Синтез пиррола по Ганцу - Hantzsch pyrrole synthesis

В Синтез пиррола по Ганче, названный в честь Артур Рудольф Ганч, это химическая реакция β-кетоэфиров (1) с аммиак (или первичный амины ) и α-галокетоны (2) дать замененный пирролы (3).[1][2] Пирролы встречаются во множестве натуральные продукты с биологической активностью, поэтому синтез замещенных пирролов имеет важные применения в медицинской химии.[3][4] Существуют альтернативные методы синтеза пирролов, такие как Синтез пиррола Knorr и Синтез Паала-Кнорра.

Пиррольный синтез по Ганцу

Механизм

Ниже приведен один опубликованный механизм реакции:[5]

Механизм синтеза пиррола по Ганче.

Механизм начинается с амина (1) атакующий β-углерод β-кетоэфиров (2), и в конечном итоге формируя енамин (3). Затем енамин атакует карбонил углерод α-галогенкетона (4). Затем следует потеря H2О, давая я добываю (5). Этот интермедиат подвергается внутримолекулярной нуклеофильной атаке, образуя 5-членное кольцо (6). Наконец, водород удаляется, а пи-связи перестраиваются в кольце, давая конечный продукт (7).

Был предложен альтернативный механизм, в котором енамин (3) атакует α-углерод α-галогенкетона (4) как часть нуклеофильного замещения вместо атаки на карбонильный углерод.[6]

Обобщенная реакция в механохимических условиях.

Обобщение синтеза пиррола по Ганче было разработано Эстевесом и др.[7] В этой реакции высокозамещенные пирролы могут быть синтезированы в однореакторной реакции с относительно высокими выходами (60% - 97%). Эта реакция включает высокоскоростное вибрационное измельчение (HSVM) кетонов с N-иодосукцинимид (NIS) и п-толуолсульфоновая кислота, с образованием α-иодокетона на месте. За этим следует добавление первичного амина, β-дикарбонильного соединения, нитрат церия (IV) и аммония (CAN) и нитрат серебра, как показано на схеме ниже:

Схема реакции для обобщенного синтеза пиррола Ганча

Приложения

2,3-дикарбонилированные пирролы

2,3-дикарбонилированные пирролы могут быть синтезированы с помощью одного из вариантов синтеза пиррола по Ганцу.[8] Эти пирролы особенно полезны для полного синтеза, поскольку карбонильные группы могут быть превращены во множество других функциональных групп.

Схема реакции для обобщенного синтеза пиррола Ганча

Замещенные индолы

Реакция также может происходить между енамином и α-галогенкетоном с образованием замещенного индолы, которые также имеют биологическое значение.[6][9]

Реакция замещенных индолов с помощью синтеза пиррола Ганча.

Химия непрерывного потока

Библиотеку замещенных аналогов пиррола можно быстро получить, используя химия непрерывного потока (время реакции около 8 мин.).[10] Преимущество использования этого метода по сравнению с синтезом в колбе состоит в том, что он не требует обработки и очистки нескольких промежуточных продуктов и, следовательно, может привести к более высокому процентному выходу.

Синтез пиррола по Ханче с использованием химии в непрерывном потоке

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Гантч, А. Бер. 1890, 23, 1474.
  2. ^ Файст, Ф. Бер. 1902, 35, 1538.
  3. ^ Ферстнер, А. Энгью. Chem. Int. Эд. 2003, 42¸ 3582-3603.
  4. ^ Леонарди, Марко; Эстевес, Вероника; Вильякампа, Мерседес; Менендес, Дж. (Февраль 2019 г.). «Синтез пиррола по Ганче: нетрадиционные варианты и приложения забытой классической реакции». Синтез. 51 (4): 816–828. Дои:10.1055 / с-0037-1610320. ISSN  0039-7881.
  5. ^ Ли, Дж. Дж. Название Реакции; 4-е изд .; Springer-Verlag: Берлин, Германия, 2009 г .; п. 276.
  6. ^ а б Ван, Зеронг. Комплексные реакции на органические названия и реагенты, набор из 3 объемов; John Wiley & Sons, Хобокен, Нью-Джерси, 2009 г .; С. 1326-1327.
  7. ^ Эстевес, В .; Villacampa, M .; Менендес, Дж. Chem. Commun. 2012, 49, 591-593.
  8. ^ Moss, T.A .; Новак, Т. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 3056-3060.
  9. ^ Джонс, К.Д .; Суарес, Т. J. Org. Chem. 1972, 37, 3622-3623.
  10. ^ Herath, A .; Cosford, N.D.P. Орг. Lett. 2010, 12, 5182-5185.