Нацеливание на фолаты - Folate targeting

Нацеливание на фолаты это метод, используемый в биотехнология для Доставка наркотиков целей. Эта Троянский конь процесс, который был создан доктором. Кристофера П. Лимона и Филипа С. Лоу вовлекает прикрепление витамин, фолиевая кислота (фолиевая кислота ), к молекуле / лекарственному средству с образованием «конъюгата фолиевой кислоты».[1] На основе естественного сродства фолиевой кислоты к рецептор фолиевой кислоты белок (FR), который обычно экспрессируется на поверхности многих человеческих раки, конъюгаты фолиевой кислоты и лекарственного средства также прочно связываются с FR и запускают клеточный захват через эндоцитоз. Молекулы столь же разнообразны, как маленькие агенты радиодиагностической визуализации до больших ДНК плазмида препараты были успешно доставлены внутрь FR-положительных клеток и тканей.[2][3]

Задний план

Фолиевая кислота (ЖК, фолиевая кислота или витамин B9), является жизненно важным питательное вещество требуется всем живым клеткам для нуклеотид биосинтез и для правильного метаболический обслуживание 1-углерода пути.[4] Помимо роли кофактора для внутриклеточный ферменты, FA также проявляет высокое сродство к рецептору фолиевой кислоты (FR), гликозилфосфатидинозитол-связанному белку, который захватывает его лиганды из внеклеточной среды и транспортирует их внутрь клетки посредством неразрушающего, рециркулирующего эндосомный путь.[5][6] FR также является признанной опухолью. антиген /биомаркер.[7][8][9] Из-за этого для рака разрабатываются диагностические и терапевтические методы, которые используют функцию FR.

FR является новой терапевтической мишенью для диагностики и лечения рака и хронических воспалительных заболеваний. Экспрессия FR селективно повышается на некоторых злокачественных клетках.[10] и активированные макрофаги.[11] Сверхэкспрессия FR на этих типах клеток клинически значима, потому что они определяют области, где физиологические симптомы заболевания наиболее обширны. Злокачественные клетки указывают на наличие опухолей, связанных с раком яичников, легких, молочной железы, почек, мозга, эндометрия и толстой кишки.[12] Макрофаги активируются при хронических заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит, псориаз, атеросклероз, сахарный диабет, и многие другие воспалительные заболевания.[12]

С механистической точки зрения функция FR заключается в концентрации экзогенный лиганды (например, фолаты и конъюгаты фолиевой кислоты с лекарственными средствами) в цитозоль клетки путем эндоцитоза.[6] Период, термин эндоцитоз относится к процессу, посредством которого плазматическая мембрана инвагинирует и в конечном итоге образует отдельный внутриклеточный компартмент. Эндоцитарные везикулы (эндосомы) быстро подкисляются, что позволяет FR высвободить свой лиганд.[13] После этого пустой FR возвращается на поверхность клетки, где он может участвовать в другом раунде лиганд-опосредованного эндоцитоза.[14]

Открытие витаминно-опосредованного нацеливания лекарств на растения привело к гипотезе о том, что терапия, нацеленная на фолат, может иметь клиническое применение.[12] После того, как белки, ковалентно связанные с биотином, были успешно перенесены в клетки растений посредством рецепторно-опосредованного эндоцитоза, аналогичный метод был предпринят с фолиевой кислотой и клетками животных.[12] Таргетная лекарственная терапия выгодна, потому что она откладывает лекарство в определенном месте, где оно может быть наиболее полезным при лечении заболевания. Точно так же визуализирующая терапия, нацеленная на фолат, помогает визуализировать области, в которых FR выражается на более высоких уровнях. Благодаря большему контролю над местом доставки экзогенных агентов диагностические и лечебные методы лечения более эффективны и вызывают меньше побочных эффектов.

Способы доставки лекарств

Специфичность конъюгатов фолиевой кислоты для FR была продемонстрирована конкурентными тестами со свободным фолатом. Когда этот лиганд, о котором известно, что он связывает FR, добавляется в избытке по сравнению с конъюгатом фолиевой кислоты, он вытесняет конъюгат, указывая на то, что конъюгат фолиевой кислоты специфически связывает FR, а не другие рецепторы, в процессе рецептор-опосредованного эндоцитоза. Добавление фермента, который освобождает рецептор фолиевой кислоты от клеточной мембраны, и добавление антител к FR также обращает вспять интернализацию конъюгатов фолиевой кислоты, обеспечивая дополнительное доказательство того, что конъюгаты фолиевой кислоты специфично связывают FR.[12]

В то время как некоторые лекарственные препараты и агенты для радиовизуализации доставляются в клетки в виде конъюгатов фолиевой кислоты в соотношении фолиевая кислота к конъюгату один к одному, липосомы, нацеленные на фолат, позволяют доставлять большие количества химиотерапевтических агентов.[12] В этом методе частицы лекарства заключены в пузырьки, связанные с плазматической мембраной. Фолат присоединяется к полиэтиленгликолю, связанному с фосфатными головками мембранных фосфолипидов, таким образом направляя липосомы к FR опухолевых клеток, которыми они поглощаются.[12]

FR-положительный рак

Повышенная экспрессия FR встречается при многих злокачественных новообразованиях человека, особенно когда это связано с агрессивно растущим раком.[9][15][16][17] Недавно было высказано предположение, что эту взаимосвязь можно использовать в прогностических целях.[17] Немуцинозный рак яичников (большинство случаев рака яичников) был первым типом опухолей, который был связан с «сверхэкспрессией» FR,[9][18][19] и позже было показано, что этот антиген идентичен антигену, обнаруженному на опухолевых клетках KB и в ткани плаценты.[7][9] Несколько исследований подтвердили, что ~ 80-90% опухолей яичников чрезмерно экспрессируют FR.[15][20][21] Другие гинекологические раковые опухоли также чрезмерно экспрессируют рецептор.[21][22][23][24][25] а также педиатрические эпендимные опухоли головного мозга, мезотелиома и опухоли груди, толстой кишки, почек и легких.[20] FR может также быть связан с раком, особенно когда он связан с миелоидным лейкозом и, возможно, карциномами головы и шеи.[26][27] Вместе взятые, общее количество опухолей, экспрессирующих FR, очень велико; следовательно, стратегии, нацеленные на FR, могут оказать значительное влияние на лечение рака у пациентов с диагнозом FR-положительное заболевание.

Диагностика

FR экспрессируется на многих различных типах злокачественных тканей и в больших количествах.[20] Но не все раковые заболевания человека в пределах определенного показания будут выражать FR. Поскольку новые методы лечения, нацеленные на FR, сейчас проходят клинические испытания,[25][28][29][30][31][32][33] возможность скрининга пациентов на FR-положительное заболевание, безусловно, может повысить эффективность и сократить время клинических исследований этих новых агентов.

В настоящее время есть два основных метода, которые используются для оценки «статуса FR» пациента. К ним относятся инвазивный тканевый иммуногистохимический анализ и неинвазивный радиодиагностический подход. Последний метод сейчас проходит клинические испытания с использованием 99 мТс-EC20.[34][35][36]

Химиотерапия, нацеленная на фолаты

На сегодняшний день четыре различных конъюгата FA-лекарственное средство прошли клинические испытания для лечения рака:

Винтафолид (EC145) представляет собой новый водорастворимый конъюгат ЖК и мощного агента, дестабилизирующего микротрубочки, дезацетилвинбластин моногидразида (DAVLBH; производное природного продукта, винбластин ).[37] Было обнаружено, что EC145 оказывает заметный противоопухолевый эффект против хорошо зарекомендовавших себя подкожных FR-положительных ксенотрансплантаты опухоли с использованием хорошо переносимых схем.[30] EC145 также представляет собой первый конъюгат FA-лекарственный препарат, который будет оцениваться в клинических испытаниях,[31] и в настоящее время (2009 г.) он проходит испытания в многонациональном рандомизированном исследовании фазы 2b в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (Доксил ).

EC0225 представляет собой "первый в своем классе" мульти-лекарственный агент, нацеленный на FA, о котором следует сообщить. Это молекула, сконструированная из одного фрагмента FA и расширенная спейсером на основе гидрофильного пептида, который, в свою очередь, связан с Винча единицы алкалоида и митомицина через 2 отдельных дисульфидсодержащих линкера.[29] Было обнаружено, что животные, несущие хорошо зарекомендовавшие себя ксенотрансплантаты опухоли человека, полностью отвечали на терапию EC0225 с режимами дозирования, которые были примерно в 3 раза менее интенсивными, чем требуемые для EC145. Испытание фазы 1 для EC0225 продолжается.

BMS-753493 представляет собой молекулу, рожденную в результате сотрудничества ученых из Endocyte Inc. и Bristol Myers Squibb (BMS). Он представляет собой конъюгат FA, который был сконструирован с полусинтетическим аналогом эпотилона А.[32] BMS-753493 в настоящее время проходит оценку безопасности и эффективности в клинических испытаниях фазы 2, спонсируемых BMS.

EC0489 это новейший химиотерапевтический препарат, нацеленный на фолат, который входит в клинические испытания, спонсируемые Endocyte. Эта молекула на самом деле является производным EC145 (см. Выше), который был разработан с ограниченным неспецифическим клиренсом через печень. За счет уменьшения печеночного клиренса меньше лекарства будет проходить через желчный путь экскреции; как следствие, ожидается меньшая нецелевая токсичность (прогнозируемая на основе доклинических испытаний).

Нацеливание на активированные макрофаги

Макрофаги - первая линия защиты человеческого организма от вторжения патогенов. Обычно они циркулируют в кровотоке в спящем состоянии, но в месте воспаления из-за травмы или аутоиммунного заболевания они активируются, меняют форму и экспрессируют различные маркеры клеточной поверхности.[11] Повышенная экспрессия FR делает активированные макрофаги полезным инструментом терапии, направленной на фолат. Активированные макрофаги, продуцирующие TNF-альфа, экспрессируют бета-изоформу FR, и на них можно воздействовать конъюгатами фолиевой кислоты. in vivo. Например, 99 мСообщалось, что Tc-EC20 концентрируется в печени, селезенке и артритных конечностях крыс с индуцированным адъювантом артритом через фолат-зависимый механизм.[38] В настоящее время разрабатываются конъюгаты фолиевой кислоты для лечения воспалений.[39] Ожидается, что заболевания, которые содержат активированные макрофаги (такие как артрит, псориаз и воспалительные заболевания кишечника), когда-нибудь можно будет лечить с помощью лекарств, нацеленных на фолат.

использованная литература

  1. ^ Лимон CP, низкий PS (июль 1991 г.). «Доставка макромолекул в живые клетки: метод, использующий эндоцитоз фолатных рецепторов». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 88 (13): 5572–6. Дои:10.1073 / pnas.88.13.5572. ЧВК  51919. PMID  2062838.
  2. ^ Leamon CP (декабрь 2008 г.). «Стратегии лекарств, нацеленных на фолат для лечения рака». Curr Opin исследует наркотики. 9 (12): 1277–86. PMID  19037834.
  3. ^ Низкий PS, Куларатне С.А. (июнь 2009 г.). «Терапевтические средства и средства визуализации для лечения рака, нацеленные на фолаты». Curr Opin Chem Biol. 13 (3): 256–62. Дои:10.1016 / j.cbpa.2009.03.022. PMID  19419901.
  4. ^ Клиффорд AJ, Arjomand A, Dueker SR, Schneider PD, Buchholz BA, Vogel JS (1998). Динамика метаболизма фолиевой кислоты у взрослого при введении небольшой индикаторной дозы 14C-фолиевой кислоты. Adv. Exp. Med. Биол. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 445. С. 239–51. Дои:10.1007/978-1-4899-1959-5_15. ISBN  978-1-4899-1961-8. PMID  9781393.
  5. ^ Luhrs CA, Сломяны BL (декабрь 1989 г.). «Связанный с мембраной человеческий фолат-связывающий белок закреплен гликозил-фосфатидилинозитоловым хвостом». J. Biol. Chem. 264 (36): 21446–9. PMID  2557328.
  6. ^ а б Камен Б.А., Капдевила А. (август 1986 г.). «Рецепторное накопление фолиевой кислоты регулируется содержанием фолиевой кислоты в клетках». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 83 (16): 5983–7. Дои:10.1073 / пнас.83.16.5983. ЧВК  386421. PMID  3461471.
  7. ^ а б Кони Л. Р., Томассетти А., Караяннопулос Л. и др. (Ноябрь 1991 г.). «Клонирование опухолевого антигена: антитела к MOv18 и MOv19 распознают фолат-связывающий белок». Рак Res. 51 (22): 6125–32. PMID  1840502.
  8. ^ Вайтман С.Д., Фрейзер К.М., Камен Б.А. (1994). «Рецептор фолиевой кислоты при злокачественных новообразованиях центральной нервной системы в детстве». J. Neurooncol. 21 (2): 107–12. Дои:10.1007 / BF01052894. PMID  7861186.
  9. ^ а б c d Кэмпбелл И.Г., Джонс Т.А., Фоулкс В.Д., Троусдейл Дж. (Октябрь 1991 г.). «Фолат-связывающий белок - маркер рака яичников». Рак Res. 51 (19): 5329–38. PMID  1717147.
  10. ^ Вейтман, Стивен; Ричард Ларк; Лесли Кони; Дэниел Форт; Верна Фраска; Винсент Журавски; Бартон Камен (15 июня 1992 г.). «Распределение рецептора фолиевой кислоты GP38 в нормальных и злокачественных клеточных линиях и тканях». Исследования рака. 52 (12): 3396–3401. PMID  1596899.
  11. ^ а б Вэй, Ся; Эндрю Хильгенбринк; Эрик Мэттесон; Майкл Локвуд; Цзи-Синь Чэн; Филип Лоу (24 октября 2008 г.). «Функциональный рецептор фолиевой кислоты индуцируется во время активации макрофагов и может использоваться для нацеливания лекарств на активированные макрофаги». Кровь. 113 (2): 438–446. Дои:10.1182 / кровь-2008-04-150789. PMID  18952896. S2CID  34195872.
  12. ^ а б c d е ж г Низкий, Филип; Вальтер Хенн; Дерек Дорневерд (3 апреля 2007 г.). «Открытие и разработка таргетинга на рецепторы на основе фолиевой кислоты для визуализации и терапии рака и воспалительных заболеваний». Отчеты о химических исследованиях. 41 (1): 120–129. Дои:10.1021 / ar7000815. PMID  17655275.
  13. ^ Ли Р.Дж., Ван С., Низкий PS (июль 1996 г.). «Измерение pH эндосомы после эндоцитоза, опосредованного рецептором фолиевой кислоты». Биохим. Биофиз. Acta. 1312 (3): 237–42. Дои:10.1016/0167-4889(96)00041-9. PMID  8703993.
  14. ^ Камен Б.А., Ван М.Т., Стрекфус А.Дж., Перьеа X, Андерсон Р.Г. (сентябрь 1988 г.). «Доставка фолатов в цитоплазму клеток MA104 опосредуется рецептором на поверхности мембраны, который рециркулирует». J. Biol. Chem. 263 (27): 13602–9. PMID  3417674.
  15. ^ а б Тоффоли Г., Чернигой С., Руссо А., Галло А., Баньоли М., Бойокки М. (апрель 1997 г.). «Сверхэкспрессия связывающего фолат белка при раке яичников». Int. J. Рак. 74 (2): 193–8. Дои:10.1002 / (SICI) 1097-0215 ​​(19970422) 74: 2 <193 :: AID-IJC10> 3.0.CO; 2-F. PMID  9133455.
  16. ^ Тоффоли Г., Руссо А., Галло А. и др. (Апрель 1998 г.). «Экспрессия белка, связывающего фолат, как прогностический фактор для ответа на платиносодержащую химиотерапию и выживаемость при раке яичников человека». Int. J. Рак. 79 (2): 121–6. Дои:10.1002 / (SICI) 1097-0215 ​​(19980417) 79: 2 <121 :: AID-IJC4> 3.0.CO; 2-V. PMID  9583724.
  17. ^ а б Хартманн, Л.С., Кини, Г.Л., Лингл, В.Л., Кристиансон, Т.Дж., Варгезе, Б., Хиллман, Д., Оберг, А.Л., и Лоу, П.С. (2007) Сверхэкспрессия фолатных рецепторов связана с плохим исходом рака груди. Международный журнал рака 121, 938-942.
  18. ^ Миотти, С., Каневари, С., Менар, С., Меццанзаника, Д., Порро, Г., Пупа, С.М., Регаццони, М., Тальябу, Э. и Колнаги, М.И. (1987) Характеристика антигенов, ассоциированных с карциномой яичников человека, определяемая новыми моноклональными антителами с ограниченной опухолью специфичностью. Международный журнал рака 39, 297-303.
  19. ^ Веггиан Р., Фасолато С., Менар С. и др. (Октябрь 1989 г.). «Иммуногистохимическая реактивность моноклонального антитела, полученного против рака яичников человека, на нормальных и патологических тканях женских половых органов». Тумори. 75 (5): 510–3. Дои:10.1177/030089168907500524. PMID  2481353.
  20. ^ а б c Паркер Н., Терк М.Дж., Уэстрик Э., Льюис Д.Д., Низкий PS, Лимон С.П. (март 2005 г.). «Экспрессия рецептора фолиевой кислоты в карциномах и нормальных тканях, определенная с помощью количественного анализа связывания радиолиганда». Анальный. Биохим. 338 (2): 284–93. Дои:10.1016 / j.ab.2004.12.026. PMID  15745749.
  21. ^ а б Wu M .; Ганнинг В .; Ратнам М. (1999). «Экспрессия рецептора фолиевой кислоты типа А в зависимости от типа клеток, злокачественных новообразований и дифференцировки в яичниках, матке и шейке матки». Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака. 8: 775–783.
  22. ^ Maziarz KM, Monaco HL, Shen F, Ratnam M (апрель 1999 г.). «Полное картирование расходящихся аминокислот, ответственных за дифференциальное связывание лигандов альфа- и бета-рецепторов фолиевой кислоты». J. Biol. Chem. 274 (16): 11086–91. Дои:10.1074 / jbc.274.16.11086. PMID  10196192.
  23. ^ Allard JE, Risinger JI, Morrison C, et al. (Октябрь 2007 г.). «Избыточная экспрессия связывающего фолат белка связана с сокращением выживаемости без прогрессирования заболевания при аденокарциномах матки». Гинеколь. Онкол. 107 (1): 52–7. Дои:10.1016 / j.ygyno.2007.05.018. PMID  17582475.
  24. ^ Дэйнти Л.А., Райзингер Дж. И., Моррисон С. и др. (Июнь 2007 г.). «Сверхэкспрессия связывающего фолат белка и мезотелина связана с серозной карциномой матки». Гинеколь. Онкол. 105 (3): 563–70. Дои:10.1016 / j.ygyno.2006.10.063. PMID  17400285.
  25. ^ а б 21
  26. ^ Росс Дж. Ф., Чаудхури П. К., Ратнам М. (май 1994 г.). «Дифференциальная регуляция изоформ фолиевой кислоты в нормальных и злокачественных тканях in vivo и в установленных клеточных линиях. Физиологические и клинические последствия». Рак. 73 (9): 2432–43. Дои:10.1002 / 1097-0142 (19940501) 73: 9 <2432 :: AID-CNCR2820730929> 3.0.CO; 2-S. PMID  7513252.
  27. ^ Росс Дж. Ф., Ван Х., Бем Ф. Г. и др. (Январь 1999 г.). «Рецептор фолиевой кислоты типа бета является маркером нейтрофильного происхождения и дифференциально экспрессируется при миелоидном лейкозе». Рак. 85 (2): 348–57. Дои:10.1002 / (SICI) 1097-0142 (19990115) 85: 2 <348 :: AID-CNCR12> 3.0.CO; 2-4. PMID  10023702.
  28. ^ Коннер Дж. А., Ахмед С., Герст С., Вандер Эльс Н., Пеццули С., Саббатини П., Хенсли М., Дюпон Дж., Тью В., Агаджанян С. (20 июня 2006 г.). «Фаза I исследования MORAb-003, гуманизированного моноклонального антитела против рецептора фолиевой кислоты-альфа, при устойчивом к платине раке яичников». J Clin Oncol. 24 (18S): 5027. Дои:10.1200 / jco.2006.24.18_suppl.5027.
  29. ^ а б Лимон С. П., Редди Дж. А., Влахов И. Р. и др. (2007). «Доклиническая противоопухолевая активность нового конъюгата с двойным лекарственным средством, нацеленного на фолат». Мол. Фарм. 4 (5): 659–67. Дои:10.1021 / mp070049c. PMID  17874843.
  30. ^ а б Редди Дж. А., Дортон Р., Уэстрик Е. и др. (Май 2007 г.). «Доклиническая оценка EC145, конъюгата фолиевой кислоты и алкалоида барвинка». Рак Res. 67 (9): 4434–42. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-0033. PMID  17483358.
  31. ^ а б Сосвилл Э., ЛоРуссо П., Куинн М., Форман К., Лимон С., Морганштерн Д., Бевер С., Мессманн Р. (20 июня 2007 г.). «Исследование фазы I EC145, вводимого на 1-й и 3-й неделе 4-недельного цикла у пациентов с рефрактерными солидными опухолями». J Clin Oncol. 25 (18С): 2577. Дои:10.1200 / jco.2007.25.18_suppl.2577.
  32. ^ а б Ковелло К.Л., Флефле С., Менард К., Вибесик А., Макглинчи К., Вен М.Л., Вестхаус Р., Редди Дж. А., Влахов И.Р., Хант Дж. И др. (12–16 апреля 2008 г.). «Доклиническая фармакология конъюгата эпотилон-фолат BMS-753493, нацеленного на опухоль агента, выбранного для клинической разработки». Труды 99-го ежегодного собрания AACR. Сан-Диего, Калифорния. Реферат №2326.
  33. ^ Мессманн Р., Амато Р., Эрнандес-Макклейн Дж, Конли Б., Роджерс Х., Лу Дж., Лоу П, Бевер С., Моргенштерн Д. (20 июня 2007 г.). «Исследование фазы II FolateImmune (EC90 с адъювантом GP1–0100, за которым следует EC17) с низкими дозами цитокинов интерлейкина-2 (IL-2) и интерферона-α (IFN-α) у пациентов с рефрактерным или метастатическим раком». J Clin Oncol. 25 (18S): 13516. Дои:10.1200 / jco.2007.25.18_suppl.13516.
  34. ^ Лимон С.П., Паркер М.А., Влахов И.Р. и др. (2002). «Синтез и биологическая оценка EC20: нового радиофармпрепарата на основе фолиевой кислоты (99m) Tc». Биоконъюг. Chem. 13 (6): 1200–10. Дои:10.1021 / bc0200430. PMID  12440854.
  35. ^ Редди Дж. А., Сюй Л. К., Паркер Н., Ветцель М., Лимон С. П. (май 2004 г.). «Доклиническая оценка (99m) Tc-EC20 для визуализации опухолей, положительных по фолатным рецепторам». J. Nucl. Med. 45 (5): 857–66. PMID  15136637.
  36. ^ Фишер Р.Э., Сигель Б.А., Эделл С.Л. и др. (Июнь 2008 г.). «Исследовательское исследование изображений 99mTc-EC20 для выявления пациентов с солидными опухолями, положительными по фолатным рецепторам». J. Nucl. Med. 49 (6): 899–906. Дои:10.2967 / jnumed.107.049478. PMID  18483093.
  37. ^ Лимон С. П., Редди Дж. А., Влахов И. Р. и др. (Октябрь 2007 г.). «Сравнительная доклиническая активность конъюгатов алкалоидов барвинка, нацеленных на фолат, EC140 и EC145». Int. J. Рак. 121 (7): 1585–92. Дои:10.1002 / ijc.22853. PMID  17551919.
  38. ^ Turk MJ, Breur GJ, Widmer WR, et al. (Июль 2002 г.). «Фолат-ориентированная визуализация активированных макрофагов у крыс с адъювантом-индуцированным артритом». Ревматоидный артрит. 46 (7): 1947–55. Дои:10.1002 / арт.10405. PMID  12124880.
  39. ^ Йи Ю.С., Аяла-Лопес В., Куларатне С.А., Низкий PS (июль 2009 г.). «Фолат-таргетированная гаптеновая иммунотерапия адъювант-индуцированного артрита: сравнение гаптеновых потенций». Мол. Фарм. 6 (4): 1228–36. Дои:10.1021 / mp900070b. PMID  19374407.
  • Амато Р.Дж., Фагбейро Б., Мессманн Р. и Лоу П.С. (2005) Фаза I исследования EC90 (конъюгата гемоцианина-флюоресцеина изотиоцианата улитки и блюдца) с адъювантом GPI-0100 с последующим введением EC17 (конъюгата фолат-флуоресцеин-изотиоцианат) у пациентов (пациентов) с метастатической почечно-клеточной карциномой (MRCC). Журнал клинической онкологии 23, 2590.

внешние ссылки