Синдром Бараката-Перенталера - Barakat-Perenthaler syndrome

Синдром Бараката-Перенталера это редкий генетическое расстройство с тяжелой эпилептической энцефалопатией, задержкой развития, Интеллектуальная недееспособность, прогрессивный микроцефалия и нарушение зрения. Он указан в стандартной ссылке, Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM) как № 618744.[1] и классифицируется как ЭПИЛЕПТИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ, РАННЕЕ ДЕТСКОЕ, 83; EIEE83. Впервые он был описан в 2019 году доктором Стефаном Баракатом и его командой в Медицинский центр Университета Эразмус в Роттердам в журнале Acta Neuropathologica;[2] самый последний обзор был опубликован в Течение эпилепсии.[3]

Презентация

Синдром Бараката-Перенталера OMIM 618744 на сегодняшний день выявлен у 22 человек из 15 семей.,[1] Согласно обзору OMIM всех опубликованных случаев[1] и первоначальное исследование Perenthaler et al,[2] все дети в раннем детстве страдали тяжелыми и трудноизлечимыми эпилептическими припадками. Тяжелая задержка развития была обнаружена у всех индивидуумов с отсутствием в основном всех этапов развития.[1][2] Дети не могли переворачиваться или сидеть, у них не развивалась речь, отсутствовало визуальное отслеживание, и в большинстве случаев требовалось кормление через желудочно-кишечный зонд из-за тяжелой орофациальной гипотонии.[1][2] Другие неврологические особенности включали инфантильные эпилептические спазмы, аксиальная гипотония, периферическая спастичность и / или гиперрефлексия, а в нескольких случаях наблюдалась дистония.[1][2] Окружность головы постепенно уменьшалась.[1][2] МРТ головного мозга не выявила серьезных структурных аномалий мозга, но показала прогрессирующую атрофию мозга с течением времени.[1][2] У нескольких человек были отмечены легкие дисморфические черты, в том числе наклонный лоб, гребенчатые швы, битемпоральное сужение, высокая линия роста волос, дугообразные брови, выраженный желобок, относительно небольшой рот и большие уши.[2] Большинство детей умирали в раннем возрасте[1][2]

Генетика и механизм болезни

Синдром Бараката-Перенталера[1] является аутосомно-рецессивное заболевание и вызвано повторяющейся гомозиготной мутацией[4] из UDP-глюкозопирофосфорилаза (UGP2) ген.[5][6] UGP2 кодирует важный белок в метаболизме нуклеотидных сахаров, который катаболизирует превращение глюкозо-1-фосфата в UDP-глюкозу.[7][8] У человека две функционально эквивалентные изоформы белка кодируются UGP2 ген, более длинный (изоформа 1)[9] и чуть более короткий (изоформа 2),[10] которые отличаются только на 11 аминокислот на N-конце.[11] Повторяющаяся мутация (chr2: 64083454A> G)[12] Выявленный у всех пациентов с синдромом влияет на стартовый кодон более короткой изоформы белка.[1][2] Следовательно, более короткая изоформа больше не может вырабатываться у пораженных людей.[2] Баракат и его коллеги показали, что более короткая изоформа UGP2 преимущественно экспрессируется в мозге человека.[2] Следовательно, повторяющаяся мутация приводит к специфическому для мозга истощению необходимого белка UGP2, что приводит к изменению метаболизма гликогена, усилению реакции развернутого белка и преждевременной дифференцировке нейронов, которые, вероятно, вызывают симптомы заболевания.[2]

Полная потеря изоформы 1 и изоформы 2 UGP2 у человека эмбриональные стволовые клетки предотвращает образование функциональных клеток сердца и крови в in vitro дифференцирующие эксперименты. Следовательно, вероятно, что двухаллельная потеря функции всех изоформ UGP2 несовместима с жизнью человека; в соответствии с этим, в базе данных gnomAD нет сообщений о двухаллельных вариантах с потерей функции, влияющих на обе изоформы белка.[13] Таким образом, этот синдром является примером заболевания, вызванного потерей экспрессии тканевой изоформы основного гена.[2] Недавно произошла биаллельная потеря UDP-глюкозо-6-дегидрогеназы (UGDH), еще один ген, участвующий в метаболизме нуклеотидных сахаров,[14] также было показано, что он вызывает аналогичный тяжелый синдром эпилептической энцефалопатии, обозначаемый OMIM как Синдром Джамуара (OMIM № 618792),[15][16] показывая, что метаболизм нуклеотидных сахаров может быть более широко вовлечен в эпилепсия.

Происхождение мутации основателя

Баракат и его коллеги показали, что все идентифицированные затронутые люди, несущие рекуррентную мутацию, имели одинаковые гаплотип, предлагая эффект основателя и общий предок.[2] Считается, что мутация возникла 26 поколений (примерно 600 лет) назад.[2] Большинство случаев синдрома Бараката-Перенталера могут быть связаны с Белуджистан регион (состоящий из частей Ирана, Пакистана, Индии). Поскольку голландские торговцы вели активную деятельность в этом регионе в 17 веке,[17] это могло быть объяснением появления мутации основателя в голландской популяции, из которой был описан первый случай[2]

Уход

Пока что не существует лечения синдрома Бараката-Перенталера.[18]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k "Запись в OMIM - № 618744 - ЭПИЛЕПТИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ, РАННЕЕ ДЕТСКОЕ, 83 года; EIEE83". omim.org.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q Перенталер, Э., Никончук, А., Юсефи, С. и др. Потеря UGP2 в головном мозге приводит к тяжелой эпилептической энцефалопатии, подчеркивая, что биаллельные изоформ-специфичные мутации старт-потери основных генов могут вызывать генетические заболевания. Acta Neuropathol 139, 415–442 (2020). https://doi.org/10.1007/s00401-019-02109-6
  3. ^ Хапп, Х.С., и Карвилл, Г.Л. (2020). Взгляд 2020 года на генетику развивающихся и эпилептических энцефалопатий. Течение эпилепсии. https://doi.org/10.1177/1535759720906118
  4. ^ «Уникальные варианты в гене UGP2 - Global Variome shared LOVD». database.lovd.nl.
  5. ^ «UGP2 UDP-глюкозопирофосфорилаза 2 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov.
  6. ^ "OMIM Entry - * 191760 - УРИДИЛ ДИФОСФАТ ГЛЮКОЗА ПИРОФОСФОРИЛАЗА 2; UGP2". omim.org.
  7. ^ Флорес-Диаз М., Алапе-Жирон А., Перссон Б., Поллеселло П., Моос М., фон Эйхель-Стрейбер С. и др. (1997) Клеточная недостаточность UDP-глюкозы, вызванная единственной точечной мутацией в гене UDP-глюкозо-пирофосфорилазы. J Biol Chem 272: 23784–23791; DOI: 10.1074 / jbc.272.38.23784. https://www.jbc.org/content/272/38/23784
  8. ^ Turnquist RL, Gillett TA, Hansen RG (1974) Уридиндифосфат-глюкозопирофосфорилаза. Кристаллизация и свойства фермента из печени кролика и сравнения видов. J Biol Chem 249: 7695–7700; https://www.jbc.org/content/249/23/7695.long
  9. ^ «UTP - изоформа a глюкозо-1-фосфатуридилилтрансферазы [Homo sapiens] - белок - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov.
  10. ^ «УТФ - изоформа b глюкозо-1-фосфатуридилилтрансферазы [Homo sapiens] - белок - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov.
  11. ^ Fuhring J, Damerow S, Fedorov R, Schneider J, Munster-Kuhnel AK, Gerardy-Schahn R (2013) Октамеризация важна для ферментативной функции UDP-глюкозопирофосфорилазы человека. Гликобиология 23: 426–437; https://doi.org/10.1093/glycob/cws217
  12. ^ "VCV000805980.2 - ClinVar - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov.
  13. ^ "гномад". gnomad.broadinstitute.org.
  14. ^ «UGDH UDP-глюкозо-6-дегидрогеназа [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov.
  15. ^ Хенгель, Х., Боссо-Лефевр, К., Грейди, Г. и др. Мутации с потерей функции UDP-глюкозо-6-дегидрогеназы вызывают рецессивную эпилептическую энцефалопатию развития. Нац Коммуна 11, 595 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-14360-7
  16. ^ "Запись в OMIM - № 618792 - ЭПИЛЕПТИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ, РАННЕЕ ДЕТСКОЕ, 84 года; EIEE84". omim.org.
  17. ^ (2010) Белуджистан i. География, история и этнография. Энциклопедия города Ираника, стр. 6, pp 598–632, доступно онлайн http://www.iranicaonline.org/articles/baluchistan-i
  18. ^ Даррант, Кристель; Fuehring, Jana I .; Виллемец, Александра; Кретьен, Доминик; Сала, Гиузи; Гидони, Риккардо; Кац, Абрам; Ретиг, Аньес; Телестам, Моника; Эрмонваль, Мириам; Мур, Стюарт Э. Х. (16 марта 2020 г.). «Дефекты метаболизма галактозы и биосинтеза гликоконъюгатов в клеточной линии, дефицитной по UDP-глюкозо-пирофосфорилазе, устраняются путем добавления галактозы в среду роста». Международный журнал молекулярных наук. 21 (6): 2028. Дои:10.3390 / ijms21062028. ЧВК  7139386. PMID  32188137.