ОТДЕЛЕНИЕ (медицина) - Википедия - DEPT (medicine)

Направленная ферментная пролекарственная терапия (ОТДЕЛЕНИЕ) использует искусственно введенные в организм ферменты для преобразования пролекарства, которые не обладают биологической активностью или обладают низкой биологической активностью, в активную форму в желаемом месте в организме.[1][2][3] Много химиотерапия лекарства от рака не обладают специфичностью к опухоли, а дозы, необходимые для достижения терапевтических уровней в опухоли, часто токсичны для других тканей. Стратегии DEPT - это экспериментальный метод снижения системной токсичности лекарственного средства путем достижения высоких уровней активного лекарственного средства только в желаемом месте. В этой статье описаны варианты технологии DEPT.

Антитело-направленная ферментная пролекарственная терапия (ADEPT)

ADEPT[4] это стратегия преодоления проблем нехватки опухоль избирательность. Антитело, разработанное / разработанное против опухоли антиген связан с фермент и вводится в кровь, что приводит к избирательному связыванию фермента в опухоли. Когда различия между уровнями ферментов опухоли и нормальных тканей достаточно, пролекарство попадает в кровоток, который ферментом превращается в активное цитотоксическое лекарство только внутри опухоли. Селективность достигается за счет специфичности антитела к опухоли и отсрочки введения пролекарства до тех пор, пока не появится большая разница между уровнями ферментов опухоли и нормальной ткани.

ADEPT продемонстрировал противоопухолевую активность на животных моделях опухолей человека. хориокарцинома и толстой кишки и рак груди.

История ADEPT

Первое пилотное клиническое испытание ADEPT было проведено в г. Больница Чаринг-Кросс, Лондон с использованием антитела против CEA F (ab ') 2, конъюгированного с бактериальным ферментом карбоксипептидазой G2 (CPG2).[5]

Антитело, использованное в первом клиническом испытании ADEPT, было мышиного происхождения, а фермент был бактериальным. Антитела хозяина к обоим компонентам AEC присутствовали в крови всех пациентов без иммуносупрессии к 10 дню после инфузии AEC.[6] Несколько пациентов получили циклоспорин поскольку на кроликах было показано, что это может задерживать появление антител хозяина к растворимым белкам.[7]

Последующее мелкомасштабное испытание в Королевская бесплатная больница, Лондон, использовали те же агенты, что и в исследовании Charing Cross Hospital, но протокол был изменен, чтобы предоставить дополнительные фармакокинетические данные, и большинство пациентов прошли только один курс лечения.[8]

Ген-направленная ферментная пролекарственная терапия (GDEPT)

GDEPT - это суицидальный ген терапия, при которой фермент, необходимый для превращения пролекарства, продуцируется в клетке-мишени с использованием гена, доставленного ей с помощью генной терапии. Когда адекватный существует разница между клеткой-мишенью и эндогенной тканью, вводится нетоксичное пролекарство, которое впоследствии превращается в свою токсическую форму внутри клетки-мишени.[9] Системы, которые используют вирусные векторы для доставки гена, известны как VDEPT.

Вирус-направленная ферментная пролекарственная терапия (VDEPT)

VDEPT - это термин, обозначающий использование вируса для доставки гена GDEPT. VDEPT потенциально может использоваться для повышения терапевтического потенциала онколитические вирусы.

Лектин-направленная ферментно-активированная пролекарственная терапия (LEAPT)

LEAPT - это вариант DEPT, в котором манипуляции с углеводами на поверхности фермента используются для нацеливания активности фермента на рассматриваемую клетку.[10] Это позволяет использовать иногда очень специфические сахар -лектин взаимодействия, обнаруженные у организмов, включая человека. Доказательные примеры продемонстрировали доставку к органам-мишеням ферментов, которые специфически выделяют цитотоксики для лечения опухолей.

Полимер-направленная ферментная пролекарственная терапия (PDEPT)

PDEPT использует конъюгаты полимер-лекарственное средство, лекарства, содержащиеся в полимерной «оболочке», такие как pHPMA и предназначен для высвобождения только определенным ферментом.

Клостридий-направленная ферментная пролекарственная терапия (CDEPT)

CDEPT использование Clostridia преобразовать пролекарства в активные лекарственные средства. CDEPT использует гипоксический среда солидных опухолей для нацеливания лекарств на опухоли с использованием анаэробные бактерии резидентно в опухоли, чтобы преобразовать пролекарство в активную форму.[11][12] Клостридиальные споры, вводимые внутривенно, проявляют специфичность в отношении опухолей, колонизируя гипоксические области опухолей.[13]

Стратегия CDEPT

Возможно, самая сложная проблема в лечение рака как уменьшить побочные эффекты вводимых противораковых средств, которые имеют высокий цитотоксичность потенциал. Широко распространенное решение - использовать ферменты которые способны превращать относительно нетоксичный предшественник пролекарства в активную лекарственную форму (ы). Клостридиально-направленная ферментная пролекарственная терапия (CDEPT)[14] это один из возможных подходов.

Твердый опухоли, в отличие от нормальных тканей, быстро растут. В результате раковые ткани могут страдать от недостаточного кровь и кислород поставлять.[15] Следовательно, клостридии могут расти в опухоли и специфически ее уничтожать.[16] (Первоначально Паркер и его сотрудники[17] показал, что введение Clostridium histolyticum споры на пересаженные саркомы мышей приводят к значительному лизису опухоли. Вскоре после этого было показано, что в прямой инъекции нет необходимости и что колонизация опухолью легко достигается после внутривенного введения спор.[18]).

В CDEPT фермент, превращающий пролекарство, экспрессируемый плазмидой экспрессии клостридий, превращает пролекарство в активную лекарственную форму внутри опухоли. Хотя пролекарство представляет собой неактивную форму и может вводиться в кровь, продукты расщепления пролекарства очень цитотоксичны и проявляют свой эффект только вблизи опухолевых клеток.

Трудности конструирования штаммов клостридиумов ограничили применение других систем пролекарств ферментов. До сих пор в CDEPT применялись два фермента: цитозиндезаминаза и нитроредуктаза.[19]

Рекомендации

  1. ^ Карджу, Захра; Чен, Сюгуан; Хатефи, Араш (22 мая 2015 г.). «Прогресс и проблемы с использованием суицидальных генов для таргетной терапии рака». Расширенные обзоры доставки лекарств. 99 (Pt A): 113–28. Дои:10.1016 / j.addr.2015.05.009. ISSN  1872-8294. ЧВК  4758904. PMID  26004498.
  2. ^ Завильская, JB; Wojcieszak, J; Олейничак, А.Б. (2013). «Пролекарства: вызов для разработки лекарств». Фармакологические отчеты: PR. 65 (1): 1–14. Дои:10.1016 / с1734-1140 (13) 70959-9. PMID  23563019.
  3. ^ Schellmann, N; Декерт, PM; Бахран, Д; Fuchs, H; Бахран, К. (сентябрь 2010 г.). «Целенаправленная ферментная пролекарственная терапия». Мини-обзоры по медицинской химии. 10 (10): 887–904. Дои:10.2174/138955710792007196. PMID  20560876.
  4. ^ Багшоу К.Д. (октябрь 2006 г.). «Антитело-направленная ферментная пролекарственная терапия (ADEPT) для лечения рака». Эксперт Rev Anticancer Ther. 6 (10): 1421–31. Дои:10.1586/14737140.6.10.1421. PMID  17069527.
  5. ^ Багшоу К.Д., Шарма С.К., Спрингер С.Дж., Антонив П. (1995). «Антитело-направленная ферментная пролекарственная терапия (ADEPT): пилотное клиническое испытание». Таргетинг на опухоль. 1: 17–29.
  6. ^ Багшоу К.Д., Шарма СК (декабрь 1996 г.). «Циклоспорин задерживает иммунный ответ хозяина на конъюгат фермента антитела в ADEPT». Пересадка. Proc. 28 (6): 3156–8. PMID  8962223.
  7. ^ Ледерманн Дж. А., Бегент Р. Х., Багшоу К. Д. (ноябрь 1988 г.). «Циклоспорин А предотвращает ответ антимышиных антител на моноклональные противоопухолевые антитела у кроликов». Br. J. Рак. 58 (5): 562–6. Дои:10.1038 / bjc.1988.259. ЧВК  2246811. PMID  3265331.
  8. ^ KD Baghawe и M Napier, Ранние клинические исследования ADEPT. В: Редакторы Р. Г. Мелтона и Р. Дж. Нокса, Ферментно-пролекарственные стратегии для лечения рака Kluwer Academic, Лондон (1999), 199–207.
  9. ^ Карджу, Захра; Чен, Сюгуан; Хатефи, Араш (22 мая 2015 г.). «Прогресс и проблемы с использованием суицидальных генов для таргетной терапии рака». Расширенные обзоры доставки лекарств. 99 (Pt A): 113–28. Дои:10.1016 / j.addr.2015.05.009. ISSN  1872-8294. ЧВК  4758904. PMID  26004498.
  10. ^ Робинсон, Марк А .; Чарльтон, Стюарт Т .; Гарнье, Филипп; Ван, Сян-дао; Дэвис, Стэнли С .; Perkins, Alan C .; Фрайер, Малькольм; Дункан, Рут; Сэвидж, Тони Дж. (2004-10-05). «LEAPT: лектин-направленная ферментно-активированная пролекарственная терапия». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (40): 14527–14532. Bibcode:2004PNAS..10114527R. Дои:10.1073 / pnas.0303574101. ISSN  0027-8424. ЧВК  521935. PMID  15448212.
  11. ^ Ан, GO; Браун, М. (1 мая 2007 г.). «Ориентация на опухоли с помощью цитотоксинов, активируемых гипоксией». Границы биологических наук. 12 (8–12): 3483–501. Дои:10.2741/2329. PMID  17485316.
  12. ^ Schellmann, N; Декерт, PM; Бахран, Д; Fuchs, H; Бахран, К. (сентябрь 2010 г.). «Целенаправленная ферментная пролекарственная терапия». Мини-обзоры по медицинской химии. 10 (10): 887–904. Дои:10.2174/138955710792007196. PMID  20560876.
  13. ^ Минтон, Н. П.; Mauchline, ML; Леммон, MJ; Брем, Дж. К.; Фокс, М; Майкл, НП; Giaccia, A; Браун, JM (октябрь 1995 г.). «Химиотерапевтическое нацеливание на опухоли с использованием клостридиальных спор». Обзор микробиологии FEMS. 17 (3): 357–64. Дои:10.1111 / j.1574-6976.1995.tb00219.x. PMID  7576773.
  14. ^ Минтон Н. П., Моклин М. Л., Леммон М. Дж. И др. (Октябрь 1995 г.). «Химиотерапевтическое нацеливание на опухоли с использованием клостридиальных спор». FEMS Microbiol. Rev. 17 (3): 357–64. Дои:10.1111 / j.1574-6976.1995.tb00219.x. PMID  7576773.
  15. ^ Nuyts S, Van Mellaert L, Theys J, Landuyt W., Lambin P, Anné J (февраль 2002 г.). «Споры Clostridium для доставки лекарств, специфичных для опухолей». Противораковые препараты. 13 (2): 115–25. Дои:10.1097/00001813-200202000-00002. PMID  11901303.
  16. ^ Браун Дж. М., Уилсон В. Р. (июнь 2004 г.). «Использование гипоксии опухоли в лечении рака». Nat. Преподобный Рак. 4 (6): 437–47. Дои:10.1038 / nrc1367. PMID  15170446.
  17. ^ Паркер Р.С., Водопроводчик Х.С., Зибенманн СО, Чепмен М.Г. (1947). «Влияние инфекции histolyticus и токсина на перевиваемые опухоли мышей». Proc. Soc. Exp. Биол. Med. 66 (2): 461–5. Дои:10.3181/00379727-66-16124. PMID  18921791.
  18. ^ Мальмгрен Р.А., Фланиган СС (август 1955 г.). «Локализация вегетативной формы Clostridium tetani в опухолях мышей после внутривенного введения спор ". Рак Res. 15 (7): 473–8. PMID  13240693.
  19. ^ Минтон Н.П. (декабрь 2003 г.). «Клостридии в терапии рака». Nat. Rev. Microbiol. 1 (3): 237–42. Дои:10.1038 / nrmicro777. PMID  15035028.