^ а б c Пиво К.В., Рауп Т.Дж., Ботти В.Г., Одом Т.В., "Физиологические реакции бройлеров, подвергшихся тепловому стрессу, которых кормили никарбазином", Пол. Sci. 1989 Mar; 68 (3): 428-434
  27. ^ Фройман Р., Хейлз Г.Б., «Токсичность никарбазина у бройлеров», The Vet. Рек. 8 сентября 1994 г.: 254
  28. ^ Киршнер С.Л., Вогин Э.Е. (1970) Исследования воспроизводства и лактации в нескольких поколениях с использованием 4,4'-динитрокарбанилида (DNC) и дигидрата 2-гидрокси-4,6-диметилпиримидина (HDP). Неопубликованный отчет Лаборатории исследования пищевых продуктов и медикаментов, Вест-Пойнт, Пенсильвания, США. Представлено в ВОЗ компанией Koffolk, Rancho Santa Fe, California, USA.
  29. ^ Tajima, M. (1979) Тест на тератогенность никарбазина на крысах при пероральном введении. Неопубликованный отчет Nisseiken (NIBS). Представлено в ВОЗ Коффолком, Ранчо Санта-Фе, Калифорния, США - цитируется в ВОЗ, 1998 г.