Пириниксовая кислота - Pirinixic acid

Пириниксовая кислота
Пириниксовая кислота.svg
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.150.489 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC14ЧАС14ClN3О2S
Молярная масса323.80 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Пириниксовая кислота это рецептор альфа, активируемый пролифератором пероксисом (PPARα) агонист который находится в стадии экспериментального исследования для предотвращения тяжелой сердечной дисфункции, кардиомиопатии и сердечной недостаточности в результате накопления липидов в сердечных миоцитах.[1] Лечение в первую очередь направлено на людей с липаза триглицеридов жировой ткани (ATGL) ферментная недостаточность или мутация[1] из-за существенных взаимодействий белка PPAR с мономерами свободных жирных кислот, полученных в результате реакции окисления липидов, катализируемой ATGL.[1] Он был обнаружен как WY-14,643 в 1974 г.[2]

Липаза триглицеридов жиров (ATGL)

Жировая триглицерид липаза (ATGL), фермент, который катализирует стадию лимитирующего гидролиза триглицеридов.[3] в каскаде липолиза триацилглицерина экспрессируется преимущественно в жировой ткани, но также в меньших количествах обнаруживается в сердечных и скелетных мышцах.[3] Его функция - инициировать распад внутриклеточных триглицеридов на мономеры жирных кислот.[1] Лица, дефицитные по ферменту ATGL, подвергаются более высокому риску сердечной дисфункции и преждевременной смерти из-за увеличения размера и накопления липидных капель в сердечных миоцитах.[4]

Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR)

PPAR представляют собой семейство рецепторов, активируемых лигандом, которые включают подтипы PPARα, PPARδ и PPARγ, которые экспрессируются в различных количествах в ядерных мембранах в различных тканях.[5] Активация PPAR происходит при связывании свободных жирных кислот или лигандов, производных жирных кислот, которые расщепляются в каскаде липолиза триацилглицерина.[1] Активированные PPAR действуют как факторы транскрипции, увеличивая экспрессию определенных генов в клетках.[6] PPARα, подтип PPAR, контролирует экспрессию генов, участвующих в утилизации сердечных жирных кислот,[6][7] и его активация, стимулирует окисление свободных жирных кислот за счет увеличения поглощения митохондриями свободных жирных кислот и их окисления с помощью двух ферментов: карнитин-пальмитоилтрансферазы I (M-CPT I) и ацил-CoA дегидрогеназы со средней длиной цепи (MCAD).[6]

Доклинические испытания

Мыши с дефицитом ATGL, которым вводили пириниксовую кислоту, демонстрировали снижение сердечной гипертрофии и улучшение сердечной функции.[1] Эти данные демонстрируют, что гены, индуцированные активацией PPARα свободными жирными кислотами в результате ATGL-зависимых реакций, необходимы для поддержания нормальной сердечной функции.[1] Поскольку активация PPARα запускает экспрессию генов, участвующих в метаболизме липидов (M-CPTI I и MCAD),[6] Обработка мышей пириниксовой кислотой может улучшить снабжение сердечными миоцитами энергией за счет увеличения β-окисления митохондриальных жирных кислот для предотвращения тяжелой сердечной дисфункции в результате накопления липидов.

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм Вёлкарт Г., Шраммель А., Дёрффель К., Хеммерле Г., Цехнер Р., Майер Б. (январь 2012 г.). «Сердечная дисфункция при дефиците липазы триглицеридов жировой ткани: лечение агонистом PPARα». Британский журнал фармакологии. 165 (2): 380–9. Дои:10.1111 / j.1476-5381.2011.01490.x. ЧВК  3268192. PMID  21585347.
  2. ^ Сантилли А.А., Скотез А.С., Томарелли Р.М. (октябрь 1974 г.). «Сильный антигиперхолестеринемический агент: (4-хлор-6- (2,3-ксилидино) -2-пиримидинилтио) уксусная кислота (Wy-14643)». Experientia. 30 (10): 1110–1. Дои:10.1007 / BF01923636. PMID  4435102. S2CID  12658837.
  3. ^ а б Циммерманн Р., Штраус Дж. Г., Хеммерле Г., Шойсволь Г., Бирнер-Грюнбергер Р., Ридерер М. и др. (Ноябрь 2004 г.). «Мобилизации жира в жировой ткани способствует липаза триглицеридов жиров». Наука. 306 (5700): 1383–6. Bibcode:2004Научный ... 306.1383Z. Дои:10.1126 / science.1100747. PMID  15550674.
  4. ^ Haemmerle G, Lass A, Zimmermann R, Gorkiewicz G, Meyer C, Rozman J, et al. (Май 2006 г.). «Дефектный липолиз и измененный энергетический обмен у мышей, лишенных липазы триглицеридов жиров». Наука. 312 (5774): 734–7. Bibcode:2006Научный ... 312..734H. Дои:10.1126 / science.1123965. PMID  16675698.
  5. ^ Braissant O, Foufelle F, Scotto C, Dauça M, Wahli W. (январь 1996 г.). «Дифференциальная экспрессия рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR): распределение PPAR-альфа, -бета и -гамма в тканях у взрослых крыс». Эндокринология. 137 (1): 354–66. Дои:10.1210 / эндо.137.1.8536636. PMID  8536636.
  6. ^ а б c d Джуади Ф., Брандт Дж. М., Вайнхеймер С. Дж., Леоне Т. К., Гонсалес Ф. Дж., Келли Д. П. (1999). «Роль рецептора, активируемого пролифератором пероксисом альфа (PPAR альфа), в контроле метаболизма сердечных липидов». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты. 60 (5–6): 339–43. Дои:10.1016 / с0952-3278 (99) 80009-х. PMID  10471118.
  7. ^ Fruchart JC, Duriez P, Staels B (июнь 1999 г.). «Активаторы рецептора-альфа, активируемые пролифератором пероксисом, регулируют гены, управляющие метаболизмом липопротеинов, воспалением сосудов и атеросклерозом». Текущее мнение в липидологии. 10 (3): 245–57. Дои:10.1097/00041433-199906000-00007. PMID  10431661.