Теория рецепторов - Receptor theory

Теория рецепторов это применение рецепторных моделей для объяснения поведения наркотиков.[1] Фармакологические модели рецепторов предшествовали точному знанию рецепторы на много лет.[2] Джон Ньюпорт Лэнгли и Пол Эрлих представил концепцию рецептора, который будет опосредовать действие лекарства в начале 20 века. Альфред Джозеф Кларк был первым, кто количественно оценил биологические реакции, вызванные лекарственными средствами (с использованием уравнения, описывающего активацию рецепторов, опосредованную f. До сих пор почти все количественное теоретическое моделирование функции рецепторов сосредоточивалось на ионные каналы, управляемые лигандами и GPCR.[3]

История

Концепция рецептора

В 1901 году Лэнгли бросил вызов доминирующая гипотеза что лекарства действуют на нервные окончания, демонстрируя, что никотин действует на симпатические ганглии даже после дегенерации разорванных преганглионарных нервных окончаний.[4] В 1905 году он представил концепцию рецептивного вещества на поверхности скелетных мышц, которое опосредует действие лекарства. Также было сделано предположение, что эти рецептивные вещества были разными у разных видов (ссылаясь на тот факт, что никотин-индуцированный паралич мышц у млекопитающих отсутствовал у раков).[5] Примерно в то же время Эрлих пытался понять основы избирательности агентов.[6] Он предположил, что избирательность лежит в основе преимущественного распределения свинца и красителей в различных тканях организма. Однако позже он модифицировал теорию, чтобы объяснить иммунные реакции и избирательность иммунного ответа.[6] Полагая, что избирательность проистекает из взаимодействия с самими тканями, Эрлих представил молекулы, выходящие из клеток, которые организм мог бы использовать для распознавания и создания иммунного ответа на инородные объекты. Однако только тогда, когда Алквист продемонстрировал дифференциальное действие адреналина, продемонстрировав свое влияние на две разные группы рецепторов, теория рецепторно-опосредованного взаимодействия лекарств получила признание.[7][8]

Природа рецепторно-лекарственного взаимодействия

Модель занятости рецептора

Модель занятости рецептора, которая описывает агонисты и конкурентные антагонисты, была построена на работе Лэнгли, холм, и Кларк. Модель занятости была первой моделью, предложенной Кларком для объяснения активности лекарств на рецепторах и количественной оценки взаимосвязи между концентрацией лекарства и наблюдаемым эффектом. Он основан на кинетике массового действия и пытается связать действие лекарства с пропорцией рецепторов, занятых этим лекарством в равновесии.[9][10] В частности, величина ответа прямо пропорциональна количеству связанного лекарства, и максимальный ответ будет вызван, когда все рецепторы будут заняты при равновесии. Он систематически применял математические подходы, используемые в кинетике ферментов, к воздействию химических веществ на ткани.[2]Он показал, что для многих лекарств взаимосвязь между концентрацией лекарства и биологическим эффектом соответствует гиперболической кривой, подобной кривой, представляющей адсорбцию газа на поверхности металла.[11] и установил Уравнение Хилла – Ленгмюра.[3] Кларк вместе с Гаддум, был первым, кто представил логарифмическая кривая концентрация – эффект и описал теперь знакомый «параллельный сдвиг» кривой логарифмической концентрации-эффекта, производимый конкурентным антагонистом.[3] Попытки разделить феномен связывания и феномен активации были сделаны Ариенс в 1954 г. и Стивенсоном в 1956 г. для объяснения внутренней активности (эффективности) лекарственного средства (то есть его способности вызывать эффект после связывания).[9][12][13] Классические профессиональные модели активации рецепторов не смогли предоставить доказательств, прямо подтверждающих идею о том, что занятость рецепторов следует кривой Ленгмюра, как предполагалось в модели, ведущей к разработке альтернативных моделей для объяснения поведения наркотиков.[12]

Модели конкурентного торможения

Гаддум, Шильд и Арунлакшана разработали классическую теорию лекарственного антагонизма, основанную на работах Лэнгли, холм и Кларк.[12] Гаддум описал модель конкурентного связывания двух лигандов с одним и тем же рецептором в коротком сообщении Физиологическому обществу в 1937 году. Описание относилось только к связыванию, оно не было сразу пригодно для анализа экспериментальных измерений эффектов антагонистов на ответ агонистам.[14] Именно Хайнц Отто Шильд сделал возможным измерение константы равновесия для связывания антагониста. Он разработал Уравнение Шильда для определения соотношения доз, меры эффективности лекарственного средства. При регрессии Шильда изменение соотношения доз, соотношения ЭК50 одного агониста по сравнению с ЭК50 в присутствии конкурентного антагониста, как определено на кривой доза-ответ, используемой для определения сродства антагониста к его рецептору.

Модели агонистов

Недостатком модели занятости рецепторов Кларка было то, что ее было недостаточно для объяснения концепции частичный агонист. Это привело к разработке агонистических моделей действия лекарств Ариенсом в 1954 г. и Стефенсоном в 1956 г. для учета внутренней активности (эффективности) лекарственного средства (то есть его способности вызывать эффект после связывания).[12][13]

Теория рецепторов двух состояний

Модель двух состояний - это простая линейная модель, описывающая взаимодействие между лигандом и его рецептором, но также и активным рецептором (R*).[15] Модель использует константу равновесной диссоциации для описания взаимодействия между лигандом и рецептором. Он предполагает, что связывание лиганда приводит к изменению состояния рецептора с неактивного на активное состояние на основе конформация рецептора. Рецептор в активном состоянии в конечном итоге вызовет свой биологический ответ. Впервые он был описан Блэком и Леффом в 1983 году как альтернативная модель активации рецепторов.[16] Подобно модели занятости рецепторов, теория возникла из более ранней работы del Castillo & Katz по наблюдениям, связанным с ионными каналами, управляемыми лигандами.[3] В этой модели агонисты и обратные агонисты Считается, что обладают селективным сродством связывания с ранее существовавшими состояниями покоя и активного состояния[3][17] или может вызывать конформационные изменения в другом состоянии рецептора. В то время как антагонисты не имеют никакого предпочтения по своему сродству к состоянию рецептора.[18][19] Тот факт, что конформация (состояние) рецептора может влиять на аффинность связывания лиганда, был использован для объяснения механизма частичного агонизма рецепторов дель Кастильо и Кац в 1957 году, основанный на их работе по действию ацетилхолина на моторную концевую пластинку.[3] опираться на аналогичную работу Ваймана и Аллена в 1951 г. о конформационно-индуцированных изменениях сродства связывания кислорода гемоглобина, происходящих в результате связывания кислорода.[20] Механизм дель Кастильо-Каца отделяет этап связывания (который может осуществляться как агонистами, так и антагонистами) от этапа активации рецептора (который может выполняться только агонистами), описывая их как два независимых события.[20]

Трехкомпонентная комплексная модель

Исходная модель тройного комплекса использовалась для описания взаимодействий лиганда, рецептора и G-белка. Он использует константы равновесной диссоциации для взаимодействий между рецептором и каждым лигандом (Kа для лиганда А; Kб для лиганда B), а также фактор кооперативности (α), который обозначает взаимное влияние двух лигандов на сродство друг друга к рецептору. Α> 1,0 относится к положительной аллостерической модуляции, α <1,0 относится к отрицательной аллостерической модуляции, а α = 1,0 означает, что связывание любого лиганда с рецептором не изменяет сродство другого лиганда к рецептору (т. Е. нейтральный модулятор).[15] Кроме того, параметр α может быть добавлен в качестве тонкого, но очень полезного расширения к ATCM, чтобы включить эффекты аллостерического модулятора на эффективность (в отличие от аффинности) другого лиганда, который связывает рецептор, такого как ортостерический агонист. . Некоторые лиганды могут снижать эффективность, но увеличивать сродство ортостерического агониста к рецептору.[15]

Хотя это простое предположение, что пропорциональная величина активного состояния рецептора должна коррелировать с биологическим ответом, экспериментальные данные о сверхэкспрессии рецептора и запасных рецепторах предполагают, что расчет чистого изменения в состоянии активного рецептора является гораздо лучшей мерой для определения ответ, чем дробное или пропорциональное изменение. Об этом свидетельствуют эффекты комбинаций агонистов / антагонистов на десенсибилизацию рецепторов. Это также демонстрируют рецепторы, которые активируются сверхэкспрессией, поскольку для этого требуется изменение между R и R *, которое трудно понять с точки зрения пропорционального, а не чистого изменения, а также для молекулярной модели, которая соответствует математической модели.[21][22][23]

Постулаты рецепторной теории

  • Рецепторы должны обладать структурной и стерической специфичностью.
  • Рецепторы насыщаемый и конечный (ограниченное количество сайтов связывания)
  • Рецепторы должны обладать высокими близость для его эндогенного лиганда в физиологических концентрациях
  • Как только эндогенный лиганд связывается с рецептором, должно произойти какое-то раннее распознаваемое химическое событие.

Рекомендации

  1. ^ Кенакин Т. (2008). «Какие системы могут и что нельзя делать». Br. J. Pharmacol. 153 (5): 841–3. Дои:10.1038 / sj.bjp.0707677. ЧВК  2267279. PMID  18204481.
  2. ^ а б Кенакин, Т. (2004). «Принципы: рецепторная теория в фармакологии». Тенденции Pharmacol Sci. 25: 4.
  3. ^ а б c d е ж Позвонил в HP (2006). «Концепция рецептора: большая идея фармакологии». Br. J. Pharmacol. 147 (S1): S9–16. Дои:10.1038 / sj.bjp.0706457. ЧВК  1760743. PMID  16402126.
  4. ^ Лэнгли Дж. О стимуляции и параличе нервных клеток и нервных окончаний. Часть 1. J Physiol 1901 16 октября; 27 (3): 224–236.
  5. ^ Дж. Н. Лэнгли. О реакции клеток и нервных окончаний на некоторые яды, главным образом в отношении реакции поперечно-полосатой мышцы на никотин и кураре. J Physiol 1905; 33: 374–413.
  6. ^ а б Limbird LE (2004). «Концепция рецептора: продолжающаяся эволюция». Мол. Интервал. 4 (6): 326–36. Дои:10.1124 / миль 4.6.6. PMID  15616162.
  7. ^ Алквист, Р. П. (1948). «Исследование адренотрофических рецепторов». Am J Physiol. 155: 586–600.
  8. ^ L.E. Limbird (2005) Рецепторы клеточной поверхности: Краткий курс теории и методов. 3-е издание Springer ISBN  0-387-23069-6
  9. ^ а б Христопулос А., Эль-Факахани Э.Е. (1999). «Качественная и количественная оценка относительной эффективности агонистов». Biochem. Pharmacol. 58 (5): 735–48. Дои:10.1016 / S0006-2952 (99) 00087-8. PMID  10449182.
  10. ^ Э.М. Росс, Т. Кенакин. (2001) Фармакодинамика. Механизмы действия лекарства и взаимосвязь между концентрацией лекарства и эффектом. В книге Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Vol. Десятое. J.G. Хардман и Л. Limbird, ред. Макгроу-Хилл. Нью-Йорк.
  11. ^ Quirke V (2006). «Применение теории на практике: Джеймс Блэк, теория рецепторов и разработка бета-блокаторов в ICI, 1958–1978». Med Hist. 50 (1): 69–92. Дои:10.1017 / s0025727300009455. ЧВК  1369014. PMID  16502872.
  12. ^ а б c d D. Colquhoun, соотношение между классическими и кооперативными моделями действия лекарств. В: H.P. Ранг, редактор, Drug Receptors, Macmillan Press (1973), стр. 149–182. http://www.ucl.ac.uk/Pharmacology/dc-bits/colquhoun-1973.pdf
  13. ^ а б Maehle AH, Prüll CR, Halliwell RF (2002). «Возникновение теории рецепторов лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 1 (8): 637–41. Дои:10.1038 / nrd875. PMID  12402503.
  14. ^ Колкухун Д. (2006). «Количественный анализ лекарственных взаимодействий: краткая история». Trends Pharmacol. Наука. 27 (3): 149–57. Дои:10.1016 / j.tips.2006.01.008. PMID  16483674.
  15. ^ а б c Bridges TM, Линдсли CW (июль 2008 г.). «Рецепторы, связанные с G-белками: от классических способов модуляции к аллостерическим механизмам». ACS Chem. Биол. 3 (9): 530–41. Дои:10.1021 / cb800116f. PMID  18652471.
  16. ^ J.W. Блэк и П. Лефф. (1983) Операционные модели фармакологического агонизма. В: Proc. R. Soc. Лондон сер. В 220, стр. 141–162.
  17. ^ Лефф П. (1995). «Модель двух состояний рецепторной активации». Trends Pharmacol. Наука. 16 (3): 89–97. Дои:10.1016 / S0165-6147 (00) 88989-0. PMID  7540781.
  18. ^ Хиральдо Дж (2004). «Индукция агонистов, конформационный отбор и мутантные рецепторы». FEBS Lett. 556 (1–3): 13–8. Дои:10.1016 / S0014-5793 (03) 01404-2. PMID  14706818.
  19. ^ Воклен G, Ван Лифде I (2005). «Рецепторы, связанные с G-белком: подсчет 1001 конформации». Фундаментальная и клиническая фармакология. 19 (1): 45–56. Дои:10.1111 / j.1472-8206.2005.00319.x. PMID  15660959.
  20. ^ а б Колкухун Д. (1998). «Связывание, гейтирование, сродство и эффективность: интерпретация взаимосвязей структура-активность для агонистов и эффектов мутирующих рецепторов». Br. J. Pharmacol. 125 (5): 924–47. Дои:10.1038 / sj.bjp.0702164. ЧВК  1565672. PMID  9846630.
  21. ^ Оптимальные комбинации агонистов / антагонистов поддерживают ответ рецепторов, предотвращая быструю десенсибилизацию β-адренергических рецепторов | БИО БАЛАНС
  22. ^ Молекулярная динамика биофизической модели активации b2-адренорецепторов и рецепторов, связанных с G-белком | БИО БАЛАНС
  23. ^ Биофизическая основа графических представлений | БИО БАЛАНС