Истощение Т-лимфоцитов - Википедия - T-cell depletion

Т-клетка истощение (TCD) - это процесс удаления или сокращения Т-клеток, который изменяет иммунную систему и ее реакцию. Истощение может происходить естественным путем (т.е. ВИЧ ) или быть вызванным в лечебных целях. TCD может снизить риск болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ), которая является частой проблемой при трансплантации. Идея о том, что TCD аллотрансплантат может устранить РТПХ был впервые представлен в 1958 году.[1] У людей первая ТКД была проведена в тяжелый комбинированный иммунодефицит пациенты.[2][3]

Методы истощения

Методы истощения Т-клеток можно в широком смысле разделить на физические или иммунологические. Примеры физического разделения включают использование противоточного центробежного отмучивания, фракционирование по градиентам плотности или дифференциальную агглютинацию с лектинами с последующей розеткой с помощью красных кровяных телец барана. В иммунологических методах используются антитела, по отдельности, в сочетании с гомологичными, гетерологичными факторами комплемента или кроличьими факторами комплемента, которые направлены против Т-клеток. Кроме того, эти методы можно использовать в сочетании.[4][3]

Эти техники можно выполнять либо in vivo, ex vivo, или же in vitro.[3] Ex vivo Эти методы позволяют более точно подсчитать количество Т-клеток в трансплантате, а также при необходимости «добавить» заданное количество Т-клеток. В настоящее время, ex vivo В методах чаще всего используются методы положительной или отрицательной селекции с использованием иммуномагнитного разделения. В отличие, in vivo TCD выполняется с использованием антител против Т-клеток или, в последнее время, циклофосфамида после HSCT.[5]

Способ, которым происходит истощение, может сильно повлиять на результаты. Ex vivo TCD преимущественно используется для профилактики GVHD, где дает наилучшие результаты.[6] Однако завершить ВЗД через ex vivo, особенно в острый миелоидный лейкоз (AML) пациенты обычно не улучшают выживаемость.[7] В естественных условиях истощение часто использует моноклональные антитела (например, алемтузумаб) или гетероантисы.[7] При гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток in vivo TCD подавляет лимфоциты на ранней стадии. Однако частота реактивации цитомегаловируса (ЦМВ) повышается. Эти проблемы могут быть преодолены путем комбинирования гаплоидентичного трансплантата TCD с циклофосфамидом после HSCT.[8] Напротив, оба in vivo ТКД с алемтузумабом и in vitro ТКД с отбором CD34 + выполнялся сравнительно.[9]

Хотя TCD полезен для предотвращения РТПХ есть некоторые проблемы, которые могут вызвать задержку восстановления иммунной системы пересаженного человека и снижение Эффект трансплантата против опухоли. Эта проблема частично решается более избирательным истощением, например истощением CD3 + или αβТ-клетка и CD19 В клетка, который сохраняет другие важные клетки иммунной системы.[10] Другой метод - добавление клеток обратно в трансплантат, после комплексного метода TCD, примеры повторного введения естественные клетки-киллеры (NK), γδ Т-клетки [11] и Т-регуляторные клетки (Treg).[12]

На раннем этапе было очевидно, что TCD хорош для предотвращения GVHD, но также приводит к увеличению отторжение трансплантата, эту проблему можно решить, пересадив больше гемопоэтические стволовые клетки. Эта процедура называется «трансплантация мегадозы», и она предотвращает отторжение, поскольку стволовые клетки обладают способностью (то есть убивать клетки) защищаться от иммунной системы хозяина.[13] Эксперименты показывают, что при трансплантации других видов ячейки вето вместе с мегадозой гаплоидентичный ТГСК позволяет снизить токсичность режим кондиционирования, что делает это лечение более безопасным и применимым ко многим заболеваниям.[14][15] Эти ячейки вето также могут оказывать трансплантат против опухолевого эффекта.[16]

Роль в болезни

В ВИЧ

Истощение CD4 + Т-лимфоцитов - один из двух отличительных признаков ВИЧ. Истощение регуляторных Т-клеток увеличивает активацию иммунной системы, что является вторым признаком ВИЧ.[17] Glut1 регуляция связана с активацией CD4 + Т-клеток, поэтому ее экспрессию можно использовать для отслеживания потери CD4 + Т-клеток во время ВИЧ.[18] По сравнению с ВИЧ-инфицированными, CD4 + Т-клетки у ВИЧ + пролиферируют с большей скоростью, что регулируется интерферонами типа I.[19]

При раке

Роль TCD в развитии рака возрастает с ростом количества исследуемых иммунотерапевтических методов, особенно тех, которые нацелены на аутоантигены. Одним из примеров является антиген-специфическая толерантность Т-лимфоцитов CD4 +, которая служит основным механизмом, ограничивающим иммунотерапевтические ответы на эндогенный аутоантиген гуанилилциклазы c (GUCY2C) при колоректальном раке.[20] Однако в некоторых случаях селективная толерантность к CD4 + Т-клеткам обеспечивает уникальную терапевтическую возможность максимизировать нацеленные на аутоантиген иммунные и противоопухолевые ответы без индукции аутоиммунитета путем включения аутоантиген-независимых эпитопов CD4 + Т-клеток в противораковые вакцины.[20]

В модели карциномы молочной железы истощение CD25 + регуляторных Т-клеток увеличивает количество CD8 + CD11c + PD1.10, которые нацелены и убивают опухоли.[21]

При волчанке

Фенотипические и функциональные характеристики регуляторных Т-клеток у больных волчанкой не отличаются от здоровых пациентов. Однако истощение регуляторных Т-клеток приводит к более интенсивным вспышкам системной красной волчанки. В in vivo Предполагается, что истощение регуляторных Т-клеток происходит за счет индукции раннего апоптоза, который следует за воздействием собственных АГ, возникающих во время обострения.[22]

При цитомегаловирусной инфекции мышей (MCMV)

MCMV - редкий вирус герпеса, который может вызывать диссеминированное и смертельное заболевание у иммунодефицитных животных, подобное заболеванию, вызываемому цитомегаловирусом человека у иммунодефицитных людей. Истощение CD8 + Т-клеток перед инфекцией MCMV эффективно усиливает противовирусную активность естественные клетки-киллеры. Истощение после инфекции не влияет на NK-клетки.[23]

При артрите

Предварительное исследование влияния на TCD при артрите на моделях мышей показало, что регуляторные Т-клетки играют важную роль в воспалении при гиперчувствительном артрите замедленного типа (DTHA). Это происходит за счет индукции TCD повышенных нейтрофилов и активности IL-17 и RANKL.[24]

Лечение Использование

Гаплоидентичная трансплантация стволовых клеток

TCD широко используется при трансплантации гаплоидентичных стволовых клеток (HSCT), процессе, в котором больные раком получают инфузию здоровых стволовых клеток от совместимого донора для пополнения их кроветворных элементов.[25]

У пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) и в первой ремиссии ex vivo TCD значительно снизил уровень заболеваемости GVHD, хотя выживаемость была сопоставима с традиционными трансплантатами.[26]

Трансплантация костного мозга

В аллогенных трансплантатах костного мозга (BMT) трансплантированные стволовые клетки происходят из костного мозга. В случаях, когда доноры генетически похожи, но не идентичны, риск HVGD увеличивается.[27] Первый ex vivo В исследованиях ТКД использовались моноклональные антитела, но показатели заболеваемости РТПХ оставались высокими. Дополнительное лечение с использованием комплемента или иммунотоксинов (вместе с антителами против Т-клеток) улучшило истощение, тем самым увеличив предотвращение РТПХ.[28] Истощение αβ Т-клеток из инфузированного трансплантата сохраняет γδ Т-клетки и NK-клетки, способствуя их гомеостатическому восстановлению, тем самым снижая риск РТПХ.[29]

В пробирке TCD селективно с моноклональными антителами против T12 снижает частоту острой и хронической GVHD посталлогенного BMT. Кроме того, иммуносупрессивные препараты обычно не нужны, если из донорского костного мозга удаляются CD6 + Т-клетки.[30]

Пациенты могут рецидивировать даже после трансплантации аллогенного костного мозга TCD, хотя пациенты с хроническим миелогенным лейкозом (CML), которые получают инфузию донорских лимфоцитов (DLI), могут восстановить полную ремиссию.[31]

Рекомендации

  1. ^ UPHOFF, DE (март 1958 г.). «Исключение вторичной фазы лучевого синдрома путем инокуляции кроветворной ткани плода после летального рентгеновского облучения всего тела». Журнал Национального института рака. 20 (3): 625–32. PMID  13539613.
  2. ^ Reisner, Y; Капур, Н. Киркпатрик, Д; Поллак, MS; Каннингем-Рандлс, S; Дюпон, В; Ходес, МЗ; Хорошо, РА; О'Рейли, Р.Дж. (февраль 1983 г.). «Трансплантация при тяжелом комбинированном иммунодефиците с HLA-A, B, D, DR несовместимыми родительскими клетками костного мозга, фракционированными агглютинином сои и эритроцитами барана». Кровь. 61 (2): 341–8. Дои:10.1182 / blood.V61.2.341.341. PMID  6217853.
  3. ^ а б c Ор-Гева, Н; Рейснер, Y (март 2016 г.). «Эволюция истощения Т-клеток при трансплантации гаплоидентичных стволовых клеток». Британский журнал гематологии. 172 (5): 667–84. Дои:10.1111 / bjh.13868. PMID  26684279.
  4. ^ Даниэле, Никола; Ссерпа, Мария; Канилья, Маурицио; Чамметти, Кьяра; Росси, Сесилия; Бернардо, Мария; Локателли, Франко; Исакки, Джанкарло; Цинно, Франческо (2012). «Обзор истощения Т-клеток при трансплантации гаплоидентичных стволовых клеток». Переливание крови. 10 (3): 264–272. Дои:10.2450/2012.0106-11. ЧВК  3417724. PMID  22337272.
  5. ^ Бут, Клэр (2013). «Текущая роль истощения Т-лимфоцитов в трансплантации педиатрических стволовых клеток». Британский журнал гематологии. 162 (2): 177–190. Дои:10.1111 / bjh.12400. PMID  23718232.
  6. ^ Дивайн, Стивен; Картер, Шелли; Сойфер, Роберт; Паскини, Марсело; Хари, Парамешваран; Штейн, Энтони; Лазарь, Хиллард; Линкер, Чарльз; Штадтмауэр, Эдвард; Аля, Эдвин; Кивер-Тейлор, Кэролайн; О'Рейли, Ричард (2012). «Низкий риск хронического трансплантата по сравнению с заболеванием хозяина и рецидива, связанного с трансплантацией стволовых клеток периферической крови с истощением Т-лимфоцитов при остром миелоидном лейкозе при первой ремиссии: результаты протокола 0303 Сети клинических испытаний трансплантата крови и костного мозга (BMT CTN)». Биология трансплантации крови и костного мозга. 17 (9): 1343–1351. Дои:10.1016 / j.bbmt.2011.02.002. ЧВК  3150599. PMID  21320619.
  7. ^ а б Антин, Джозеф (2011). «Истощение Т-лимфоцитов при РТПХ: меньше значит больше?». Кровь. 117 (23): 6061–6062. Дои:10.1182 / кровь-2011-04-348409. PMID  21659553.
  8. ^ Aversa, F; Bachar-Lustig, E; Ор-Гева, Н; Prezioso, L; Бономини, S; Manfra, I; Монти, А; Скифано, К; Злотников-Клионский, Ю; Мартелли, MF; Саммарелли, G; Сасси, М. Соли, М; Джулиодори, S; Benecchi, M; Джулиани, N; Lohr, F; Пратиссоли, S; Reisner, Y (14 ноября 2017 г.). «Индукция иммунной толерантности с помощью немиелоаблативных гаплоидентичных HSCT, сочетающих истощение Т-клеток и посттрансплантационный циклофосфамид». Кровавые достижения. 1 (24): 2166–2175. Дои:10.1182 / bloodadvances.2017009423. ЧВК  5737124. PMID  29296864.
  9. ^ Марек, А; Штерн, М; Ансари, М; Озсахири, H; Güngör, T; Гербер, В; Кюне, Т; Пассвег, младший; Gratwohl, A; Тичелли, А; Segger, R; Schanz, U; Холтер, Дж; Стусси, Г. (2014). «Влияние методов истощения Т-лимфоцитов на исход после гаплоидентичной гемопоэтической SCT». Трансплантация костного мозга. 49 (1): 55–61. Дои:10.1038 / bmt.2013.132. PMID  24037023.
  10. ^ Lang, P; Schumm, M; Грейл, Дж; Бадер, П; Klingebiel, T; Мюллер, I; Feuchtinger, T; Пфайффер, М; Schlegel, PG; Niethammer, D; Хандгретингер, Р. (2005). «Сравнение трех методов манипуляции трансплантатом для трансплантации гаплоидентичных стволовых клеток у педиатрических пациентов: предварительные результаты пилотного исследования». Klinische Padiatrie. 217 (6): 334–8. Дои:10.1055 / с-2005-872529. PMID  16307419.
  11. ^ Airoldi, I; Bertaina, A; Prigione, I; Зорзоли, А; Пальяра, Д; Cocco, C; Meazza, R; Loiacono, F; Лукарелли, B; Бернардо, Мэн; Барбарито, G; Pende, D; Моретта, А; Пистойя, V; Моретта, L; Локателли, Ф. (9 апреля 2015 г.). «Восстановление γδ Т-клеток после HLA-гаплоидентичной гемопоэтической трансплантации без TCR-αβ + / CD19 + лимфоцитов». Кровь. 125 (15): 2349–58. Дои:10.1182 / кровь-2014-09-599423. ЧВК  4440890. PMID  25612623.
  12. ^ Ди Янни, М; Falzetti, F; Каротти, А; Теренци, А; Castellino, F; Бонифачо, Э; Дель Папа, B; Zei, T; Остини, Р.И.; Чеккини, Д; Алоизи, Т; Perruccio, K; Руджери, L; Балукани, К; Pierini, A; Sportoletti, P; Аристей, К; Фалини, B; Reisner, Y; Веларди, А; Aversa, F; Мартелли, MF (7 апреля 2011 г.). «Treg предотвращают GVHD и способствуют восстановлению иммунитета при HLA-гаплоидентичной трансплантации». Кровь. 117 (14): 3921–8. Дои:10.1182 / blood-2010-10-311894. PMID  21292771.
  13. ^ Ор-Гева, Н; Рейснер, Y (август 2014 г.). «Введение мегадозных стволовых клеток как путь к смешанному химеризму». Текущее мнение о трансплантации органов. 19 (4): 334–41. Дои:10.1097 / MOT.0000000000000095. PMID  24905022.
  14. ^ Офир, Э; Ор-Гева, Н; Гуревич, я; Таль, О; Эйдельштейн, Y; Шезен, Э; Маргалит, Р; Ласк, А; Шахар, Г; Hagin, D; Bachar-Lustig, E; Райх-Зелигер, S; Бейльхак, А; Негрин, Р; Рейснер, Y (14 февраля 2013 г.). «Мышиные анти-сторонние CD8 (+) Т-клетки центральной памяти способствуют гематопоэтическому химеризму при мягком кондиционировании: секвестрация лимфатических узлов и делеция антидонорских Т-клеток». Кровь. 121 (7): 1220–8. Дои:10.1182 / кровь-2012-07-441493. ЧВК  4467899. PMID  23223359.
  15. ^ Ор-Гева, Н; Рейснер, Y (2015). «Использование права вето для того, чтобы сделать трансплантацию гаплоидентичных гемопоэтических стволовых клеток безопасным методом индукции иммунной толерантности». Регенеративная медицина. 10 (3): 239–42. Дои:10.2217 / rme.14.94. PMID  25933232.
  16. ^ Ласк, А; Офир, Э; Ор-Гева, Н; Коэн-Фредаров, А; Афик, Р; Эйдельштейн, Y; Райх-Зелигер, S; Натансон, B; Эдингер, М; Негрин, RS; Hagin, D; Reisner, Y (11 апреля 2013 г.). «Новый подход к уничтожению остаточных клеток лимфомы хозяином нереактивными против сторонних CD8 Т-клеток центральной памяти». Кровь. 121 (15): 3033–40. Дои:10.1182 / кровь-2012-06-432443. ЧВК  4467889. PMID  23446736.
  17. ^ Эггена, Марк; Баругахара, Бансон; Джонс, Норман; Окелло, Мартин; Муталя, Стивен; Китио, Цисси; Мугеньи, Питер; Цао, Хуен (2005). «Истощение регуляторных Т-клеток при ВИЧ-инфекции связано с активацией иммунной системы». Журнал иммунологии. 174 (7): 4407–4414. Дои:10.4049 / jimmunol.174.7.4407. PMID  15778406.
  18. ^ Палмер, Хлодвиг; Островский, Матиас; Гуйю, Маэленн; Цай, Луи; Ю, Ди; Чжоу, Цзинлинь; Хенстридж, Даррен; Майса, Анна; Hearps, Анна; Левин, Шарон; Ландей, Алан; Яворовский, Энтони; МакКьюн, Джозеф; Кроу, Сюзанна (2014). «Повышенная метаболическая активность глюкозы связана с активацией и истощением CD4 + Т-клеток при хронической ВИЧ-инфекции». СПИД. 28 (3): 297–309. Дои:10.1097 / QAD.0000000000000128. ЧВК  4293200. PMID  24335483.
  19. ^ Седагхат, Ахмад; Герман, Дженнифер; Теслович, Таня; Кофранческо, Джозеф; Джи, Чунфа; Талбот, К. Коновер; Силичиано, Роберт (2008). «Хроническая активация и истощение CD4 + Т-клеток при инфицировании вирусом иммунодефицита человека типа 1: опосредованное интерфероном нарушение динамики Т-клеток». Журнал вирусологии. 82 (4): 1870–1883. Дои:10.1128 / JVI.02228-07. ЧВК  2258719. PMID  18077723.
  20. ^ а б Снук, Адам; Маги, Майкл; Шульц, Стефани; Вальдман, Скотт (2014). «Самостоятельная толерантность устраняет CD4 + T, но не CD8 + T или B, клетки, разрушающие иммунотерапию рака». Европейский журнал иммунологии. 44 (7): 1956–1966. Дои:10.1002 / eji.201444539. ЧВК  4107120. PMID  24771148.
  21. ^ Гуден, Николас; Чапперт, Паскаль; Мегре, Жером; Гросс, Давид-Александр; Роча, Бенедита; Азогуи, Орли (2016). «Истощение регуляторных Т-клеток индуцирует большое количество дендритных клеток и демаскирует субпопуляцию противоопухолевых CD8 + CD11c + PD-1lo эффекторных Т-клеток». PLOS ONE. 11 (6): e0157822. Bibcode:2016PLoSO..1157822G. Дои:10.1371 / journal.pone.0157822. ЧВК  4920347. PMID  27341421.
  22. ^ Мияра, Макото; Амура, Захир; Паризот, Кристоф; Бадуаль, Сесиль; Доргам, Карим; Трад, Салим; Ночи, Доминик; Дебре, Патрис; Пьет, Жан-Шарль; Горохов, Гай (2005). «Глобальное естественное истощение регулирующих Т-лимфоцитов при активной системной красной волчанке». Журнал иммунологии. 175 (12): 8392–8400. Дои:10.4049 / jimmunol.175.12.8392. PMID  16339581.
  23. ^ Салем, Мохамад; Хоссейн, Мохаммад (2000). «Острое истощение CD8 + Т-клеток in vivo перед мышиной цитомегаловирусной инфекцией усиливало врожденную противовирусную активность естественных клеток-киллеров». Международный журнал иммунофармакологии. 22 (9): 707–718. Дои:10.1016 / S0192-0561 (00) 00033-3. PMID  10884591.
  24. ^ Аткинсон, Сара; Хоффманн, Юте; Хаманн, Альф; Бах, Эмиль; Даннескиолд-Самсе, Нильс; Кристиансен, Карстен; Серикава, Кайл; Фокс, Брайан; Круз, Ким; Хаазе, Клаус; Сков, Сорен; Нансен, Аннелин (2016). «Истощение регуляторных Т-клеток приводит к обострению артрита гиперчувствительности замедленного типа у мышей C57BL / 6, которому можно противодействовать с помощью блокады IL-17». Модели и механизмы заболеваний. 9 (4): 427–440. Дои:10.1242 / дмм.022905. ЧВК  4852503. PMID  26822477.
  25. ^ "Что такое гаплоидентичная трансплантация стволовых клеток?". 2017-01-09.
  26. ^ Ni, Xiong; Песня, Цинсяо; Кэссиди, Каниэль; Дэн, Руйшу; Джин, Хуа; Чжан, Минфэн; Донг, Хайдун; Форман, Стивен; Мартин, Пол; Чен, Юань-Чжун; Ван, Цзяньминь; Цзэн, Дефу (2017). «PD-L1 взаимодействует с CD80 для регулирования активности донорских CD8 + Т-лимфоцитов против лейкемии трансплантата». Журнал клинических исследований. 127 (5): 1960–1977. Дои:10.1172 / JCI91138. ЧВК  5409099. PMID  28414296.
  27. ^ «Аллогенная трансплантация костного мозга». 2011-02-02.
  28. ^ Саад, Айман; Лэмб, Лоуренс (2017). «Истощение ex vivo Т-клеток при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток: прошлое, настоящее и будущее». Трансплантация костного мозга. 52 (9): 1241–1248. Дои:10.1038 / bmt.2017.22. ЧВК  5589981. PMID  28319073.
  29. ^ Абдельхаким, Хайтам; Абдель-Азим, Хишам; Саад, Айман (2017). «Роль истощения αβ Т-лимфоцитов в предотвращении болезни« трансплантат против хозяина »». Биомедицины. 5 (3): 35. Дои:10.3390 / biomedicines5030035. ЧВК  5618293. PMID  28672883.
  30. ^ Soiffer, RJ (1992). «Предотвращение реакции трансплантат против хозяина путем избирательного истощения CD6-положительных Т-лимфоцитов из донорского костного мозга». Журнал клинической онкологии. 10 (7): 1191–1200. Дои:10.1200 / JCO.1992.10.7.1191. PMID  1607923.
  31. ^ Сен, Лори (1999). «Сравнительные результаты аллогенной трансплантации костного мозга с истощением Т-лимфоцитов и без истощения Т-лимфоцитов при хроническом миелолейкозе: влияние инфузии донорских лимфоцитов». Журнал клинической онкологии. 17 (2): 561–568. Дои:10.1200 / jco.1999.17.2.561. PMID  10080600.