Мыши с тяжелым комбинированным иммунодефицитом - Severe combined immunodeficient mice

Мыши с тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID) часто используются при исследовании болезней человека. Человеческие иммунные клетки используются для развития лимфоидных органов человека у этих мышей с иммунодефицитом, и было разработано множество различных типов моделей мышей SCID. Эти мыши позволяют исследователям изучать иммунную систему человека и болезни человека на модели небольших животных.[1]

Открытие

Мутация, вызывающая ТКИД у мышей, была обнаружена Мелвином и Гейл Босма в 1983 году.[1] в линии мыши CB / 17.[2] ТКИД возникают у этих мышей из-за мутации в гене протеинкиназы, активируемого ДНК, каталитического полипептида (PRKDC), который играет роль в восстановлении двухцепочечные разрывы ДНК. Это имеет значение для B и Рецептор Т-клеток развитие, которое зависит от таких двухцепочечных разрывов и последующего ремонта с целью перегруппировки V, D, J или сегменты V и J.[1]

У мышей с SCID есть предшественники лимфоцитов, но эти клетки не могут дожить до зрелости. Это приводит к нехватке В- и Т-клеток в вилочковая железа и во вторичных лимфоидных органах, таких как селезенка и лимфатический узел. Некоторые мыши SCID способны производить моноциты, гранулоциты и эритроциты из гемопоэтические стволовые клетки (HSC) присутствуют в их костном мозге. Из-за своего иммунодефицита мыши с ТКИД часто умирают молодыми, если их не содержат в чрезвычайно стерильных условиях.[1]

Отсутствие функциональных В-клеток приводит к тому, что организм не может производить антитела. Эта неспособность создать антитела не позволяет большинству мышей SCID отторгать чужие ткани. Показано, что некоторые мыши SCID отторгают кожные трансплантаты, поэтому было высказано предположение, что это заболевание возникает из-за протекающей мутации, что означает, что некоторые мыши с SCID действительно имеют в некоторой степени функциональную адаптивную иммунную систему.[1]

Типы

В настоящее время исследователи используют много типов мышей SCID. Некоторые примеры включают мышей SCID-hu Thy / Liv, которым вводят клетки тимуса и печени человеческого плода, мышей hu-SRC-SCID, которым имплантируют гемопоэтические стволовые клетки человека (HSC), и мышей hu-PBL-SCID, которым введены мононуклеарные клетки периферической крови человека.[3] Каждая линия мышей имеет разные функциональные и нефункциональные клетки, что делает каждую из них подходящей для разных экспериментов.[2]

В частности, было замечено, что мыши SCID с дополнительной мутацией для общая гамма-цепь рецептора интерлейкина-2 (IL2Rγ) лучше переносят трансплантацию HSC человека и создают человеческие B- и T-клетки.[3][4] Исследования, подобные исследованиям, проведенным Ito et al. обнаружили, что мыши SCID IL2Rγ, не страдающие ожирением и диабетом (NOD), даже лучше подходят в качестве моделей для трансплантации тканей от чужеродных организмов из-за более низкой скорости отторжения человеческих клеток.[5] Мышей NOD / SCID IL2Rγ также использовали для изучения меланомы человека.[6]

Использование в исследованиях

Мыши SCID могут выполнять множество функций в исследованиях, особенно при изучении физиологии человека и болезней.[7] Изучение физиологии человека на человеческих моделях часто становится невозможным из-за этических ограничений, высоких финансовых затрат и низкой доступности модельных сред. Кроме того, результаты, полученные при изучении клеток человека ex vivo могут не указывать на их функции in vivo.[3] Из-за своего иммунодефицитного состояния мыши SCID способны принимать человеческие гемопоэтические стволовые клетки, полученные из костного мозга или тимуса человека. Это может привести к развитию адаптивных иммунных клеток человека, таких как B и Т-лимфоциты, внутри мышей SCID и для последующего исследования клеток человека in vivo.[1]

Мыши SCID позволили расширить исследования по широкому кругу тем, включая разработку и плюрипотентность HSC человека,[1] болезни человека и их взаимодействие с иммунной системой человека,[8] вакцинация,[9] и рак.[3] Мыши SCID с человеческими иммунными клетками способны реагировать на патогены, такие как вирусы, и создавать против них антитела, что помогло ученым лучше понять, как иммунная система человека защищает от инфекции патогенными микроорганизмами. Например, их использовали для изучения Вирус денге и малярия, а также для оценки эффективности лекарств, направленных на эти заболевания.[3]

Важно отметить, что использование мышей SCID в качестве модели для изучения иммунной системы человека подвергалось сомнению. Некоторые исследования показали, что через некоторое время человеческие Т-клетки у мышей с ослабленным иммунитетом становятся анергический, что означает, что они больше не реагируют на раздражители. Таким образом, эти мыши могут иметь иммунную систему человека, но она может не функционировать должным образом.[2]

SCID Мыши и ВИЧ

Мыши с ослабленным иммунитетом представляют особый интерес для изучения Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), как он взаимодействует с хозяином в лимфоидных органах человека, а также как работают методы лечения in vivo.[7] Хотя обычно ВИЧ не может заразить мышей,[1] Мышей SCID использовали для изучения ВИЧ.[2] До использования гуманизированных мышей SCID для изучения ВИЧ использовались модели обезьян из-за их генетического сходства с людьми. Однако из-за того, что шимпанзе находятся под угрозой исчезновения, дороговизны их содержания и незначительных различий между взаимодействиями человека и шимпанзе с ВИЧ, гуманизированные мыши были приняты как более эффективный модельный организм для изучения этого заболевания.[2]

Мышам NOD / SCID можно трансплантировать человеческие эмбриональные печень, кости, тимус и лимфоидные клетки из трансплантатов крови, что приводит к образованию у мышей иммунных клеток человека, таких как В- и Т-клетки.[9] Затем эти мыши заражаются вирусом, и исследователи могут изучить, как ВИЧ атакует лимфоциты человека и вызывает синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) с течением времени.[2] Кроме того, гуманизированные мышиные модели также могут использоваться для тестирования потенциальных методов лечения этого заболевания, включая генная терапия.[3]

Примечания

  1. ^ а б c d е ж грамм час Оуэн, Джудит; Пунт, Дженни; Стрэнфорд, Шэрон (2013). Кубы Иммунология. Нью-Йорк: W.H. Фримен и компания.
  2. ^ а б c d е ж Ван Дайн, Рэйчел; Педати, Кейтлин (2009). «Использование гуманизированных моделей мышей для изучения ретровирусных инфекций человека». Ретровирология. 6: 76. Дои:10.1186/1742-4690-6-76. ЧВК  2743631. PMID  19674458.
  3. ^ а б c d е ж Брем, Майкл; Шульц, Леонард (2010). «Гуманизированные мышиные модели для изучения болезней человека». Рукописи авторов HHS. 17: 120–5. Дои:10.1097 / MED.0b013e328337282f. ЧВК  2892284. PMID  20150806.
  4. ^ Брем, Майкл; Катберт, Эми (2010). «Параметры для создания гуманизированных моделей мышей для изучения человеческого иммунитета: анализ приживления гемопоэтических стволовых клеток человека у трех иммунодефицитных линий мышей, несущих мутацию IL2rγnull». Клиническая иммунология. 135: 84–98. Дои:10.1016 / j.clim.2009.12.008. ЧВК  2835837. PMID  20096637.
  5. ^ Ито, Мамору; Хирамацу, Хидефуми (2002). «Нулевые мыши NOD / SCID / IL2Rγ: отличная модель мышей-реципиентов для приживления клеток человека». Кровь. 100: 3175–3182. Дои:10.1182 / кровь-2001-12-0207. PMID  12384415.
  6. ^ Карагеоргис, Анастасия; Микаэль, Кларон (2017). «Системная доставка нацеленных на опухоль Bax-производных мембран-активных пептидов для лечения опухолей меланомы на гуманизированной модели мышей SCID». Молекулярная терапия. 25 (2): 534–546. Дои:10.1016 / j.ymthe.2016.11.002. ЧВК  5368406. PMID  28153100.
  7. ^ а б МакКьюн, Джозеф (1996). «Разработка и применение модели мыши SCID-hu». Семинары по иммунологии. 8 (4): 187–196. Дои:10.1006 / smim.1996.0024.
  8. ^ Фанелли, Алекс (2016). «Ксенотрансплантация и ксенотрансплантация». Получено 7 января 2018.
  9. ^ а б Учида, Т; и другие. (Май 2017). «Полезность гуманизированных мышей cDNA-uPA / SCID для исследования вирусологии гепатита B и вирусологии гепатита C». Дж. Ген Вирол. 98 (5): 1040–1047. Дои:10.1099 / jgv.0.000726. PMID  28141486.