Склеростин - Sclerostin

"СОСТ" перенаправляется сюда. Для использования в других целях см. Сост (значения).
СОСТ
2KD3.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыСОСТ, CDD, SOST1, VBCH, DAND6, склеростин
Внешние идентификаторыOMIM: 605740 MGI: 1921749 ГомолоГен: 11542 Генные карты: СОСТ
Расположение гена (человек)
Хромосома 17 (человек)
Chr.Хромосома 17 (человек)[1]
Хромосома 17 (человек)
Геномное расположение SOST
Геномное расположение SOST
Группа17q21.31Начинать43,753,738 бп[1]
Конец43,758,791 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

50964

74499

Ансамбль

ENSG00000167941

ENSMUSG00000001494

UniProt

Q9BQB4

Q99P68

RefSeq (мРНК)

NM_025237

NM_024449

RefSeq (белок)

NP_079513

NP_077769

Расположение (UCSC)Chr 17: 43.75 - 43.76 МбChr 11: 101.96 - 101.97 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
Склеростин
Идентификаторы
СимволСклеростин
PfamPF05463
ИнтерПроIPR008835

Склеростин это белок что у людей кодируется СОСТ ген.[5][6]

Склеростин - секретируемый гликопротеин с C-терминал цистеиновый узел -подобный (CTCK) домен и сходство последовательности с ДАН (отобранный методом дифференциального скрининга ген, аберрирующий при нейробластоме) семейство антагонистов костного морфогенетического белка (BMP). Склеростин в основном продуцируется остеоцит но также экспрессируется в других тканях,[7] и оказывает антианаболическое действие на формирование костей.[8]

Структура

Белок склеростина длиной 213 остатков имеет вторичная структура это было определено белок ЯМР быть 28% бета-лист (6 нитей; 32 остатка).[9]

Функция

Склеростин, продукт гена SOST, расположенный на хромосоме 17q12 – q21 у человека,[10] изначально считалось неклассическим костный морфогенетический белок (BMP) антагонист.[11] Совсем недавно было установлено, что склеростин связывается с LRP5 /6 рецепторы и ингибирование Сигнальный путь Wnt.[12][13] Ингибирование пути Wnt приводит к снижению костеобразования.[12] Хотя лежащие в основе механизмы неясны, считается, что антагонизм BMP-индуцированного образования кости с помощью склеростина опосредуется передачей сигналов Wnt, но не сигнальными путями BMP.[14][15] Склеростин выражается в остеоциты и немного хондроциты и препятствует образованию костей за счет остеобласты.[16][17][18]

Производство склеростина остеоцитами подавляется паратироидный гормон,[18][19] механическая нагрузка[20] и цитокины, включая простагландин E2,[21] онкостатин М, кардиотропин-1 и фактор ингибирования лейкемии.[22] Производство склеростина увеличивается на кальцитонин.[23] Таким образом, активность остеобластов саморегулируется системой отрицательной обратной связи.[24]

Клиническое значение

Мутации в гене, кодирующем белок склеростина, связаны с нарушениями, связанными с высокой костной массой, склеростеоз и болезнь Ван Бухема.[10]

болезнь Ван Бухема это аутосомно-рецессивное заболевание скелета, характеризующееся чрезмерным разрастанием кости.[25] Впервые он был описан в 1955 году как «гиперостоз кортикального общего вида», но нынешнее название получил в 1968 году.[25][26] Чрезмерное костеобразование наиболее заметно в черепе, нижней челюсти, ключице, ребрах и диафизы длинных костей и формирование костей происходит на протяжении всей жизни.[25] Это очень редкое заболевание, в 2002 году было зарегистрировано около 30 случаев.[25] В 1967 году ван Бухем охарактеризовал болезнь у 15 пациентов голландского происхождения.[25] Пациенты со склеростеозом отличаются от пациентов с болезнью Ван Бухема, потому что они часто выше ростом и имеют деформации рук.[27] В конце 1990-х ученые компании Хиронаука и Кейптаунский университет определили, что причиной расстройства была «единственная мутация» в гене.[28]

Антитело к склеростину

Основная статья: Ромосозумаб

Антитела к склеростину разрабатываются из-за специфичности белка к кости.[16] Его использование увеличило рост костей в доклинических испытаниях на остеопорозных крысах и обезьянах.[29][30] В Фаза I исследования, разовая доза антисклеростина антитело из Amgen (Ромосозумаб ) увеличивалась плотность костной ткани бедра и позвоночника у здоровых мужчин и женщин в постменопаузе, и препарат хорошо переносился.[31] В исследовании фазы II один год лечения антителами у женщин с остеопорозом увеличивал плотность костей более чем на бисфосфонат и терипаратид лечение; у него были легкие побочные эффекты инъекции.[17][32] Испытание фазы II моноклональных антител человека к склеростину из Эли Лилли оказал положительное влияние на женщин в постменопаузе. Ежемесячное лечение антителом в течение одного года увеличивало минеральную плотность костей позвоночника и бедра на 18 процентов и 6 процентов соответственно по сравнению с группой плацебо.[33] В Испытание фазы III, один год лечения ромосозумабом у женщин в постменопаузе снизил риск переломов позвонков по сравнению с группой плацебо. Он также увеличил минеральную плотность костей в поясничном отделе позвоночника (13,3% против 0,0%), шейке бедра (5,2% против -0,7%) и бедре в целом (6,8% против 0,0%) по сравнению с группой плацебо. Нежелательные явления были сбалансированы между группами.[34] Склеростин имеет значение в области стоматологии.[35] и регенеративные стратегии, нацеленные на склеростин, находятся в разработке.[36] В апреле 2019 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами одобренный ромосозумаб для использования женщинами с очень высоким риском остеопоротический перелом.[37] Он также был одобрен для использования в Японии.[38] и Европейский Союз в 2019 году.[39]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000167941 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000001494 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Брункоу М.Э., Гарднер Дж. К., Ван Несс Дж., Папер Б. В., Ковачевич Б. Р., Пролл С. и др. (Март 2001 г.). «Склеростеоз дисплазии костей является результатом потери продукта гена SOST, нового белка, содержащего цистиновый узел». Американский журнал генетики человека. 68 (3): 577–89. Дои:10.1086/318811. ЧВК  1274471. PMID  11179006.
  6. ^ Балеманс В., Эбелинг М., Патель Н., Ван Хул Е., Олсон П., Диошеги М. и др. (Март 2001 г.). «Повышенная плотность костной ткани при склеростеозе связана с дефицитом нового секретируемого белка (SOST)». Молекулярная генетика человека. 10 (5): 537–43. Дои:10,1093 / hmg / 10,5,537. PMID  11181578.
  7. ^ Эрнандес П., Уитти С., Джон Уордейл Р., Хенсон FM (апрель 2014 г.). «Новые взгляды на расположение и форму склеростина». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 446 (4): 1108–13. Дои:10.1016 / j.bbrc.2014.03.079. PMID  24667598.
  8. ^ «Энтрез Джин: склеростеоз SOST».
  9. ^ Weidauer SE, Schmieder P, Beerbaum M, Schmitz W., Oschkinat H, Mueller TD (февраль 2009 г.). «Структура ЯМР белка модулятора Wnt Склеростина». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 380 (1): 160–5. Дои:10.1016 / j.bbrc.2009.01.062. PMID  19166819.
  10. ^ а б Van Bezooijen, R. L .; Papapoulos, S.E .; Hamdy, N.A .; Ten Dijke, P .; Левик, К. В. (2005). «Контроль костеобразования с помощью остеоцитов? Уроки редких заболеваний скелета, склеростеоза и болезни Ван Бухема». BoneKEy-Остеовидение. 2 (12): 33–38. Дои:10.1138/20050189.
  11. ^ Winkler DG, Sutherland MK, Geoghegan JC, Yu C, Hayes T, Skonier JE и др. (Декабрь 2003 г.). «Остеоцитный контроль образования кости с помощью склеростина, нового антагониста BMP». Журнал EMBO. 22 (23): 6267–76. Дои:10.1093 / emboj / cdg599. ЧВК  291840. PMID  14633986.
  12. ^ а б Ли X, Zhang Y, Kang H, Liu W, Liu P, Zhang J и др. (Май 2005 г.). «Склеростин связывается с LRP5 / 6 и противодействует канонической передаче сигналов Wnt». Журнал биологической химии. 280 (20): 19883–7. Дои:10.1074 / jbc.M413274200. PMID  15778503.
  13. ^ Эллис Д.Л., Вивиано Б., Маккарти Дж., Рей Дж. П., Итасаки Н., Сондерс С., Крамлауф Р. (ноябрь 2006 г.). «Лиганд плотности костей, склеростин, напрямую взаимодействует с LRP5, но не с LRP5G171V, чтобы модулировать активность Wnt». Журнал исследований костей и минералов. 21 (11): 1738–49. Дои:10.1359 / jbmr.060810. PMID  17002572. S2CID  28614850.
  14. ^ van Bezooijen RL, Svensson JP, Eefting D, Visser A, van der Horst G, Karperien M, et al. (Январь 2007 г.). «Передача сигналов Wnt, но не BMP участвует в ингибирующем действии склеростина на BMP-стимулированное образование кости». Журнал исследований костей и минералов. 22 (1): 19–28. Дои:10.1359 / jbmr.061002. PMID  17032150. S2CID  9235535.
  15. ^ Краузе С., Корчинский О., де Рой К., Вейдауэр С.Е., де Гортер Д.Д., ван Безойен Р.Л. и др. (Декабрь 2010 г.). «Отличительные способы ингибирования склеростином костного морфогенетического белка и сигнальных путей Wnt». Журнал биологической химии. 285 (53): 41614–26. Дои:10.1074 / jbc.M110.153890. ЧВК  3009889. PMID  20952383.
  16. ^ а б Боневальд Л.Ф. (февраль 2011 г.). «Удивительный остеоцит». Журнал исследований костей и минералов. 26 (2): 229–38. Дои:10.1002 / jbmr.320. ЧВК  3179345. PMID  21254230.
  17. ^ а б Бюргерс Т.А., Вильямс Б.О. (июнь 2013 г.). «Регуляция передачи сигналов Wnt / β-катенина внутри и из остеоцитов». Кость. 54 (2): 244–9. Дои:10.1016 / j.bone.2013.02.022. ЧВК  3652284. PMID  23470835.
  18. ^ а б Беллидо Т., Сайни В., Паевич П.Д. (июнь 2013 г.). «Влияние ПТГ на функцию остеоцитов». Кость. 54 (2): 250–7. Дои:10.1016 / j.bone.2012.09.016. ЧВК  3552098. PMID  23017659.
  19. ^ Беллидо Т., Али А.А., Губрий И., Плоткин Л.И., Фу Кью, О'Брайен К.А. и др. (Ноябрь 2005 г.). «Хроническое повышение уровня паратироидного гормона у мышей снижает экспрессию склеростина остеоцитами: новый механизм гормонального контроля остеобластогенеза». Эндокринология. 146 (11): 4577–83. Дои:10.1210 / en.2005-0239. PMID  16081646.
  20. ^ Роблинг А.Г., Низиолек П.Дж., Болдридж Л.А., Кондон К.В., Аллен М.Р., Алам И. и др. (Февраль 2008 г.). «Механическая стимуляция костей in vivo снижает экспрессию Sost / склеростина в остеоцитах». Журнал биологической химии. 283 (9): 5866–75. Дои:10.1074 / jbc.M705092200. PMID  18089564.
  21. ^ Genetos DC, Yellowley CE, Loots GG (март 2011 г.). «Простагландин E2 передает сигналы через PTGER2 для регулирования экспрессии склеростина». PLOS ONE. 6 (3): e17772. Bibcode:2011PLoSO ... 617772G. Дои:10.1371 / journal.pone.0017772. ЧВК  3059227. PMID  21436889.
  22. ^ Уокер Е.С., МакГрегор Н.Е., Поултон И.Дж., Солано М., Помполо С., Фернандес Т.Дж. и др. (Февраль 2010 г.). «Онкостатин М способствует формированию костей независимо от резорбции при передаче сигналов через рецептор фактора ингибирования лейкемии у мышей». Журнал клинических исследований. 120 (2): 582–92. Дои:10.1172 / JCI40568. ЧВК  2810087. PMID  20051625.
  23. ^ Gooi JH, Pompolo S, Karsdal MA, Kulkarni NH, Kalajzic I, McAhren SH и др. (Июнь 2010 г.). «Кальцитонин ослабляет анаболический эффект ПТГ у молодых крыс и стимулирует экспрессию склеростина остеоцитами» (PDF). Кость. 46 (6): 1486–97. Дои:10.1016 / j.bone.2010.02.018. HDL:11343/52365. PMID  20188226.
  24. ^ "Постменопаузальный остеопороз".
  25. ^ а б c d е Балеманс В., Патель Н., Эбелинг М., Ван Хул Е., Вайтс В., Лакза С. и др. (Февраль 2002 г.). «Идентификация делеции 52 т.п.н. ниже гена SOST у пациентов с болезнью Ван Бухема». Журнал медицинской генетики. 39 (2): 91–7. Дои:10.1136 / jmg.39.2.91. ЧВК  1735035. PMID  11836356.
  26. ^ Fosmoe RJ, Holm RS, Hildreth RC (апрель 1968 г.). "Болезнь Ван-Бухема (гиперостоз corticalis generalisata ownis). Отчет о клиническом случае". Радиология. 90 (4): 771–4. Дои:10.1148/90.4.771. PMID  4867898.
  27. ^ Балеманс В., Эбелинг М., Патель Н., Ван Хул Е., Олсон П., Диошеги М. и др. (Март 2001 г.). «Повышенная плотность костной ткани при склеростеозе связана с дефицитом нового секретируемого белка (SOST)» (PDF). Молекулярная генетика человека. 10 (5): 537–43. Дои:10,1093 / hmg / 10,5,537. PMID  11181578.
  28. ^ «Ученые обнаружили« ген костной массы »у южноафриканцев, страдающих наследственным заболеванием». Ошкош Северо-Западный. Ошкош, штат Висконсин. Ассошиэйтед Пресс. 26 мая 1999 г. с. B5. Получено 24 декабря 2018 - через Newspapers.com.
  29. ^ Ли Х, Омински М.С., Уормингтон К.С., Морони С., Гонг Дж., Цао Дж. И др. (Апрель 2009 г.). «Лечение антителами к склеростину увеличивает образование костей, костную массу и прочность костей в модели постменопаузального остеопороза на крысах». Журнал исследований костей и минералов. 24 (4): 578–88. Дои:10.1359 / jbmr.081206. PMID  19049336. S2CID  1012895.
  30. ^ Оминский М.С., Влассерос Ф., Джолетт Дж., Смит С.Ю., Стач Б., Доеллгаст Г. и др. (Май 2010 г.). «Две дозы антител к склеростину у яванских макак увеличивают образование костей, минеральную плотность костей и прочность костей». Журнал исследований костей и минералов. 25 (5): 948–59. Дои:10.1002 / jbmr.14. PMID  20200929. S2CID  206003762.
  31. ^ Padhi D, Jang G, Stouch B, Fang L, Posvar E (январь 2011 г.). «Одноразовое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование AMG 785, моноклонального антитела к склеростину». Журнал исследований костей и минералов. 26 (1): 19–26. Дои:10.1002 / jbmr.173. PMID  20593411. S2CID  38080680.
  32. ^ Рейд И. Р. (2012). «Лечение остеопороза на ASBMR 2012». IBMS BoneKEy. 9. Дои:10.1038 / bonekey.2012.245.
  33. ^ Рекер Р. Р., Бенсон Т. Т., Мацумото Т., Болоньезе М. А., Робинс Д. А., Алам Дж. И др. (Февраль 2015 г.). «Рандомизированное, двойное слепое клиническое испытание фазы 2 блозозумаба, антитела к склеростину, у женщин в постменопаузе с низкой минеральной плотностью костей». Журнал исследований костей и минералов. 30 (2): 216–24. Дои:10.1002 / jbmr.2351. PMID  25196993. S2CID  25584452.
  34. ^ Косман Ф., Криттенден Д. Б., Адачи Дж. Д., Бинкли Н., Червински Е., Феррари С. и др. (Октябрь 2016 г.). «Лечение ромосозумабом у женщин в постменопаузе с остеопорозом». Медицинский журнал Новой Англии. 375 (16): 1532–1543. Дои:10.1056 / NEJMoa1607948. PMID  27641143.
  35. ^ Самией М., Янич К., Цвикл Б., Мориц А., Агис Х. (январь 2019 г.). «Роль склеростина и диккопфа-1 в тканях полости рта - обзор с точки зрения стоматологических дисциплин». F1000 Исследования. 8: 128. Дои:10.12688 / f1000research.17801.1. ЧВК  6468704. PMID  31031968.
  36. ^ Taut AD, Jin Q, Chung JH, Galindo-Moreno P, Yi ES, Sugai JV и др. (Ноябрь 2013). «Антитела к склеростину стимулируют регенерацию костей после экспериментального пародонтита» (PDF). Журнал исследований костей и минералов. 28 (11): 2347–56. Дои:10.1002 / jbmr.1984. PMID  23712325. S2CID  551897.
  37. ^ 9 апреля; 2019. «FDA одобрило ромосозумаб для лечения остеопороза». www.healio.com. Получено 2019-05-11.CS1 maint: числовые имена: список авторов (связь)
  38. ^ Каплон Х, Муралидхаран М, Шнайдер З., Райхерт Дж. М. (2020). «Антитела, за которыми нужно следить в 2020 году». mAbs. 12 (1): 1703531. Дои:10.1080/19420862.2019.1703531. ЧВК  6973335. PMID  31847708.
  39. ^ Виктория Риз (13 декабря 2019). «ЕС одобряет лечение тяжелого остеопороза у женщин в постменопаузе». Европейский фармацевтический обзор. Получено 27 февраля 2020.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка