Пеларереп - Pelareorep

Пеларереп (ранее известный под торговой маркой Реолизин)[1] запатентованный изолят немодифицированного человеческого реовирус разрабатывается как системно управляемый иммуноонкологический вирусный агент для лечения солидные опухоли и гематологические злокачественные новообразования.[2][3] Пеларереп - это онколитический вирус, что означает, что он преимущественно лизирует раковые клетки. Pelareorep также способствует развитию фенотипа воспаленной опухоли через врожденный и адаптивный иммунитет ответы.[2] Предварительные клинические испытания показывают, что он может оказывать противораковое действие при различных типах рака (включая рак груди, толстой кишки и поджелудочной железы, а также множественную миелому) при применении отдельно и в сочетании с другими видами лечения рака.[4][5][6][7][8][9][10]

В апреле 2015 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предоставлено обозначение орфанного препарата пелареопия для злокачественная глиома.[11] В мае 2017 года FDA предоставило Fast Track Designation для пелареорепа в метастатический рак груди.[12]

Онколитики Биотех имеет более 415 патентов на пелареореп, выданных во всем мире, в том числе более 60 в США и 20 в Канаде, а также многочисленные патенты, ожидающие рассмотрения по всему миру.[13]

Механизм действия

Реовирус, аббревиатура от респираторно-кишечного орфанного вируса, обычно поражает респираторную и кишечную системы млекопитающих.[14] Большинство людей подверглись реовирусу в зрелом возрасте; однако инфекция обычно не вызывает симптомов.[15]

Было отмечено, что реовирус является потенциальным терапевтическим средством против рака, когда ранние исследования реовируса показали, что он хорошо воспроизводится в определенных линиях раковых клеток.[16][17][18] С тех пор было показано, что он специфически реплицируется в клетках, которые имеют активированный Рас (клеточный сигнальный путь, который участвует в росте и дифференцировке клеток) с очень небольшим эффектом в клетках, которые не имеют активных Ras-путей.[19] Реовирус реплицируется и в конечном итоге убивает Ras-активированные опухолевые клетки, и, когда происходит гибель клеток, дочерние вирусные частицы могут свободно инфицировать окружающие раковые клетки. Считается, что этот цикл инфицирования, репликации и гибели клеток повторяется до тех пор, пока все опухолевые клетки, несущие активированный путь Ras, не будут уничтожены.[20] Активирующие мутации белка Ras и вышестоящих элементов белка Ras могут играть роль в более чем двух третях всех видов рака человека, включая большинство метастатических заболеваний, что предполагает, что пелареореп может быть эффективным терапевтическим средством для многих типов опухолей, активируемых Ras, и потенциально при некоторых нарушениях пролиферации клеток.[21][22][23]

В клинических исследованиях фазы 2 как в одной группе, так и в рандомизированных клинических исследованиях пелареореп в комбинации с различными химиотерапевтическими агентами продемонстрировал тенденцию к улучшению общей выживаемости (ОВ) при определенных показаниях и группах пациентов, при этом оказывая ограниченное влияние на частоту объективного ответа (ЧОО ) или выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), терапевтический профиль соответствует профилю, наблюдаемому при одобренных иммунотерапевтических препаратах. Основываясь на этих наблюдениях, компания Oncolytics считает, что механизм действия пелареорепа (MOA) включает несколько компонентов:

  • Прямой лизис опухоли - избирательная репликация вируса в пермиссивных раковых клетках, приводящая к лизису опухолевых клеток;
  • Врожденный иммунный ответ - репликация вируса, приводящая к каскаду хемокины /цитокины вызывая естественный убийца (NK) клетки для распознавания и атаки раковых клеток; и
  • Адаптивный иммунный ответ - антигенпрезентирующие клетки (APC) отображают ассоциированные с опухолью антигены (TAA) и вирус-ассоциированные антигены (VAA) для обучения Т-клетки распознавать и уничтожать раковые клетки.

Клинические испытания

Pelareorep был оценен в многочисленных клинических испытаниях при различных формах рака, включая рак поджелудочной железы, груди, головы и шеи, простаты, легких, толстой кишки, мочевого пузыря и яичников.[24]

План клинической разработки Pelareorep основан на комбинациях лекарств, которые потенциально могут усилить каждый ответ механизма действия pelareorep, с тремя путями развития: 1) химиотерапевтические комбинации (прямой лизис клеток) 2) комбинации иммунотерапии (адаптивный иммунный ответ) и; 3) комбинация с (иммуномодуляторами) IMiD / таргетная терапия (врожденный иммунный ответ).[25]

В рамках пути регистрации пелареорепа Oncolytics в партнерстве с Канадской группой исследований рака (CCTG) (бывшая Группа клинических исследований Национального института рака Канады) проводит клинические испытания фазы 2 у пациентов с метастатическим раком груди, получающих стандартную еженедельную терапию. паклитаксел терапия. В марте 2017 года компания объявила о положительных данных об общей выживаемости из открытого рандомизированного исследования, в котором в популяции пациентов, собирающихся лечиться, наблюдалось статистически значимое улучшение медианы общей выживаемости с 10,4 месяцев в контрольной группе до 17,4 месяцев. месяцев на тестовой руке. В мае 2017 года компания Oncolytics объявила, что FDA предоставило пелареореп для лечения метастатического рака молочной железы Fast Track, а в сентябре 2017 года компания объявила об успешном завершении фазы 2 встречи с FDA.

Oncolytics проводит первое исследование пелареорепа в сочетании с ингибиторами контрольных точек в рамках открытого исследования фазы 1b. В исследовании будет оцениваться безопасность и ограничивающая дозу токсичность пелареорепа в сочетании с пембролизумаб (KEYTRUDA) и химиотерапия у пациентов с прогрессирующей или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, которые не смогли или не перенесли лечение первой линии.

16 марта 2017 года Oncolytics объявила, что благотворительная организация по борьбе с раком Myeloma UK запустила MUK. 11, исследование фазы 1b по изучению пелареорепа в сочетании с иммуномодулирующими препаратами (IMiD) корпорации Celgene, помалидомид или же леналидомид, как средство экстренной помощи у пациентов с рецидивирующей миеломой. Первый пациент прошел лечение в 2017 году.

Oncolytics проводит два клинических испытания фазы 2, изучающих пелареореп при раке поджелудочной железы: в сотрудничестве с Техасским университетом компания Oncolytics изучает пелареореп в сочетании с гемцитабин у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы и в сотрудничестве с NCI, Oncolytics изучает пелареореп в сочетании с карбоплатин и паклитаксел в качестве лечения первой линии пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком поджелудочной железы.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Компания Oncolytics Biotech объявляет о публикации положительных клинических результатов для Pelareorep в аннотации к Конгрессу ESMO 2018». Онколитики Биотех. 11 октября 2018 г.
  2. ^ а б «Что такое Реолизин? | Oncolytics Biotech Inc». Oncolytics Biotech Inc. Архивировано из оригинал на 2017-10-26. Получено 2017-11-07.
  3. ^ Lal, R; Харрис, Д; Постель-Винай, S; Де Боно, Дж (2009). «Реовирус: обоснование и обновление клинических испытаний». Современное мнение о молекулярной терапии. 11 (5): 532–9. PMID  19806501.
  4. ^ Sei, S; Муссио, JK; Ян, QE; Нагашима, К; Пергамент, RE; Коффи, MC; Сапожник, RH; Томашевский, JE (2009). «Синергетическая противоопухолевая активность онколитического реовируса и химиотерапевтических агентов в клетках немелкоклеточного рака легкого». Молекулярный рак. 8: 47. Дои:10.1186/1476-4598-8-47. ЧВК  2723073. PMID  19594950.
  5. ^ Твиггер, К; Видаль, L; Белый, CL; Де Боно, JS; Bhide, S; Коффи, М; Томпсон, Б. Вайль, Р.Г.; и другие. (2008). «Повышенная in vitro и in vivo цитотоксичность комбинированного реовируса и лучевой терапии». Клинические исследования рака. 14 (3): 912–23. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-07-1400. PMID  18245555.
  6. ^ Панда, HS; Heinemann, L; Симпсон, Г. Р.; Мельчер, А; Прествич, Р; Errington, F; Коффи, М; Харрингтон, KJ; Морган, Р. (2009). «Синергетические эффекты химиотерапии онколитическим реовирусом и цисплатином при злокачественной меланоме мышей». Клинические исследования рака. 15 (19): 6158–66. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-09-0796. PMID  19773377.
  7. ^ Харрингтон, KJ; Karapanagiotou, EM; Роулстон, V; Twigger, KR; Белый, CL; Видаль, L; Beirne, D; Прествич, Р; и другие. (2010). «Двухэтапное исследование I фазы повышения дозы внутриопухолевого реовируса 3 типа и паллиативной лучевой терапии у пациентов с запущенными формами рака». Клинические исследования рака. 16 (11): 3067–77. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-10-0054. ЧВК  3907942. PMID  20484020.
  8. ^ Смакман, Н; Van Der Bilt, JD; Ван ден Волленберг, диджей; Hoeben, RC; Борел Ринкес, штат Айленд; Краненбург, О (2006). «Иммуносупрессия способствует реовирусной терапии колоректальных метастазов в печени». Генная терапия рака. 13 (8): 815–8. Дои:10.1038 / sj.cgt.7700949. PMID  16543920.
  9. ^ Коттке, Т; Томпсон, Дж; Диас, РМ; Пулидо, Дж; Уиллмон, C; Коффи, М; Селби, П; Мельчер, А; и другие. (2009). «Улучшенная системная доставка онколитического реовируса в сформировавшиеся опухоли с использованием прекондиционирования с помощью модуляции Treg, опосредованной циклофосфамидом, и интерлейкина-2». Клинические исследования рака. 15 (2): 561–9. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-08-1688. ЧВК  3046733. PMID  19147761.
  10. ^ E Karapanagiotou, HS Pandha, G Hall, J Chester et al., Фаза I / II испытания онколитического реовируса (REOLYSIN) в комбинации с карбоплатином / паклитакселом у пациентов с запущенными твердыми формами рака с упором на плоскоклеточный рак головы и шеи SCCHN), плакат AACR EORTC (2009), Бостон.Плакат
  11. ^ Компания Oncolytics Biotech (ONCY) объявляет о получении от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для REOLYSIN. Апрель 2015 г.
  12. ^ «Oncolytics Biotech Inc. объявляет о присвоении FDA ускоренного режима реолизина при метастатическом раке молочной железы». www.newswire.ca. Получено 2017-11-07.
  13. ^ "Интеллектуальная собственность | Реолизин | Oncolytics Biotech Inc". Oncolytics Biotech Inc. Получено 2017-11-07.
  14. ^ М.Л. Нирберт, Л.А. Шифф, Б.Н. Филдс, Реовирусы и их репликация, в: Филдс Б.Н., Книп Д.М., Хоули П.М. (ред.), Фундаментальная вирусология, третье издание, Lippincott-Raven Publishers, Филадельфия, 1996. Страница = 691-730
  15. ^ Белый, CL; Twigger, KR; Видаль, L; Де Боно, JS; Коффи, М; Heinemann, L; Morgan, R; Меррик, А; и другие. (2008). «Характеристика адаптивного и врожденного иммунного ответа на внутривенное введение онколитического реовируса (тип 3 по Дэрингу) во время фазы I клинических испытаний». Генная терапия. 15 (12): 911–20. Дои:10.1038 / gt.2008.21. PMID  18323793.
  16. ^ Тируккумаран, C; Моррис, Д.Г. (2009). Онколитическая вирусная терапия с использованием реовируса. Методы молекулярной биологии. 542. С. 607–34. Дои:10.1007/978-1-59745-561-9_31. ISBN  978-1-934115-85-5. PMID  19565924.
  17. ^ Дункан, MR; Станиш, С.М. Кокс, округ Колумбия (1978). «Дифференциальная чувствительность нормальных и трансформированных клеток человека к реовирусной инфекции». Журнал вирусологии. 28 (2): 444–9. ЧВК  354293. PMID  214572.
  18. ^ Хаширо, G; Ло, ПК; Яу, JT (1977). «Преимущественная цитотоксичность реовируса для некоторых трансформированных клеточных линий». Архив вирусологии. 54 (4): 307–15. Дои:10.1007 / BF01314776. PMID  562142.
  19. ^ Strong, JE; Коффи, MC; Тан, Д; Сабинин, П; Ли, П. У. (1998). «Молекулярные основы вирусного онколиза: узурпация сигнального пути Ras реовирусом». Журнал EMBO. 17 (12): 3351–62. Дои:10.1093 / emboj / 17.12.3351. ЧВК  1170673. PMID  9628872.
  20. ^ Нагано, S; Перентес, JY; Джайн, РК; Баучер, Y (2008). «Смерть раковых клеток увеличивает проникновение и эффективность онколитического вируса простого герпеса в опухолях». Исследования рака. 68 (10): 3795–802. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6193. ЧВК  2871708. PMID  18483263.
  21. ^ Бос, JL (1989). «Онкогены Ras при раке человека: обзор». Исследования рака. 49 (17): 4682–9. PMID  2547513.
  22. ^ Duursma, AM; Агами, Р. (2003). «Рас-интерференция как терапия рака». Семинары по биологии рака. 13 (4): 267–73. Дои:10.1016 / S1044-579X (03) 00040-3. PMID  14563121.
  23. ^ Норман, KL; Ли, П. У. (2005). «Не все вирусы - плохие парни: реовирус в терапии рака». Открытие наркотиков сегодня. 10 (12): 847–55. Дои:10.1016 / S1359-6446 (05) 03483-5. PMID  15970267.
  24. ^ "Поиск: реолизина - Список результатов - ClinicalTrials.gov". Получено 2017-11-07.
  25. ^ «Клинические испытания | Реолизин | Онколитикс Биотех Инк.». Oncolytics Biotech Inc. Архивировано из оригинал на 2017-10-26. Получено 2017-11-07.

внешняя ссылка