Эльдекальцитол - Eldecalcitol

Эльдекальцитол
Элдекальцитол.svg
Клинические данные
Торговые наименованияЭдирол
Код УВД
  • Никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Химические и физические данные
ФормулаC30ЧАС50О5
Молярная масса490.725 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Эльдекальцитол препарат, используемый в Японии для лечения остеопороз.[1] Это аналог из Витамин Д.[2] Остеопороз - распространенное заболевание костей среди старшего поколения, его распространенность оценивается более чем в 200 миллионов человек.[1] Это состояние часто приводит к переломам костей из-за аномально низкой плотности костной массы и является основной причиной инвалидности, особенно среди развитых стран с более длительной средней продолжительностью жизни. Остеопороз чаще встречается у женщин, чем у мужчин.

Открытие

Chugai Pharmaceutical / Roche являются создателями лекарственного препарата элдекальцитол через Taisho Pharmaceutical Holdings и Chugai Pharmaceutical. Торговое наименование эльдекальцитола - Эдирол, а его регистрационный номер службы химических рефератов (CAS) - 104121-92-8. Эльдекальцитол был одобрен для использования в Японии в январе 2011 года. Разрешение было получено от Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии на цели лечения остеопороза.[3]

Эффекты

Клинические испытания показали, что эльдекальцитол, аналог витамина D, оказывает сильное влияние на снижение реабсорбции кальция в организме из костей, что увеличивает минеральную плотность костей и увеличивает всасывание кальция в кишечнике.[4] У животных эльдекальцитол подавляет активность остеокластов для функции уменьшения деградации костной ткани на кальций, при этом все еще способный поддерживать функцию остеобластов, чтобы не препятствовать образованию кости.[5] В отличие от других аналогов витамина D, элдекальцитол существенно не снижает уровень паратиреоидного гормона, обещая лучшее лечение остеопороза по сравнению с другими лекарствами.[6] Минеральная плотность костей увеличивается с использованием элдекальцитола в дополнение к укреплению костной структуры. Это происходит из-за функции препарата элдекальцитола, который снижает реабсорбцию костной ткани, что определяется маркером реабсорбции костной ткани. Оценка геометрии кости показывает, что элдекальцитол увеличивает площадь кортикального слоя кости у пациентов с остеопорозом в большей степени, чем другие аналоги витамина D, такие как альфакальцидол. Также наблюдалось поддержание толщины кортикальной костной массы, что убедительно указывает на то, что элдекальцитол улучшает прочность и массу кости, особенно структуру кортикальной кости.[7] Побочные эффекты элдекальцитола включают повышение уровня кальция в крови и моче. Аномально высокий уровень кальция может привести к проблемам, связанным с гиперкальциемией.

Лечение остеопороза

Эльдекальцитол можно использовать для лечения гипокальциемии или остеопороза. Всасывание кальция увеличивается при наличии в организме эльдекальцитола, который попадает в кишечник, что полезно для людей с низким уровнем кальция. Эльдекальцитол чаще используется из-за его эффектов для лечения остеопороза. У стареющего населения костный матрикс ослабляется из-за нелеченного остеопороза. Это приводит к повышенному риску серьезных переломов, которые включают переломы позвоночника и бедра в дополнение к переломам позвонков и запястий. Это создает нагрузку на систему здравоохранения из-за снижения качества жизни людей, страдающих этим заболеванием. Некоторыми факторами риска, ведущими к предрасположенности к развитию остеопороза, являются предшествующие переломы костей и снижение минеральной плотности костей.[1] Эти факторы ожидаемо увеличиваются с возрастом. Здоровье костей зависит от поддержания физиологически необходимого уровня кальция, при котором организм постоянно поддерживает этот гомеостаз кальция за счет активности остеобластов и остеокластов. Активность остеобластов выполняет эту функцию по поддержанию соответствующего уровня кальция путем депонирования кальция в костях, когда уровень кальция в крови выше нормы. Напротив, остеокласты разрушают костную ткань, чтобы повысить уровень кальция в крови, если он низкий.[8] Эта активность осуществляется после поглощения кальция организмом, что требует действия витамина D. Активный метаболит витамина D, кальцитриол, выполняет свою функцию посредством взаимодействия с рецептором кальцитриола. Этот рецептор ядерного гормона отвечает за абсорбцию кальция, что, в свою очередь, приводит к истощению и формированию костной ткани. Новые аналоги витамина D, такие как элдекальцитол, обладают более сильным действием по сравнению с предотвращением потери костной массы, переломов и падений. кальцитриолу.[9] Эльдекальцитол даже более эффективен, чем его аналог альфакальцидол, другой аналог витамина D. Исследования показали, что эльдекальцитол более эффективен, чем альфакальцидол, в предотвращении переломов позвонков и запястий и даже падений у пациентов с остеопорозом и недостаточностью витамина D.[10] Эльдекальцитол также более эффективен для предотвращения переломов, чем добавки витамина D и кальция.[1] Элдекальцитол увеличивает абсорбцию кальция у пациентов с дефицитом витамина D и, следовательно, может использоваться для лечения остеопороза для всех возрастных групп.

Фармакология

Аналоги витамина D интенсивно исследуются на предмет их регулирующего воздействия на метаболизм кальция с целью лечения остеопороза, заболевания скелета, связанного с низкой костной массой и повреждением костной ткани. Витамин D необходим для усвоения кальция и поддержания прочности костей.

Механизм действия

Эльдекальцитол - это пероральный препарат, который назначают пациентам, который связывается с рецепторами витамина D и связывающим белком с целью достижения большей специфичности связывания кальция для его абсорбции. Это большее сродство в 2,7 раза больше, чем у активной формы витамина D кальцитриола. Эльдекальцитол легко всасывается в организм, с длительным периодом полувыведения более восьми часов, достигая максимального всасывания через 3,4 часа.[1]

Дозировка

Эльдекальцитол присутствует в форме таблеток для приема внутрь. В доклинических моделях со здоровыми добровольцами-мужчинами пероральные дозы элдекальцитола варьировались от 0,1 до 1,0 мкг один раз в день, чтобы показать увеличение минеральной плотности костей.[11] Доклинические испытания показывают улучшение доз 0,5 и 0,75 мкг, которые являются рекомендуемыми дозами для продукта Edirol, одобренными Министерством здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии для лечения остеопороза.[3]

Химия

Эльдекальцитол представляет собой производное витамина D3. Эта молекула имеет молекулярную массу 490,71 грамма на моль. Эльдекальцитол, аналог кальцитриола, содержит гидроксипропильную группу в нижнем циклогексановом кольце. Синтез эльдекальцитола включает две единицы, собранные вместе. Названия ИЮПАК включают (3S, 4S, 5R) -oct-1-ен-7-ин-3,4,5-триол, который конденсирован с бициклической системой, (R) -6 - ((1R, 3aR, 7aR , E) -4- (бромметилен) -7a-метилоктагидро-1H-инден-1-ил) -2-метилгептан-2-ол. Процесс сборки включает реакцию Дильса-Альдера для получения полностью защищенного эльдекальцита. Чтобы получить исходную молекулу, необходимо снять защиту с гидроксильных групп. Химический состав эльдекальцитола позволяет связывать его в 2,7 раза сильнее, чем кальцитриол. Кроме того, известно, что некоторые производные витамина D ингибируют сывороточный паратироидный гормон. Эльдекальцитол слабо ингибирует сывороточный паратироидный гормон, что делает его еще более привлекательным лекарственным средством для его физиологического использования при лечении остеопороза.[3] Исследования на животных эльдекальцитола на крысах с удаленными яичниками показывают улучшение костной массы при одновременном снижении реабсорбции костной ткани, чтобы продемонстрировать его эффективность при лечении остеопороза.[5]

использованная литература

  1. ^ а б c d е Сэнфорд М., Маккормак П.Л. (сентябрь 2011 г.). «Эльдекальцитол: обзор его использования при лечении остеопороза». Наркотики. 71 (13): 1755–70. Дои:10.2165/11206790-000000000-00000. PMID  21902297. S2CID  46981685.
  2. ^ Хатакеяма С., Йошино М., Это К., Такахаши К., Исихара Дж., Оно Й и др. (Июль 2010 г.). «Синтез и предварительная биологическая оценка 20-эпи-эльдекальцитола [20-эпи-1альфа, 25-дигидрокси-2бета (3-гидроксипропокси) витамин D3: 20-эпи-ED-71]». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии. 121 (1–2): 25–8. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2010.03.041. PMID  20304058. S2CID  19630314.
  3. ^ а б c Бронсон Дж., Дхар М., Юинг В., Лонберг Н. (2012). «На рынок - 2011: Эльдекальцит (остеопороз)». В Desai MC (ред.). Годовые отчеты по медицинской химии. 47 (1-е изд.). Сан-Диего: Elsevier Inc., стр. 529–531. ISBN  9780123964922.
  4. ^ Ногучи Ю., Кавате Х, Номура М., Такаянаги Р. (2013). «Эльдекальцитол для лечения остеопороза». Клинические вмешательства при старении. 8: 1313–21. Дои:10.2147 / CIA.S49825. ЧВК  3790837. PMID  24101867.
  5. ^ а б Смит С.Ю., Дойл Н., Бойер М., Шуинар Л., Сайто Н. (ноябрь 2013 г.). «Эльдекальцитол, аналог витамина D, снижает метаболизм костной ткани и увеличивает массу, плотность и прочность трабекулярной и кортикальной костей у обезьян cynomolgus, подвергнутых овариэктомии». Кость. 57 (1): 116–22. Дои:10.1016 / j.bone.2013.06.005. PMID  23774444.
  6. ^ Харада С., Такеда С., Уно А., Такахаши Ф., Сайто Х. (июль 2010 г.). «Эльдекальцитол менее эффективен в подавлении паратироидного гормона по сравнению с кальцитриолом in vivo». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии. 121 (1–2): 281–3. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2010.04.001. PMID  20398764. S2CID  30128686.
  7. ^ Накамура Т., Такано Т., Фукунага М., Шираки М., Мацумото Т. (июль 2013 г.). «Эльдекальцитол более эффективен для профилактики остеопоротических переломов, чем альфакальцидол». Журнал костного и минерального метаболизма. 31 (4): 417–22. Дои:10.1007 / s00774-012-0418-5. ЧВК  3709079. PMID  23575909.
  8. ^ Мацуо К., Ирие Н. (май 2008 г.). «Связь остеокласт-остеобласт». Архивы биохимии и биофизики. 473 (2): 201–9. Дои:10.1016 / j.abb.2008.03.027. PMID  18406338.
  9. ^ Сайто Х., Такеда С., Амизука Н. (июль 2013 г.). «Эльдекальцитол и кальцитриол стимулируют« минимальное моделирование кости », формирование очаговой кости без предварительной резорбции кости в трабекулярной кости крысы». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии. 136 (1): 178–82. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2012.10.004. PMID  23069645. S2CID  206498578.
  10. ^ Мацумото Т., Ито М., Хаяси Ю., Хирота Т., Танигавара Ю., Сон Т. и др. (Октябрь 2011 г.). «Новый активный аналог витамина D3, элдекальцитол, предотвращает риск остеопоротических переломов - рандомизированное двойное слепое исследование с активным компаратором». Кость. 49 (4): 605–12. Дои:10.1016 / j.bone.2011.07.011. PMID  21784190.
  11. ^ Харада С., Мидзогути Т., Кобаяси Ю., Накамичи Ю., Такеда С., Сакаи С. и др. (Февраль 2012 г.). «Ежедневное введение эльдекальцитола (ED-71), активного аналога витамина D, увеличивает минеральную плотность костной ткани за счет подавления экспрессии RANKL в трабекулярной кости мыши». Журнал исследований костей и минералов. 27 (2): 461–73. Дои:10.1002 / jbmr.555. PMID  22052469.