SHC1 - SHC1
SHC-трансформирующий белок 1 это белок что у людей кодируется SHC1 ген.[5] Было установлено, что SHC играет важную роль в регулировании апоптоз и устойчивость к лекарствам в клетках млекопитающих.
SCOP классифицирует трехмерную структуру как принадлежащую SH2 домен семья.
Ген и экспрессия
Ген SHC1 расположен на хромосоме 1 и кодирует 3 основные изоформы белка: p66SHC, p52SHC и p46SHC. Эти белки различаются по активности и внутриклеточному расположению, р66 является самым длинным, а р52 и р46 связывают активированную рецепторную тирозинкиназу с путем RAS.[6] Белок SHC1 также действует как белок каркаса, который используется в рецепторах клеточной поверхности.[7] Три белка, которые кодирует SHC1, имеют совершенно разные молекулярные массы.[8] Все три белка SHC1 имеют одинаковую структуру доменов, состоящую из N-концевого фосфотирозин-связывающего (PTB) домена и C-концевого домена Src-homology2 (SH2). Оба домена для трех белков могут связываться с фосфорилированными тирозином белками, но они различаются по своей специфичности связывания фосфопептидов.[9] P66SHC характеризуется наличием дополнительного N-концевого домена CH2.[9]
Функция
Сверхэкспрессия белков SHC связана с митогенезом, канцерогенезом и метастазированием рака.[8] SHC и его адаптерные белки передают сигналы рецепторов клеточной поверхности, таких как EGFR, erbV-2 и рецепторы инсулина. p52SHC и p46SHC активируют путь Ras-ERK. p66SHC ингибирует активность ERK1 / 2 и противодействует митогенным возможностям и способностям к выживанию клеточных линий T-лимфомы Jurkat.[8] Повышение p66SHC способствует апоптозу, вызванному стрессом.[8] p66SHC функционально также участвует в регуляции окислительного и стресс-индуцированного апоптоза, опосредуя действие стероидов через редокс-сигнальный путь. P52SHC и p66SHC были обнаружены при раке, регулируемом стероидными гормонами, и дают метастазы.[8]
EGFR путь
Было обнаружено, что SHC1 действует в качестве сигнальной информации после стимуляции эпидермальным фактором роста (EGF). Активированные рецепторы тирозинкиназы на поверхности клетки используют белки, такие как SHC1, которые содержат домены связывания фосфотирозина. После стимуляции EGF SHC1 связывается с группами белков, которые активируют пути выживания. За этой активацией следует подсеть белков, которые связываются с SHC1 и участвуют в реорганизации цитоскелета, транспортировке и прекращении сигнала. PTPN122 затем действует как переключатель для преобразования SHC1 в SgK269-опосредованные пути, которые регулируют клеточную инвазию и морфогенез.[7] SHC1 не является статическим каркасным белком, белком, который не перемещается и не изменяется с течением времени, он динамичен, поскольку конформация изменяется и со временем модифицирует выходной сигнал EGFR.[10]
Положение MCT-1
Белки SHC по-разному регулируются множественными копиями при злокачественных опухолях Т-клеток (MCT-1). Эта регуляция влияет на путь SHC-Ras-ERK.[8] С уменьшением MCT-1 также снижалась активация люминофором Ras, MEK и ERk 1/2, это снижение ERK также влияет на циклин D1. Экспрессия белков SHC (все три) также резко снижалась с уменьшением MCT-1, поскольку считается, что MCT-1 действует как индуктор транскрипции гена SHC. Было обнаружено, что p66SHC является белком, на который больше всего влияет MCT-1. Экспрессия SHC, подавленная при онкогенных процессах, выявляется после истощения MCT-1. Блокируя активность MCT-1, это может ингибировать сигнальный касказ SHC, а также онкогенность и онкогенность, которые регулируются экспрессией SHC.[8]
Окислительный стресс
Окислительный стресс возникает, когда производство активных форм кислорода (АФК) превышает их катаболизм. Производство ROS митохондриями регулируется множеством разнообразных факторов, включая SHC1.[11] Белки SHC регулируются фосфорилированием тирозина и являются частью фактора роста и стресс-индуцированной активации ERK. Были получены данные, свидетельствующие о корреляции между продолжительностью жизни и реакцией на окислительный стресс. Селективная устойчивость к окислительному стрессу и увеличенная продолжительность жизни связаны с p66SHC.[12]
Срок жизни
Существует связь между окислительным стрессом, продолжительностью жизни и p66SHC.[12] у мышей из-за этой связи ген SHC был связан с долголетием и увеличением продолжительности жизни мышей.[13] Было высказано предположение, что SHC1 модулирует продолжительность жизни и стрессовую реакцию через инсулиноподобный рецептор DAF-2 пути IIS. SHC-1 может напрямую взаимодействовать с DAF-2 in vitro.[9]
метаболизм p66SHC
p66SHC действует как окислительно-восстановительный фермент, связанный с апоптотической гибелью клеток. p66SHC был связан с системой сиртуина-1 и был связан с повреждением и восстановлением эндотелия. Эти отношения также связаны с гомеостазом сосудов и окислительным стрессом.[14] p66SHC может изменяться в результате изменений метаболизма глюкозы и старения сосудов. Когда протеинкиназа C индуцируется гипергликемией, индуцируется p66SCH, что затем приводит к окислительному стрессу. Когда коагулированный протеин C, активированный протеазой, ингибирует p66SHC, на почки оказывается цитопротекторное действие при диабетической нефропатии. Когда происходит мутация, такая как делеция p66SHC, гибель кардиомиоцитов снижается, а пул сердечных стволовых клеток сохраняется от окислительного повреждения, предотвращая диабетическую кардиомиопатию. Делеция p66SHC также защищает от ишемических / реперфузионных повреждений головного мозга за счет снижения выработки свободных радикалов.[14]
Клиническое значение
Сигнальная активация SHC связана с онкогенными в раковых клетках, существует потенциал для использования SHC в качестве прогностического маркера при нацеливании на лечение рака.[8] SHC1 взаимодействует с SgK269, который является членом сигнальной сети киназы Src, которая характеризует базальные клетки рака молочной железы. Когда SgK269 сверхэкспрессируется в эпителиальных клетках молочной железы, он способствует росту клеток и может способствовать прогрессированию агрессивного рака молочной железы.[15] При раке простаты и яичников повышенная экспрессия p66Shc, по-видимому, способствует пролиферации клеток.[16] и онкогенность, особенно в ксенотрансплантатах рака простаты[17] Этот канцерогенный эффект связан с его способностью увеличивать окислительно-восстановительный стресс в этих раковых клетках.[18]
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000160691 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000042626 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Пеликчи Г., Ланфранконе Л., Гриньяни Ф., Макглейд Дж., Кавалло Ф., Форни Дж., Николетти И., Гриньяни Ф., Поусон Т., Пеличчи П. Г. (июль 1992 г.). «Новый трансформирующий белок (SHC) с доменом SH2 участвует в передаче митогенного сигнала». Клетка. 70 (1): 93–104. Дои:10.1016 / 0092-8674 (92) 90536-Л. PMID 1623525.
- ^ «Гены и нанесенные на карту фенотипы». Национальный центр биотехнологической информации. Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б Zheng Y, Zhang C, Croucher DR, Soliman MA, St-Denis N, Pasculescu A, Taylor L, Tate SA, Hardy WR, Colwill K, Dai AY, Baghaw R, Dennis JW, Gingras AC, Daly RJ, Pawson T ( Июл 2013 г.). «Временная регуляция сигнальных сетей EGF с помощью каркасного белка Shc1». Природа. 499 (7457): 166–71. Дои:10.1038 / природа12308. ЧВК 4931914. PMID 23846654.
- ^ а б c d е ж грамм час Ши Х. Дж., Чен Х. Х., Чен Я., Ву М. Х., Лиу Г. Г., Чанг В. В., Чен Л., Ван Л. Х., Хсу Х. Л. (ноябрь 2012 г.). «Нацеливание на онкоген MCT-1 ингибирует путь Shc и онкогенность ксенотрансплантата». Oncotarget. 3 (11): 1401–15. Дои:10.18632 / oncotarget.688. ЧВК 3717801. PMID 23211466.
- ^ а б c Neumann-Haefelin E, Qi W, Finkbeiner E, Walz G, Baumeister R, Hertweck M (октябрь 2008 г.). «SHC-1 / p52Shc нацелен на сигнальные пути инсулина / IGF-1 и JNK, чтобы модулировать продолжительность жизни и реакцию на стресс у C. elegans». Гены и развитие. 22 (19): 2721–35. Дои:10.1101 / gad.478408. ЧВК 2559911. PMID 18832074.
- ^ Райтон К.Х. (август 2013 г.). «Передача сигналов клетки: передача сигналов EGF - все зависит от времени SHC1». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 14 (8): 463. Дои:10.1038 / nrm3630. PMID 23860237.
- ^ Натан С., Каннингем-Бассел А. (май 2013 г.). «Помимо оксидативного стресса: руководство иммунолога по активным формам кислорода». Обзоры природы. Иммунология. 13 (5): 349–61. Дои:10.1038 / nri3423. ЧВК 4250048. PMID 23618831.
- ^ а б Финкель Т., Холбрук, штат Нью-Джерси (ноябрь 2000 г.). «Окислители, окислительный стресс и биология старения». Природа. 408 (6809): 239–47. Дои:10.1038/35041687. PMID 11089981.
- ^ Mooijaart SP, van Heemst D, Schreuder J, van Gerwen S, Beekman M, Brandt BW, Eline Slagboom P, Westendorp RG (февраль 2004 г.). «Вариация гена SHC1 и продолжительность жизни у людей». Экспериментальная геронтология. 39 (2): 263–8. Дои:10.1016 / j.exger.2003.10.001. PMID 15036421.
- ^ а б Авогаро А., де Кройценберг С.В., Федеричи М., Фадини Г.П. (июнь 2013 г.). «Эндотелий снижает инсулинорезистентность к преждевременному старению». Журнал Американской кардиологической ассоциации. 2 (3): e000262. Дои:10.1161 / JAHA.113.000262. ЧВК 3698793. PMID 23917532.
- ^ Dikic I., Daly RJ (март 2012 г.). «Сигнализация через виноградную лозу». Отчеты EMBO. 13 (3): 178–80. Дои:10.1038 / embor.2012.16. ЧВК 3323131. PMID 22354089.
- ^ Бхат С.С., Ананд Д., Хандай Ф.А. (2015). «p66Shc как переключатель, вызывающий противоположные реакции при росте клеток: влияние на пролиферацию клеток и апоптоз». Молекулярный рак. 14: 76. Дои:10.1186 / s12943-015-0354-9. ЧВК 4421994. PMID 25890053.
- ^ Веерамани С., Чжоу Ю.В., Лин ФК, Муньян С., Лин Ф.Ф., Кумар С., Се И, Леле С.М., Ту И, Лин М.Ф. (июль 2012 г.). «Реактивные формы кислорода, индуцируемые белком долголетия p66Shc, опосредуют негеномное действие андрогенов посредством передачи сигналов фосфорилирования тирозина для повышения онкогенности клеток рака простаты». Свободная радикальная биология и медицина. 53 (1): 95–108. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2012.03.024. ЧВК 3384717. PMID 22561705.
- ^ Lebiedzinska-Arciszewska M, Oparka M, Vega-Naredo I, Karkucinska-Wieckowska A, Pinton P, Duszynski J, Wieckowski MR (2015). «Взаимодействие между p66Shc, активными формами кислорода и метаболизмом раковых клеток». Европейский журнал клинических исследований. 45 Дополнение 1: 25–31. Дои:10.1111 / eci.12364. PMID 25524583.
дальнейшее чтение
- Сасаока Т., Кобаяши М. (август 2000 г.). «Функциональное значение Shc в передаче сигналов инсулина в качестве субстрата рецептора инсулина». Эндокринный журнал. 47 (4): 373–81. Дои:10.1507 / endocrj.47.373. PMID 11075717.
- Равичандран К.С. (октябрь 2001 г.). «Передача сигналов через адаптерные белки семейства Shc». Онкоген. 20 (44): 6322–30. Дои:10.1038 / sj.onc.1204776. PMID 11607835.
- ван дер Гир П. (май 2002 г.). «Фосфорилирование LRP1: регуляция транспорта и передачи сигнала». Тенденции в сердечно-сосудистой медицине. 12 (4): 160–5. Дои:10.1016 / S1050-1738 (02) 00154-8. PMID 12069755.
PDB галерея | |
|---|---|
|
