Синдром Флотинга-Харбора - Floating–Harbor syndrome

Синдром Флоттинг-Харбора
Другие именаНизкий рост с задержкой костного возраста, выразительной задержкой речи, треугольным лицом с выдающимся носом и глубоко посаженными глазами, FHS
Аутосомно-доминантный - ru.svg
Это заболевание передается по аутосомно-доминантному типу.
СпециальностьМедицинская генетика  Отредактируйте это в Викиданных

Синдром Флотинга-Харбора, также известен как Синдром Пеллетье-Лейсти, это редкое заболевание, в литературе описано менее 50 случаев.[1] Обычно диагностируется в раннем детстве и характеризуется триадой пропорционального низкого роста с задержкой костный возраст, характерный внешний вид лица и задержка речевого развития.[2][3] Хотя его причина неизвестна, считается, что он является результатом генетической мутации, и диагноз устанавливается по наличию гетерозиготного SRCAP мутации у пациентов с клиническими проявлениями FHS.[4]

Признаки и симптомы

Ниже приведены общие клинические признаки людей, у которых диагностирован синдром Флоттинг-Харбора. У пациентов будут проявляться некоторые или все симптомы FHS различной степени. Лицевые аномалии являются наиболее определяющими аспектами тех, у кого диагностировано это заболевание.[нужна цитата ]

Кардинальные черты лица

  • Треугольное лицо
  • Глубоко посаженные глаза
  • короткий желобок
  • Широкий рот с тонкой красной каймой верхней губы
  • Длинный нос с узкой переносицей и широким выпуклым основанием.
  • Низко посаженные уши[4]

Качество голоса и язык

  • Дизартрия и словесный диспраксия с участием фонема неточность
  • Гиперназальность
  • Высокие голоса
  • Серьезные нарушения рецептивной и выразительной речи во всех сферах функций[4]

Телесные особенности

  • Значительная задержка костного возраста (-2 SD или больше) с нормализацией в возрасте 6–12 лет
  • Скелетные аномалии: брахидактилия, широкие кончики пальцев или клуб, клинодактилия, короткие пальцы, выступающие суставы, аномалии ключиц
  • Низкий рост взрослых особей: у женщин максимальный рост был на уровне 20-го процентиля; для мужчин максимальный рост был на уровне 25-го процентиля, хотя рост мужчин варьировался более широко[5]

Дифференциальный диагноз большого пальца руки включает: Синдром Рубинштейна-Тайби, где они являются кардинальной чертой. FHS также находится в дифференциале, что логически согласуется с мыслью о том, что заболевание является результатом мутации в SRCAP, поскольку этот ген взаимодействует с CBP.[4]

Поведение

Другие наблюдения

  • Умственная отсталость: во всех случаях каждый человек демонстрировал различную степень умственной отсталости и неспособности к обучению, от пограничной нормальной до умеренной умственной отсталости.
  • У некоторых девочек показано раннее наступление половой зрелости, что приводит к меноррагия и нерегулярные периоды[1]
  • Стоматологические проблемы (кариес, неправильный прикус, диспластический, мелкие зубы)[1]
  • Нарушение зрения[4]

Механизм

Причина этого состояния неизвестна, но свидетельства семейной наследственности и спорадических генетических мутаций связаны со случаями FHS. Сообщалось о двух случаях, возможно, семейных: один у матери и сына,[6] а другой - в матери и дочери.[7][8] Это предполагает аутосомно-доминантное наследование, но необходимо изучить дополнительные случаи, чтобы установить это. Другой отчет предполагает, что наследование может быть аутосомно-рецессивным.[9] Однако во всех этих случаях матери и дети не пострадали одинаково, что свидетельствует о вариабельном клиническом проявлении синдрома.[3]

В исследовании, опубликованном Американский журнал генетики человека В 2012 году секвенирование экзома было использовано для исследования группы неродственных индивидуумов с классическими признаками FHS и выявлено гетерозиготные мутации в SRCAP как причины этого расстройства.[10] Каждая зарегистрированная мутация усекалась (ерунда или сдвиг рамки ) и произошла между кодонами 2407 и 2517 в экзоне 34, что привело к потере трех C-концевых AT-крюк мотивы. SRCAP кодирует SNF2-родственную ремоделирующую хроматин АТФазу, которая является коактиватором для CREB-связывающий белок (или CBP), что является основной причиной Синдром Рубинштейна – Тайби. Это нарушенное взаимодействие между белками, скорее всего, объясняет клиническое перекрытие между FHS и RTS.[5]

  • Было показано, что SRCAP передает сигналы рецепторов ядерных (стероидных) гормонов и Надрезанные пути, показывая, что он играет различные роли в экспрессии генов.[10]
  • SRCAP содержит несколько функциональных доменов (ОЯТ2 любить АТФаза, N-концевой домен HSA и три C-концевых AT-крюк ДНК-связывающие мотивы).
  • В CBP домен взаимодействия SRCAP расположен централизованно.[10]

Таким образом, предполагается, что механизм заболевания при FHS доминантно-отрицательный (или антиморфный ) из-за мутации в последнем экзоне, которая приводит к потере основной функции трансактивации SRCAP (или потере одного или нескольких критических доменов). Все пациенты с мутацией также имели очевидные физические симптомы (например, выступающий нос, замедленный костный возраст и низкий рост). Те, у кого тест на мутацию был отрицательным, часто имели дисморфические черты лица, отличные от классической FHS, а также формальный диагноз аутизма.[нужна цитата ]

Недостатки выводов

Из той же группы три человека, фенотип которых больше всего напоминал FHS, не несли мутации в гене SRCAP.[5] Хотя эти результаты являются большим шагом в определении основной причины FHS и широко признаны, другие утверждают, что молекулярная диагностика не всегда успешна, и мутация не является обязательным признаком для диагностики FHS.[11]

Диагностика

До недавнего времени врачи ставили пациентам диагноз FHS на основании клинических наблюдений и того, насколько хорошо они соответствуют описанию болезни, обычно возникающей в раннем детстве. Молекулярно-генетическое тестирование теперь также используется для проверки генетических мутаций. Выполняя анализ последовательности выбранных экзонов, мутации могут быть обнаружены в экзоне 34 гена SRCAP. На сегодняшний день эта мутация наблюдалась у 19 пациентов.[4]В большинстве случаев, если у пациента проявляются классические черты лица FHS, молекулярное тестирование покажет мутацию в гене SRCAP.[5]

Дифференциальный диагноз

FHS имеет некоторые общие черты с Рубинштейном-Тайби (из-за перекрывающихся эффектов мутаций на SRCAP), однако черепные аномалии и аномалии рук различимы: широкие пальцы, узкое небо и микроцефалия отсутствуют при синдроме плавучей гавани.[12][13] У одного ребенка в Великобритании наряду с синдромом Флоттинг-Харбора диагностирована микроцефалия.[14]

Управление

Лекарств от FHS нет. Необходим тщательный мониторинг роста в первые несколько лет, а также ежегодный общий скрининг и тесты, перечисленные ниже. Диагноз FHS повлияет на человека и тех, кто его поддерживает.[нужна цитата ]Управление симптомами и особенностями FHS включает тщательное наблюдение за физическим, а также психическим здоровьем пациента. Это будет включать:[нужна цитата ]

  • Секвенирование экзонов 31–34 SRCAP во всех подозреваемых случаях
  • Полная оценка слуховой и зрительной систем
  • УЗИ почек и мочевыводящих путей
  • Ортопедическая оценка дисплазии тазобедренного сустава и аномалий ключицы[4]
  • Неврологическое обследование при подозрении на судороги
  • Гигиена зубов для предотвращения кариеса и выявления неправильного прикуса
  • Оценка дефицита гормона роста на исходном уровне, которую следует повторить, если происходит потеря скорости роста
  • Мониторинг костного возраста и периода полового созревания при преждевременном половом созревании
  • Психообразовательные оценки с поправкой на недостатки в выразительной речи и сенсорные проблемы
  • Мониторинг поведенческих нарушений и своевременное вмешательство
  • Консультации для семей по поводу риска рецидива и потомства людей с FHS[5]

Настоятельно рекомендуются программы специального образования и профессионального обучения для решения проблем с пороками развития, а также реабилитация общения с помощью языка жестов или альтернативных средств общения. Стратегии управления поведением также могут включать направление к специалистам по поведению или психологам за помощью. Тем, кого это касается, можно обратиться за генетическим консультированием по вопросам, связанным с тестированием родственников из группы риска.[нужна цитата ]

История

Первые выявленные случаи произошли в 1973 г. Бостонская плавучая больница,[15] и в 1975 году в больнице общего профиля Харбор в г. Торранс, Калифорния.[16] Название "синдром Плавучей гавани" придумал Робинсон. и другие. в 1988 г.[12] С тех пор было описано еще около 40 случаев.[нужна цитата ]

Первым зарегистрированным случаем был 5-летний мальчик. В результате 32-летнего наблюдения, проведенного в 2006 году,[17] пациент имел хорошее общее состояние здоровья, никогда не был госпитализирован и работал последние 15 лет. Его мать заявила, что у него очень хорошая память, он общительный, вспыльчивый и временами упрямый. Изменения в конфигурации лица и тела пациента могут быть связаны с возрастом и семейным анамнезом (т. Е. У пациента наблюдаются признаки артрита и гипертонии). По-прежнему присутствовали низкая линия роста волос, широкий кончик носа, короткое расстояние между носами и губами, вдавление. Колумелла тонкие губы и расположенные кзади уши, а также низкий рост и слабая или умеренная отсталость.[нужна цитата ]

Недавние исследования

В исследовании, опубликованном в 2012 г. Журнал детской эндокринологии, группа ученых сообщила о долгосрочных эффектах пациента с диагнозом FHS, проходящего терапию гормоном роста в возрасте от 3,5 до 9 лет. Хотя сначала казалось, что GH работает, рост пациента после первых двух лет значительно замедлился, и пациент достиг стабильного роста намного ниже целевого или стандартного роста.[18] Результаты терапии гормоном роста остаются неубедительными.[нужна цитата ]

Недавние исследования в основном сосредоточены на поиске и подтверждении гена, ответственного за FHS. Как обсуждалось в разделе «Механизмы», хотя мутация SRCAP является общепринятым индикатором пациента, у которого диагностирована FHS, она не является причиной в каждом случае.[5][11][19]

использованная литература

  1. ^ а б c d Белый С.М., Морган А., Да Коста А., Лакомб Д., Найт С.Дж., Houlston R, и другие. (Апрель 2010 г.). «Фенотип синдрома Флоттинг-Харбора у 10 пациентов». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 152A (4): 821–9. Дои:10.1002 / ajmg.a.33294. PMID  20358590. (требуется подписка)
  2. ^ Бастаки Л., Эль-Наби М.М., Азаб А.С., Гауда С.А., Аль-Вадаани А.М., Нагиб К.К. (2007). «Синдром плавающей гавани у кувейтского пациента: отчет о болезни и обзор литературы». Журнал здоровья Восточного Средиземноморья. 13 (4): 975–9. PMID  17955782.
  3. ^ а б Арпин С., Афенджар А., Дуберн Б., Тутен А., Каброл С., Герон Д. (январь 2012 г.). «Синдром Плавучей гавани: отчет о случае у матери и дочери, еще одно свидетельство аутосомно-доминантного наследования». Клиническая дисморфология. 21 (1): 11–4. Дои:10.1097 / mcd.0b013e32834af5a7. PMID  21955542.
  4. ^ а б c d е ж г час Новачик MJ (1993). «Синдром плавучей гавани». Вашингтонский университет. Получено 1 апреля 2014.
  5. ^ а б c d е ж Никкель С.М., Даубер А., де Мунник С., Коннолли М., Худ Р.Л., Калусериу О. и др. (Апрель 2013). «Фенотип синдрома Флоттинг-Харбора: клиническая характеристика 52 человек с мутациями в экзоне 34 SRCAP». Журнал редких заболеваний Orphanet. 8: 63. Дои:10.1186/1750-1172-8-63. ЧВК  3659005. PMID  23621943.
  6. ^ Пеньялоса Дж. М., Гарсия-Крус Д., Давалос И. П., Давалос Н. О., Гарсиа-Крус МО, Перес-Рульфо Д., Санчес-Корона Дж. (2003). «Вариантный пример семейного синдрома Плавучей гавани?». Генетическая консультация. 14 (1): 31–7. PMID  12725587.
  7. ^ Fryns JP, Kleczkowska A, Timmermans J, van den Berghe H (октябрь 1996 г.). «Синдром Плавучей гавани: двое пострадавших братьев и сестер в семье». Клиническая генетика. 50 (4): 217–9. Дои:10.1111 / j.1399-0004.1996.tb02629.x. PMID  9001802.
  8. ^ Розен А.С., Ньюби Р.Ф., Зауэр С.М., Лейси Т., Хаммеке Т.А., Любинский М.С. (август 1998 г.). «Еще один отчет о случае синдрома плавучей гавани у матери и дочери». Журнал клинической и экспериментальной нейропсихологии. 20 (4): 483–95. Дои:10.1076 / jcen.20.4.483.1472. PMID  9892052.
  9. ^ Иоан Д.М., Фринс JP (2003). «Синдром Флоттинг-Харбора у двух сестер: аутосомно-рецессивное наследование или зародышевый мозаицизм?». Генетическая консультация. 14 (4): 431–3. PMID  14738118.
  10. ^ а б c Худ Р.Л., Лайнс М.А., Никкель С.М., Шварцентрубер Дж., Болье С., Новачик М.Дж. и др. (Февраль 2012 г.). «Мутации в SRCAP, кодирующем SNF2-связанный активаторный белок CREBBP, вызывают синдром Флоттинг-Харбора». Американский журнал генетики человека. 90 (2): 308–13. Дои:10.1016 / j.ajhg.2011.12.001. ЧВК  3276662. PMID  22265015.
  11. ^ а б Ле Гофф С., Махо С., Боттани А., Доре Б., Гольденберг А., Монкла А. и др. (Январь 2013). «Не все случаи синдрома плавучей гавани происходят из-за мутаций в экзоне 34 SRCAP». Человеческая мутация. 34 (1): 88–92. Дои:10.1002 / humu.22216. PMID  22965468.
  12. ^ а б Робинсон П.Л., Шохат М., Винтер Р.М., Конте В.Дж., Гордон-Несбитт Д., Фейнгольд М. и др. (Октябрь 1988 г.). «Уникальное сочетание низкого роста, дисморфических особенностей и нарушения речи (синдром Плавучей гавани)». Журнал педиатрии. 113 (4): 703–6. Дои:10.1016 / s0022-3476 (88) 80384-6. PMID  3171794.
  13. ^ Херш Дж. Х., Жених К. Р., Йен Ф. Ф., Верди Г. Д. (февраль 1998 г.). «Изменение фенотипа при синдроме Плавучей гавани». Американский журнал медицинской генетики. 76 (1): 58–61. Дои:10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19980226) 76: 1 <58 :: AID-AJMG10> 3.0.CO; 2-O. PMID  9508066.
  14. ^ http://floatingharborsyndrome.co.uk/associated-difficultydisorders/microcephaly/
  15. ^ Пеллетье Г, Фейнгольд М (1973). «История болезни 1. Выявление синдрома». 1 (1): 8. Цитировать журнал требует | журнал = (Помогите)
  16. ^ Лейсти Дж, Холлистер Д.В., Римоин Д.Л. (1975). «Синдром плавучей гавани». Врожденные дефекты. Серия оригинальных статей. 11 (5): 305. PMID  1218224.
  17. ^ Фейнгольд М. (апрель 2006 г.). «Тридцать два года наблюдения за первым пациентом с синдромом Флоттинг-Харбора». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 140 (7): 782–4. Дои:10.1002 / ajmg.a.31159. PMID  16523514.
  18. ^ Гарсия Р.Дж., Кант С.Г., Вит Дж. М., Мерик В. (2012). «Клинические и генетические характеристики и эффекты долгосрочной терапии гормоном роста у девочки с синдромом Плавучей гавани». Журнал детской эндокринологии и метаболизма. 25 (1–2): 207–12. Дои:10.1515 / jpem.2011.406. PMID  22570979.
  19. ^ Лопес Э., Каллиер П., Кормье-Дайр В., Лакомб Д., Монкла А., Боттани А. и др. (Февраль 2012 г.). «Поиск гена, ответственного за синдром Плавучей гавани, на хромосоме 12q15q21.1». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 158A (2): 333–9. Дои:10.1002 / ajmg.a.34401. PMID  22247066.

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы