Критерии иммунного ответа - Immune-related response criteria

В критерии иммунного ответа (irRC) - это набор опубликованных правил, которые определяют, когда опухоли рак состояние пациентов улучшается ("отвечает"), остается прежним ("стабилизируется") или ухудшается ("прогрессирует") во время лечения, когда исследуемым соединением является иммуноонкологический препарат. Иммуноонкология, часть более широкой области иммунотерапия рака, включает агенты, которые используют собственную иммунную систему организма для борьбы с раком. Традиционно реакция пациентов на новые методы лечения рака оценивалась с использованием двух наборов критериев: критериев ВОЗ и критерии оценки ответа при солидных опухолях (ЗАПИСЬ). Критерии иммунного ответа, впервые опубликованные в 2009 г.,[1] возник в результате наблюдений за тем, что иммуноонкологические препараты не пройдут клинические испытания, в которых измерялись ответы с использованием критериев ВОЗ или RECIST, поскольку эти критерии не могли учесть временной разрыв у многих пациентов между начальным лечением и очевидным действием иммунной системы по снижению бремя опухоли.

Фон

Часть процесса определения эффективности противораковых агентов в клинических испытаниях включает измерение степени уменьшения опухоли, которую могут вызвать такие агенты. Критерии ВОЗ, разработанные в 1970-х годах Международный союз борьбы с раком и Всемирная организация здоровья, представлял собой первые общепринятые конкретные критерии для кодификации оценки ответа опухоли. Эти критерии были впервые опубликованы в 1981 году.[2] Критерии RECIST, впервые опубликованные в 2000 г.,[3] пересмотрели критерии ВОЗ, прежде всего, чтобы прояснить оставшиеся различия между исследовательскими группами. В соответствии с RECIST размер опухоли измерялся одномерно, а не двумерно, было измерено меньшее количество поражений, а определение «прогрессирования» было изменено, так что оно больше не основывалось на изолированном увеличении одного очага поражения. RECIST также принял другой порог усадки для определения ответа и прогрессирования опухоли. Для критериев ВОЗ это было уменьшение опухоли> 50% для частичного ответа и> 25% увеличение опухоли для прогрессирующего заболевания. Для RECIST это было> 30% усадки для частичного ответа и> 20% увеличения для прогрессирующего заболевания. Одним из результатов всех этих пересмотров было то, что больше пациентов, которых считали «прогрессирующими» по старым критериям, стали «респондентами» или «стабильными» по новым критериям.[4] RECIST и его преемник, RECIST 1.1 с 2009 г.,[5] в настоящее время является стандартным протоколом измерения ответа при испытаниях рака.

Ключевым фактором развития IRRC было наблюдение, что в исследованиях различных методов лечения рака, основанных на иммунной системе, таких как цитокины и моноклональных антител, ожидаемые полные и частичные ответы, а также стабильное заболевание возникали только после увеличения опухолевой нагрузки, которое согласно критериям RECIST было бы названо «прогрессирующим заболеванием». По сути, RECIST не учитывал задержку между дозированием и наблюдаемым противоопухолевым Т-клеточным ответом, так что «успешные» лекарства, то есть лекарства, которые в конечном итоге продлевали жизнь, не прошли клинических испытаний.[6] Это побудило различных исследователей и разработчиков лекарств заинтересоваться иммунотерапией рака, например: Аксель Хус в Бристоль-Майерс Сквибб (BMS), чтобы начать обсуждение вопроса о необходимости разработки нового набора критериев ответа специально для иммуноонкологических препаратов. Их идеи, впервые отмеченные в ключевой статье 2007 г. Журнал иммунотерапии,[1] превратились в критерии иммунного ответа (irRC), которые были опубликованы в конце 2009 г. в журнале Клинические исследования рака.[1]

Критерии

Разработчики irRC основывали свои критерии на критериях ВОЗ, но изменили их:

  • Измерение опухолевой нагрузки. В irRC опухолевую нагрузку измеряют путем объединения «индексных» поражений с новыми очагами. Обычно опухолевую нагрузку измеряют просто с помощью ограниченного числа «индексных» поражений (то есть наибольших идентифицируемых очагов) на исходном уровне, а новые очаги, идентифицированные в последующие моменты времени, считаются «прогрессирующим заболеванием». В irRC, напротив, новые поражения - это просто изменение опухолевой нагрузки. IrRC сохранил двунаправленное измерение поражений, которое изначально было заложено в критериях ВОЗ.
  • Оценка иммунного ответа. В irRC иммунный полный ответ (irCR) - это исчезновение всех очагов поражения, измеренных или неизмеренных, и отсутствие новых очагов; иммунный частичный ответ (irPR) - это снижение опухолевой нагрузки на 50% от исходного уровня, как определено irRC; и прогрессирующее заболевание, связанное с иммунитетом (irPD), представляет собой увеличение опухолевой нагрузки на 25% по сравнению с самым низким зарегистрированным уровнем. Все остальное считается стабильным заболеванием, связанным с иммунитетом (irSD). Здесь думают, что даже если опухолевое бремя растет, иммунная система, вероятно, «сработает» через несколько месяцев после первого приема препарата и приведет к возможному снижению опухолевой нагрузки у многих пациентов. Порог в 25% позволяет учесть эту кажущуюся задержку.

Доказательства полезности

Первоначальные доказательства, приведенные создателями IRRC в пользу применимости их критериев, лежат в двух исследованиях меланомы фазы II, описанных в Клинические исследования рака бумага. Испытуемый препарат представлял собой моноклональное антитело, называемое ипилимумаб, затем разрабатывалась в BMS под руководством Акселя Хуса. Препарат нацелен на иммунный контрольно-пропускной пункт называется CTLA-4, известный как ключевой негативный регулятор Т-клетка Мероприятия. Блокируя CTLA-4, ипилимумаб был разработан для усиления противоопухолевого ответа Т-клеток. В фазе II, которая охватывала 227 пролеченных пациентов и оценивала пациентов с помощью irRC, около 10% этих пациентов считались бы имеющими прогрессирующее заболевание по критериям ВОЗ, но на самом деле испытывали irPR или irSD, что соответствует ответу на ипилимумаб.

Клиническая неудача фазы III Pfizer с тремелимумаб Моноклональное антитело против CTLA-4, которое конкурирует с ипилимумабом, предоставило первое крупномасштабное доказательство полезности irRC. В исследовании Pfizer использовались общепринятые критерии ответа, и предварительный промежуточный анализ не обнаружил преимущества в выживаемости для пролеченных пациентов, что привело к прекращению исследования в апреле 2008 года. [7][8] Однако в течение года после этого исследования исследователи Pfizer начали замечать разделение кривых выживаемости между экспериментальной и контрольной группами.[9] Конкурент Тремелимумаба, ипилимумаб, который был испытан в Фазе III с использованием IRRC, получил одобрение FDA в 2011 году для лечения неоперабельной меланомы III или IV стадии после исследования 676 пациентов, в котором сравнивали ипилимумаб в сочетании с экспериментальной вакциной gp100 с вакциной. только вакцина. Средняя общая выживаемость для группы ипилимумаб + вакцина составляла 10 месяцев по сравнению с 6,4 месяцами для вакцины.[10] Ипилимумаб, продаваемый как Ервой, впоследствии стал блокбастером BMS.

Ключевые люди

В статье 2009 года, в которой описывался новый irRC, было двенадцать авторов, все из которых были связаны с клиническими испытаниями ипилимумаба, использованными в качестве примеров - Джедд Вулчок из Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Аксель Хус и Рэйчел Хамфри из Bristol-Myers Squibb, Стивен О'Дей и Омид Хамид. клиники Анхелес в Санта-Моника, Калифорния., Джеффри Вебер из Университет Южной Флориды, Селеста Леббе из Hôpital Saint-Louis в Париже, Микеле Майо из Университетской клиники Сиены, Майкл Биндер из Венский медицинский университет, Оливер Бонсак из Берлин на основе клинических информатика Фирма Perceptive Informatics, Джеффри Никол из компании по разработке антител Медарекс (который первоначально разработал ипилимумаб) и Стивен Ходи из Институт рака Дана-Фарбер в Бостон.

Рекомендации

  1. ^ а б c Hoos A, Parmiani G, Hege K, Sznol M, Loibner H, Eggermont A, Urba W, Blumenstein B, Sacks N, Keilholz U, Nichol G (январь 2007 г.). «Парадигма клинической разработки противораковых вакцин и родственных биопрепаратов». J. Immunother. 30 (1): 1–15. Дои:10.1097 / 01.cji.0000211341.88835.ae. PMID  17198079.
  2. ^ Миллер А.Б., Хогстратен Б., Стакет М., Винклер А. (январь 1981 г.). «Отчетность о результатах лечения рака». Рак. 47 (1): 207–14. Дои:10.1002 / 1097-0142 (19810101) 47: 1 <207 :: aid-cncr2820470134> 3.0.co; 2-6. PMID  7459811.
  3. ^ Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, Verweij J, Van Glabbeke M, van Oosterom AT, Christian MC, Gwyther SG (февраль 2000 г.). «Новые рекомендации по оценке реакции на лечение солидных опухолей. Европейская организация по исследованию и лечению рака, Национальный институт рака США, Национальный институт рака Канады». J. Natl. Институт рака. 92 (3): 205–16. Дои:10.1093 / jnci / 92.3.205. PMID  10655437.
  4. ^ Trillet-Lenoir V, Freyer G, Kaemmerlen P, Fond A, Pellet O, Lombard-Bohas C, et al. (Ноябрь 2002 г.). «Оценка ответа опухоли на химиотерапию метастатического колоректального рака: точность критериев RECIST». Br J Radiol. 75 (899): 903–8. Дои:10.1259 / bjr.75.899.750903. PMID  12466256.
  5. ^ Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J (январь 2009 г.) ). «Новые критерии оценки ответа при солидных опухолях: пересмотренное руководство RECIST (версия 1.1)». Евро. J. Рак. 45 (2): 228–47. Дои:10.1016 / j.ejca.2008.10.026. PMID  19097774.
  6. ^ Хус А., Бриттен С. (май 2012 г.). «Основы иммуно-онкологии: открывая новую эру лечения рака». Онкоиммунология. 1 (3): 334–339. Дои:10.4161 / onci.19268. ЧВК  3382871. PMID  22737609.
  7. ^ «Pfizer объявляет о прекращении клинических испытаний фазы III для пациентов с запущенной меланомой». Pfizer.com. 1 апреля 2008 г.. Получено 5 декабря 2015.
  8. ^ Рибас А., Хаушильд А., Кеффорд Р., Пунт С. Дж., Хаанен Дж. Б., Мармол М., Гарбе С., Гомес-Наварро Дж., Павлов Д., Марша М. (2008). «Фаза III, открытое, рандомизированное, сравнительное исследование тремелимумаба (CP-675,206) и химиотерапии (темозоломид [TMZ] или дакарбазин [DTIC]) у пациентов с запущенной меланомой». Журнал клинической онкологии. 26 (15_suppl): LBA9011. Дои:10.1200 / jco.2008.26.15_suppl.lba9011. ISSN  0732-183X.
  9. ^ Маршалл М.А., Рибас А., Хуанг Б. (2010). «Оценка исходного уровня С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке и пользы тремелимумаба по сравнению с химиотерапией при меланоме первой линии». Журнал клинической онкологии. 28 (15_suppl): 2609. Дои:10.1200 / jco.2010.28.15_suppl.2609. ISSN  0732-183X.
  10. ^ Ходи Ф.С., О'Дей С.Дж., Макдермотт Д.Ф., Вебер Р.В., Сосман Дж. А., Хаанен Дж. Б. и др. (Август 2010 г.). «Повышение выживаемости с ипилимумабом у пациентов с метастатической меланомой». N. Engl. J. Med. 363 (8): 711–23. Дои:10.1056 / NEJMoa1003466. ЧВК  3549297. PMID  20525992.