Проблема отсутствия наследственности - Википедия - Missing heritability problem

В проблема "отсутствующей наследственности"[1][2][3][4][5][6] заключается в том, что отдельные генетические вариации не могут объяснить большую часть наследственность болезней, поведения и прочего фенотипы. Это проблема, которая имеет серьезные последствия для медицины, поскольку восприимчивость к болезням может больше зависеть от «совокупного эффекта всех генов в фоновом режиме, чем от генов болезни на переднем плане», или роль генов могла быть сильно переоценена.

Проблема "отсутствующей наследственности" получила такое название в 2008 г. (после символа "проблема с отсутствующим барионом " в физика ). В Проект "Геном человека" привели к оптимистическим прогнозам, что значительный генетический вклад в развитие многих черт и заболеваний (которые были идентифицированы с помощью количественной генетики и, в частности, поведенческой генетики) вскоре будет нанесен на карту и привязан к конкретным генам и их генетическим вариантам такими методами, как ген-кандидат исследования, в которых использовались небольшие образцы с ограниченным генетическим секвенированием, чтобы сосредоточиться на конкретных генах, которые, как предполагается, задействованы, изучая SNP виды вариантов. Хотя было обнаружено много совпадений, их часто не удавалось воспроизвести в других исследованиях.

Экспоненциальное падение затрат на секвенирование генома привело к использованию GWAS исследования, в которых можно было одновременно исследовать все гены-кандидаты в более крупных выборках, чем исходный результат, где обнаружено, что совпадения генов-кандидатов почти всегда были ложноположительными и только 2-6% реплицировались;[7][8][9][10][11][12] в конкретном случае интеллект совпадения гена-кандидата, реплицируется только 1 совпадение гена-кандидата,[13] 25 главных генов-кандидатов в шизофрению были связаны с шизофренией не больше, чем случайность,[14][15] и из 15 результатов нейровизуализации ни один не сделал.[16] Редакция Поведенческая генетика При установлении более строгих требований к публикациям генов-кандидатов отметил, что «литература по ассоциациям генов-кандидатов полна отчетов, которые не выдержали строгого воспроизведения ... теперь кажется вероятным, что многие из опубликованных результатов последнего десятилетия ошибочны или вводят в заблуждение и не способствовали реальному прогрессу в знаниях ".[17] Другие исследователи охарактеризовали литературу как «дающую бесконечное количество публикаций с очень небольшим количеством последовательных повторений» и призвали к поэтапному отказу от исследований генов-кандидатов в пользу полигенные оценки.[18]

Это привело к дилемме. Стандартные генетические методы уже давно оценивают большую наследуемость, например 80% для таких черт, как рост или интеллект, но ни один из генов не был обнаружен, несмотря на размеры выборки, которая, хотя и небольшая, должна была бы позволить обнаружить варианты разумного размера эффекта, такие как 1 дюйм или 5 баллов IQ. Если гены обладают такими сильными совокупными эффектами - где они были? Было предложено несколько решений, согласно которым отсутствующая наследуемость представляет собой комбинацию:

  1. Исследования близнецов и другие методы были сильно искажены проблемами, давно поднимаемыми их критиками; было обнаружено небольшое генетическое влияние. Поэтому было высказано предположение, что гены, которые якобы лежат в основе поведенческих генетических оценок наследуемости, просто не существуют.[19]
  2. Генетические эффекты на самом деле эпигенетика
  3. Генетические эффекты, как правило, не аддитивны и обусловлены сложными взаимодействиями. Среди множества предложений внедрена модель, учитывающая эпигенетический наследование на риск и риск рецидива сложного заболевания.[4] Была введена модель ограничивающего пути (LP), в которой черта зависит от стоимости k входы, которые могут иметь ограничения скорости из-за стехиометрические соотношения, реагенты, необходимые в биохимическом пути, или белки, необходимые для транскрипции гена. Каждый из них k входные данные - это строго аддитивная характеристика, которая зависит от набора общих или редких вариантов. Когда k = 1, модель LP представляет собой просто стандартную аддитивную черту.[2]
  4. Генетические эффекты возникают не из-за общих SNP, изученных в исследованиях генов-кандидатов и GWAS, а из-за очень редких мутаций, вариаций числа копий и других экзотических видов генетических вариантов. Эти варианты имеют тенденцию быть вредными и поддерживаются на низких частотах естественным отбором. Для отслеживания конкретных редких вариантов потребуется секвенирование всего генома.
  5. Все черты характера - это ошибочные диагнозы: у одного человека `` шизофрения '' вызвана совершенно другими причинами, чем у другого шизофреника, и поэтому, хотя в одном случае может быть ген, он не будет задействован в другом, что делает GWAS бесполезными.
  6. GWAS неспособны обнаруживать гены со средним влиянием на фенотипы, когда эти гены сегрегируют с высокой частотой.[20]
  7. Признаки подлинные, но непоследовательно диагностированные или генетически подверженные влиянию от страны к стране и время от времени, что приводит к погрешность измерения, что в сочетании с генетической гетерогенностью, обусловленной расой или окружающей средой, приведет к смещению результатов метаанализа GWAS и GCTA в сторону нуля,[21][22][23][24][25][26]
  8. Гипотеза пластичности,[27] указывает на то, что ДНК придает телу свойство пластичности, которое мы можем изменять по своему желанию, выбирая образ жизни. Базовый механизм, который позволяет нам достичь этого, - эпигенетика. Следовательно, измерение генетического риска на индивидуальном уровне бессмысленно, потому что люди выбирают другой образ жизни. Смысл этой гипотезы заключается в том, что если мы сможем определить привычки образа жизни, которые снижают риск заболевания, и рекомендовать их общественности, то мы сможем снизить риск заболевания в обществе.
  9. Генетические эффекты действительно проявляются через общие SNP, действующие аддитивно, но очень сильно полигенный: рассредоточены по сотням или тысячам вариантов, каждый из которых имеет небольшой эффект, например доли дюйма или пятую часть балла IQ, и с низкой априорной вероятностью: достаточно неожиданный, что исследование генов-кандидатов вряд ли выберет правильный SNP из сотен тысячи известных SNP и GWAS до 2010 г., с п<20000, не сможет найти совпадения, которые достигают пороговых значений статистической значимости для всего генома. Значительно большие размеры выборки GWAS, часто п> 100k потребуется, чтобы найти какие-либо совпадения, и после этого они будут постоянно расти.
Это решение проблемы отсутствующей наследственности было поддержано введением Полногеномный комплексный анализ признаков (GCTA) в 2010 г., который продемонстрировал, что сходство признаков можно предсказать по генетическому сходству неродственных незнакомцев на общих SNP, обработанных аддитивно, и для многих признаков наследуемость SNP действительно составляла значительную часть общей наследуемости. Результаты GCTA были дополнительно подкреплены выводами о том, что небольшой процент вариации признака можно предсказать в GWAS без каких-либо статистически значимых совпадений по всему геному с помощью линейной модели, включающей все SNP, независимо от п-ценить; если бы не было вклада SNP, это было бы маловероятно, но это было бы то, что можно было бы ожидать от SNP, эффекты которых были очень неточно оценены слишком малой выборкой. В сочетании с верхним пределом максимальной величины эффекта, установленным GWAS до того времени, это убедительно означало, что высокополигенная теория верна. Примеры сложных характеристик, когда все более крупномасштабные GWAS давали начальные совпадения, а затем увеличивали количество совпадений по мере увеличения размеров выборки от п<20 тыс. До п> 100 тыс. Или п> 300 КБ, включая высоту,[28] интеллект,[29] и шизофрения.

Рекомендации

  1. ^ Manolio, T. A .; Коллинз, Ф. С .; Cox, N.J .; Goldstein, D. B .; Hindorff, L.A .; Хантер, Д. Дж .; McCarthy, M. I .; Ramos, E.M .; Cardon, L.R .; Чакраварти, А .; Cho, J. H .; Guttmacher, A.E .; Kong, A .; Кругляк, Л .; Mardis, E .; Rotimi, C.N .; Слаткин, М .; Valle, D .; Whittemore, A. S .; Boehnke, M .; Clark, A.G .; Eichler, E. E .; Gibson, G .; Haines, J. L .; MacKay, T. F. C .; McCarroll, S.A .; Вишер, П. М. (2009). «Обнаружение недостающей наследственности сложных болезней». Природа. 461 (7265): 747–753. Bibcode:2009Натура.461..747М. Дои:10.1038 / природа08494. ЧВК  2831613. PMID  19812666.
  2. ^ а б Zuk, O .; Hechter, E .; Сюняев, С.Р .; Ландер, Э.С. (2012). «Тайна отсутствия наследственности: генетические взаимодействия создают фантомную наследуемость». Труды Национальной академии наук. 109 (4): 1193–1198. Bibcode:2012PNAS..109.1193Z. Дои:10.1073 / pnas.1119675109. ЧВК  3268279. PMID  22223662.
  3. ^ Lee, S. H .; Wray, N.R .; Годдард, М.Э.; Вишер, П. М. (2011). «Оценка отсутствующей наследственности болезни на основе полногеномных ассоциативных исследований». Американский журнал генетики человека. 88 (3): 294–305. Дои:10.1016 / j.ajhg.2011.02.002. ЧВК  3059431. PMID  21376301.
  4. ^ а б Слаткин, М. (2009). «Эпигенетическое наследование и проблема отсутствующей наследственности». Генетика. 182 (3): 845–850. Дои:10.1534 / генетика.109.102798. ЧВК  2710163. PMID  19416939.
  5. ^ Эйхлер, Э.; Flint, J .; Gibson, G .; Kong, A .; Leal, S.M .; Moore, J. H .; Надо, Дж. Х. (2010). «Отсутствие наследуемости и стратегии поиска основных причин сложных заболеваний». Природа Обзоры Генетика. 11 (6): 446–450. Дои:10.1038 / nrg2809. ЧВК  2942068. PMID  20479774.
  6. ^ «Личные геномы: случай отсутствия наследственности», Махер 2008
  7. ^ «Допустимость воспроизведения исходных исследований ассоциации: сравнение психиатрии, неврологии и четырех соматических заболеваний», Дюма-Малле и др., 2016 г.
  8. ^ «Соотношение ложноположительных и ложноотрицательных результатов в эпидемиологических исследованиях», Иоаннидис и др. 2011 г.
  9. ^ «Подход с тестовой репликацией к исследованиям генов-кандидатов на тему зависимости и экстернализирующих расстройств: совместная работа пяти лонгитюдных исследований», Самек и др., 2016
  10. ^ Беван и др. 2012 г., «Генетическая наследственность ишемического инсульта и вклад ранее описанных генов-кандидатов и общегеномных ассоциаций»
  11. ^ Siontis et al 2010, «Репликация прошлых кандидатных локусов для общих заболеваний и фенотипов в 100 полногеномных ассоциативных исследованиях»
  12. ^ Дункан и Келлер 2011, «Критический обзор первых 10 лет кандидатских исследований взаимодействия генов и окружающей среды в психиатрии»
  13. ^ Chabris, CF; Hebert, BM; Бенджамин, диджей; Beauchamp, J; Cesarini, D; ван дер Лоос, М; Johannesson, M; Магнуссон, ПК; Лихтенштейн, П; Этвуд, CS; Фриз, Дж; Хаузер, Т.С.; Хаузер, РМ; Christakis, N; Лайбсон, Д. (2012). «Большинство сообщаемых генетических ассоциаций с общим интеллектом, вероятно, являются ложноположительными». Психологические науки. 23 (11): 1314–23. Дои:10.1177/0956797611435528. ЧВК  3498585. PMID  23012269.
  14. ^ Джонсон и др., 2017 г., «Нет доказательств того, что гены-кандидаты шизофрении больше связаны с шизофренией, чем гены-кандидаты»
  15. ^ «Воспроизводимость в визуализационной генетике: случай реактивности миндалины, связанной с угрозой», Avinun et al 2017
  16. ^ Джаханшад и др., 2017 г., «Влияют ли гены-кандидаты на микроструктуру белого вещества мозга? Крупномасштабная оценка 6165 диффузных МРТ-сканирований»
  17. ^ Hewitt 2012, "Редакционная политика в отношении исследований генетической ассоциации кандидатов и исследований взаимодействия генов-кандидатов между окружающей средой Сложные черты "
  18. ^ Аранго 2017, «Исследования ассоциаций генов-кандидатов в психиатрии: время двигаться вперед»
  19. ^ Чауфан, Клаудиа; Джозеф, Джей (апрель 2013 г.). "Отсутствие наследственности" распространенных заболеваний: следует ли заботиться исследователям в области здравоохранения? ". Международный журнал служб здравоохранения. 43 (2): 281–303. Дои:10.2190 / hs.43.2.f. ISSN  0020-7314. PMID  23821906.
  20. ^ Кабальеро, Армандо; Тенеса, Альберт; Кейтли, Питер Д. (декабрь 2015 г.). «Природа генетической изменчивости сложных признаков, выявленных с помощью GWAS и анализа региональной наследственности». Генетика. 201 (4): 1601–1613. Дои:10.1534 / genetics.115.177220. ISSN  1943-2631. ЧВК  4676519. PMID  26482794.
  21. ^ «Калькулятор точности и мощности Meta-GWAS (MetaGAP) показывает, что сокрытие наследственности частично связано с несовершенными генетическими корреляциями между исследованиями», де Вламинг и др., 2016: MetaGAP
  22. ^ Рэй и Майер 2014, «Генетическая основа сложной генетической болезни: вклад гетерогенности болезни в отсутствие наследственности»
  23. ^ Рэй и др. 2012 г., «Влияние диагностической ошибочной классификации на оценку генетических корреляций с использованием полногеномных генотипов»
  24. ^ Ли и др. 2013a, «Генетическая взаимосвязь между пятью психическими расстройствами, оцененная на основе полногеномных SNP»
  25. ^ Ли и др., 2013b, «Общая основа для метаанализа редких вариантов в исследованиях ассоциации секвенирования»
  26. ^ Шам и Перселл 2014, «Проверка статистической мощности и значимости в крупномасштабных генетических исследованиях»
  27. ^ «Гипотеза пластичности». Гугл документы. Получено 2020-12-04.
  28. ^ «Определение роли общих вариаций в геномной и биологической архитектуре взрослого человека», Вуд и др., 2014 г.
  29. ^ Chabris et al 2012 сообщили только об 1 возможном попадании с использованием нескольких тысяч; «GWAS 126 559 человек определяет генетические варианты, связанные с уровнем образования», Rietveld et al 2013 с п= 100k сообщили о 3 совпадениях; «Полногеномное исследование ассоциации выявило 74 локуса, связанных с уровнем образования», Okbay et al 2016 сообщили о 74 обращениях с использованием п= 293k и ~ 160 при расширении до п= 404 тыс.