Касугамицин - Википедия - Kasugamycin
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК 2-амино-2 - [(2р,3S,5S,6р) -5-амино-2-метил-6 - [(2р,3S,5S,6S) -2,3,4,5,6-пентагидроксициклогексил] оксиоксан-3-ил] иминоуксусная кислота | |
| Другие имена Касумин; 3-О- [2-Амино-4 - [(карбоксииминометил) амино] -2,3,4,6-тетрадеокси-D-арабино-гексопиранозил] -D-хиро-инозитол | |
| Идентификаторы | |
3D модель (JSmol ) | |
| ЧЭБИ | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.116.563  |
| КЕГГ | |
PubChem CID | |
| UNII | |
| |
| |
| Характеристики | |
| C14ЧАС25N3О9 | |
| Молярная масса | 379.366 г · моль−1 |
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
 проверять (что   ?) | |
| Ссылки на инфобоксы | |
Касугамицин (Ksg) - это аминогликозид антибиотик который был первоначально изолирован в 1965 г. от Streptomyces kasugaensis, а Streptomyces напряжение найдено около Храм Касуга в Нара, Япония. Касугамицин был открыт Хамао Умэдзава, который также открыл канамицин и блеомицин, как лекарственное средство, предотвращающее рост грибка, вызывающего болезнь, вызываемую грибком риса. Позже было обнаружено, что он также подавляет рост бактерий. Он существует в виде белого кристаллического вещества с химической формулой C14ЧАС28ClN3О10 (касугамицина гидрохлорид). Он также известен как касумин.[1]
Механизм действия
Как и многие известные природные антибиотики, касугамицин подавляет размножение бактерий, изменяя их способность создавать новые белки, то рибосома являясь главной целью. Касугамицин подавляет синтез белка на стадии перевод инициация. Считается, что ингибирование касугамицина происходит за счет прямой конкуренции с инициатором. переносить РНК. Недавние эксперименты предполагают, что касугамицин косвенно индуцирует диссоциацию связанной с Р-сайтом fMet-тРНК.fMet от субъединиц 30S через возмущение мРНК, тем самым препятствуя инициации трансляции.
Касугамицин специфически ингибирует инициацию трансляции канонической, но не лишенной лидера мРНК. Для инициации на безлидерной мРНК перекрытие между мРНК и касугамицином снижается, а связывание тРНК дополнительно стабилизируется за счет присутствия субъединицы 50S, сводя к минимуму эффективность Ksg. Касугамицин также индуцирует образование необычных рибосом 61S in vivo, которые способны избирательно транслировать безлидерную мРНК. Частицы 61S стабильны и не содержат более шести белков малой субъединицы, включая функционально важные белки S1 и S12.
Структурная основа действия касугамицина
Структура рибосомного комплекса касугамицин-70S из кишечная палочка был определен Рентгеновская кристаллография при разрешении 3,5-А. Препарат связывается в канале информационной РНК субъединицы 30S между универсально консервативными нуклеотидами G926 и A794 в 16S. рибосомная РНК, которые являются сайтами устойчивости к касугамицину. Сайты связывания касугамицина находятся на вершине спирали 44 (h44), охватывая область между h24 и h28, которая контактирует с консервативными нуклеотидами A794 и G926. Ни одно из положений связывания не перекрывается с тРНК P-сайта. Вместо этого касугамицин имитирует нуклеотиды кодона в сайтах P и E, связываясь на пути мРНК, тем самым нарушая взаимодействие мРНК-тРНК кодон-антикодон.
Сопротивление
Низкий уровень устойчивости к касугамицину приобретают: мутации в 16S рРНК метилтрансфераза KsgA, который метилаты нуклеотиды A1518 и A1519 в 16S рРНК. Спонтанные мутации ksgA, придающие умеренный уровень устойчивости к касугамицину, происходят с высокой частотой - 10−6. Как только клетки приобретают мутации ksgA, они продуцируют высокий уровень резистентности к касугамицину с чрезвычайно высокой частотой (в 100 раз чаще, чем у штамма ksgA +).
Удивительно, но мутации устойчивости к касугамицину не ингибируют связывание лекарственного средства с рибосомой. Настоящие структурные и биохимические результаты показывают, что ингибирование касугамицином и устойчивость к касугамицину тесно связаны со структурой мРНК на стыке сайтов пептидил-тРНК и выхода-тРНК (сайты P и E).
Рекомендации
- ^ Франц Мюллер, Питер Аккерманн, Пол Марго (2012). «Фунгициды, сельскохозяйственные, 2. Индивидуальные фунгициды». Энциклопедия промышленной химии Ульмана. Вайнхайм: Wiley-VCH. Дои:10.1002 / 14356007.o12_o06.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
дальнейшее чтение
1. Окуяма А., Мачияма Н., Киношита Т. и Танака Н. (1971). Ингибирование касугамицином образования комплекса инициации на 30S рибосомах. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 43, 196–199.
2. Шлюенцен, Ф., Такемото, К., Уилсон, Д. Н., Каминиши, Т., Хармс, Дж. М., Ханава-Суэцугу, К., Шафларски, В., Кавазо, М., Широузу, М., Нирхаус, К. Х. , и другие. (2006). Антибиотик касугамицин имитирует нуклеотиды мРНК для дестабилизации связывания тРНК и ингибирования инициации канонической трансляции. Nat. Struct. Мол. Биол. 13, 871–878.
3. Шувирт, Б.С., Дэй, Дж. М., Хау, К. В., Янссен, Г. Р., Дальберг, А. Е., Кейт, Дж. Х., и Вила-Санджурджо, А. (2006). Структурный анализ ингибирования трансляции касугамицином. Nat. Struct. Мол. Биол. 13, 879–886.
4. Кабердина А.С., Шафларски В., Нирхаус К.Х., Молл И. (2009). Неожиданный тип рибосом, индуцированный касугамицином: взгляд на древние времена синтеза белка ?. Мол. Клетка. 33 (2): 141-2.
5. Очи К., Ким Дж., Танака И., Ван Г., Масуда К., Нанамия Х., Окамото С., Токуяма С., Адачи Ю. и Кавамура Ф. (2009). Инактивация KsgA, метилтрансферазы 16S рРНК, вызывает быстрое появление мутантов с высокой устойчивостью к касугамицину. Противомикробные препараты и химиотерапия, 53,1 (193-201).
6. Манкин А. (2006). Антибиотик блокирует путь мРНК на рибосоме. Структурная и молекулярная биология природы - 13, 858 - 860.