Виротерапия - Virotherapy

Виротерапия
Специальностьвирусология

Виротерапия это лечение с использованием биотехнология преобразовать вирусы в терапевтические агенты путем перепрограммирования вирусов для лечения заболеваний. Есть три основных направления виротерапии: противораковая. онколитические вирусы, вирусные векторы за генная терапия и вирусный иммунотерапия. В этих ветвях используются три различных метода лечения: сверхэкспрессия гена, нокаут гена и доставка гена самоубийства. Сверхэкспрессия генов добавляет генетические последовательности, которые компенсируют низкие или нулевые уровни необходимой экспрессии генов. Для нокаута гена используются методы РНК, чтобы заставить замолчать или уменьшить экспрессию генов, вызывающих заболевание. Доставка суицидного гена вводит генетические последовательности, которые вызывают апоптотический ответ в клетках, обычно для уничтожения раковых новообразований.[1] В несколько ином контексте виротерапия может также в более широком смысле относиться к использованию вирусов для лечения определенных заболеваний путем уничтожения патогенов.

Еще один способ; путаница генов, в этом методе мы можем ввести специфический искусственный рецептор, с помощью которого вирус может связываться, и в результате степень тяжести может быть минимизирована. например; введение рецептора CD4 против вируса ВИЧ.[нужна цитата ]

Онколитическая виротерапия

Онколитическая виротерапия - не новая идея - еще в середине 1950-х годов врачи заметили, что у онкологических больных, перенесших не связанную вирусную инфекцию или недавно вакцинированных, наблюдались признаки улучшения;[2] это во многом объясняется производством интерферон и опухоль некроз факторы в ответ на вирусную инфекцию, но онколитические вирусы разрабатываются так, чтобы выборочно нацеливать и лизировать только раковые клетки.

В 1940-х и 1950-х годах на животных моделях проводились исследования для оценки использования вирусов для лечения опухоли.[3] В 1940–1950-х годах некоторые из первых людей клинические испытания с онколитическими вирусами.[4][5]

В 2015 году FDA одобрило маркетинг талимоген лахерпарепвек, генно-инженерный вирус герпеса, для лечения меланома поражения, которые нельзя прооперировать; его вводят прямо в очаг поражения.[6] По состоянию на 2016 год не было доказательств того, что он продлевает жизнь людям с меланомой или предотвращает метастазирование.[7] Из вируса были удалены два гена - один, который отключает защиту отдельной клетки, другой, который помогает вирусу уклоняться от иммунной системы, - и ген человеческого GM-CSF был добавлен. Лекарство действует путем репликации в раковых клетках, заставляя их лопаться; он также был разработан для стимуляции иммунного ответа, но по состоянию на 2016 год никаких доказательств этого не было.[8][6] Препарат был создан и первоначально разработан компанией BioVex, Inc. и продолжен Amgen, которая приобрела BioVex в 2011 году.[9] Это был первый онколитический вирус утвержден на Западе.[8]

Вирусная генная терапия

Вирусная генная терапия использует генно-инженерные вирусные векторы для доставки интересующего гена к клеткам-мишеням. В этом примере показан вектор на основе AAV.

Вирусная генная терапия использует генно-инженерные вирусные векторы для доставки терапевтических генов в клетки с генетическими нарушениями.[10] Обычно вирус вводят пациентам. внутривенно или путем прямой инъекции в ткани-мишени.[10] Молекулярные механизмы доставки генов и / или интеграции в клетки варьируются в зависимости от используемого вирусного вектора.[10]

Есть много целей вирусной генной терапии. В то время как некоторые методы лечения нацелены на отсутствующие или мутировавшие гены наследственных генетических нарушений, другие стремятся доставлять новые гены в раковые клетки, чтобы уничтожить опухоли.[11][12]

В настоящее время, иммунные ответы к вирусной генной терапии представляют собой проблему для успешного лечения.[13] Однако ответы на вирусные векторы при привилегированный иммунитет такие сайты, как глаз может быть уменьшена по сравнению с другими участками тела.[13][14]

Вирусная иммунотерапия

В отличие от традиционных вакцина, при котором ослабленный или убитый вирус / бактерия используется для генерации иммунного ответа, в вирусной иммунотерапии используются генно-инженерные вирусы для представления специфического антигена иммунной системе. Этот антиген может происходить из любого вида вируса / бактерий или даже из антигенов болезней человека, например раковых антигенов.

Вакцины - еще один метод виротерапии, в котором используются аттенуированные или инактивированные вирусы для развития иммунитета к болезни. Аттенуированный вирус - это ослабленный вирус, который вызывает у хозяина естественный иммунный ответ, который часто невозможно обнаружить. Хозяин также вырабатывает потенциально пожизненный иммунитет из-за сходства ослабленного вируса с настоящим вирусом. Инактивированные вирусы - это убитые вирусы, которые представляют хозяину форму антигена. Однако длительный иммунный ответ ограничен.[15]

Существует два общих подхода к разработке этих вирусов с использованием прикладных эволюционных методов: Дженнерианский и Пасторианский. Метод Дженнера включает отбор подобных вирусов из нечеловеческих организмов для защиты от человеческого вируса, в то время как в пасторских методах используется серийный пассаж. Этот пасторский метод очень похож на директивную эволюцию онколитических вирусов. Выбранные вирусы, нацеленные на людей, передаются через множество нечеловеческих организмов в течение нескольких поколений. Со временем вирусы адаптируются к чужой среде своих новых хозяев. Эти теперь дезадаптированные вирусы обладают минимальной способностью причинять вред человеку и используются в качестве ослабленных вирусов для клинического применения.[16] Важное соображение состоит в том, чтобы не снижать репликативную способность вируса сверх точки, в которой ответ иммунной системы будет нарушен. Следовательно, вторичного иммунного ответа будет недостаточно для обеспечения защиты от живого вируса, если он будет повторно введен хозяину.

Конкретные проекты и продукты

Онколитические вирусы

Основная статья: Онколитический вирус

РИГВИР препарат для виротерапии, одобренный Государственное агентство лекарств Латвийской Республики в 2004 г.[17] это дикого типа ЭХО-7, член эховирус семья.[18] Возможное использование эховируса в качестве онколитический вирус средство для лечения рака было открыто латвийским ученым Айной Муцениеце в 1960-х и 1970-х годах.[18] Данных, используемых для регистрации препарата в Латвии, недостаточно для получения разрешения на его использование в США, Европе или Японии.[18][19] По состоянию на 2017 год не было убедительных доказательств того, что RIGVIR является эффективным лечение рака.[20][21] 19 марта 2019 года производитель ECHO-7, SIA LATIMA, объявил о снятии препарата с продажи в Латвии, сославшись на финансовые и стратегические причины и недостаточную прибыльность.[22] Однако несколько дней спустя телешоу-расследование показало, что Государственное агентство по лекарствам провело лабораторные испытания флаконов и обнаружило, что количество вируса ECHO-7 намного меньше, чем заявлено производителем. По словам директора лаборатории агентства, «это все равно, что покупать то, что вы думаете, это лимонный сок, но обнаруживать, что у вас есть вода со вкусом лимона». В марте 2019 года распространение ECHO-7 в Латвии было прекращено.[23]

Вирусная генная терапия

В настоящее время существует множество продуктов вирусной генной терапии. клиническое испытание фазы. Ниже перечислены продукты, которые были (или были) одобрены для продажи в США и / или Евросоюз.

  • В 2012 г. Европейская комиссия одобренный Глибера, продукт генной терапии на основе вектора AAV для лечения дефицит липопротеинлипазы у взрослых.[24] Это была первая генная терапия, одобренная в ЕС.[25] Препарат так и не получил одобрения FDA в США и был снят с производства его производителем uniQure в 2017 году из-за проблем с рентабельностью.[26] По состоянию на 2019 год он больше не разрешен для использования в ЕС.[24]
  • В 2017 г. FDA одобренный Spark Therapeutics ' Luxturna, продукт генной терапии на основе вектора AAV для лечения RPE65 связанный с мутацией дистрофия сетчатки у взрослых.[27][28] Luxturna - первая генная терапия, одобренная в США для лечения моногенетического расстройства.[27][29] Он разрешен к использованию в ЕС с 2018 года.[30]
  • В 2019 году FDA одобрило Золгенсма, продукт генной терапии на основе вектора AAV для лечения спинальной мышечной атрофии у детей в возрасте до двух лет.[31] По состоянию на август 2019 года это самое дорогое лечение в мире стоимостью более двух миллионов. доллар США.[32] Novartis все еще добивается разрешения на продажу препарата в ЕС с 2019 года.[32]

Протозойная виротерапия

Вирусы исследовались как средство лечения инфекций, вызванных простейшие.[33][34] Одним из таких простейших, которое исследовали потенциальные методы виротерапии, является Naegleria fowleri, которая вызывает первичный амебный менингоэнцефалит (ПАМ). При уровне смертности 95% этот болезнетворный эукариот имеет один из самых высоких известных патогенных показателей смертности. Химиотерапевтические агенты, нацеленные на эту амебу для лечения ПАМ, испытывают трудности при преодолении гематоэнцефалических барьеров. Тем не менее, управляемая эволюция вирулентных вирусов протозойных патогенов (VVPP) может дать возможность разработать вирусную терапию, которая может облегчить доступ к этому эукариотическому заболеванию путем пересечения гематоэнцефалического барьера в процессе, аналогичном бактериофагам. Эти VVPP также будут самовоспроизводящимися и поэтому требуют нечастого введения в более низких дозах, что потенциально снижает токсичность.[35] Хотя эти методы лечения протозойных заболеваний могут показаться многообещающими, аналогично вирусной терапии бактериофагами, заметную опасность представляют эволюционные последствия использования вирусов, способных проявлять эукариотическую патогенность. У VVPP будут развиваться механизмы вставки и репликации ДНК, которые манипулируют поверхностными белками эукариот и белками редактирования ДНК. Следовательно, инженерия VVPP должна контролировать вирусы, которые могут мутировать и тем самым связываться с поверхностными белками и манипулировать ДНК инфицированного хозяина.

История

Честер М. Саутэм, научный сотрудник Мемориальный онкологический центр им. Слоуна Кеттеринга, был пионером в изучении вирусов как потенциальных агентов для лечения рака.[36]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Стивен, Сэм. «Как наука использует вирусы, чтобы сделать вас лучше - ИПЦ». ИПЦ. Получено 31 октября 2018.
  2. ^ Келли, Э; Рассел, SJ (апрель 2007 г.). «История онколитических вирусов: от генезиса до генной инженерии». Молекулярная терапия. 15 (4): 651–9. Дои:10.1038 / sj.mt.6300108. PMID  17299401.
  3. ^ Мур, AE (май 1949 г.). «Деструктивное действие вируса энцефалита Дальнего Востока России на саркому перевиваемой мыши 180». Рак. 2 (3): 525–34. Дои:10.1002 / 1097-0142 (194905) 2: 3 <525 :: AID-CNCR2820020317> 3.0.CO; 2-O. PMID  18131412.
  4. ^ «Клиническая виротерапия: четыре исторически значимых клинических испытания».
  5. ^ Huebner, RJ; Роу, WP; Шаттен, МЫ; Смит, Р.Р .; Thomas, LB (ноябрь – декабрь 1956 г.). «Исследования по использованию вирусов в лечении рака шейки матки». Рак. 9 (6): 1211–8. Дои:10.1002 / 1097-0142 (195611/12) 9: 6 <1211 :: AID-CNCR2820090624> 3.0.CO; 2-7. PMID  13383455.
  6. ^ а б Фукухара, H; Ино, Y; Тодо, Т. (3 августа 2016 г.). «Онколитическая вирусная терапия: новая эра лечения рака на заре». Наука о раке. 107 (10): 1373–1379. Дои:10.1111 / cas.13027. ЧВК  5084676. PMID  27486853.
  7. ^ "Imlygic label" (PDF). FDA. Октябрь 2015 г.. Получено 16 октября 2016. Для обновлений этикеток см. Индексная страница FDA для BLA 125518
  8. ^ а б Bilsland, AE; Spiliopoulou, P; Эванс, Т.Р. (2016). "Виротерапия: наконец-то генная терапия рака?". F1000 Исследования. 5: 2105. Дои:10.12688 / f1000research.8211.1. ЧВК  5007754. PMID  27635234.
  9. ^ «Amgen покупает BioVex, производителя противораковых препаратов». Новости Bloomberg через The New York Times. 24 января 2011 г.
  10. ^ а б c "Как работает генная терапия?". Национальная медицинская библиотека США: Домашний справочник по генетике. Получено 2019-12-05.
  11. ^ «Генная терапия - клиника Мэйо». www.mayoclinic.org. Получено 2019-12-05.
  12. ^ Кросс, Дина; Бурместер, Джеймс К. (2006). «Генная терапия для лечения рака: прошлое, настоящее и будущее». Клиническая медицина и исследования. 4 (3): 218–227. Дои:10,3121 / см. 4.3.218. ISSN  1539-4182. ЧВК  1570487. PMID  16988102.
  13. ^ а б Bessis, N .; GarciaCozar, F.J .; Буасье, М.-К. (2004). «Иммунные ответы на векторы генной терапии: влияние на функцию вектора и эффекторные механизмы». Генная терапия. 11 (1): S10 – S17. Дои:10.1038 / sj.gt.3302364. ISSN  1476-5462. PMID  15454952.
  14. ^ Чжоу, Ру; Каспи, Рэйчел Р. (18 января 2010 г.). «Привилегия глазного иммунитета». F1000 Биологические отчеты. 2. Дои:10.3410 / B2-3. ISSN  1757-594X. ЧВК  2948372. PMID  20948803.
  15. ^ Службы, Министерство здравоохранения и человека США. "Vaccines.gov". www.vaccines.gov.
  16. ^ Хэнли, КА (декабрь 2011 г.). «Палец о двух концах: как эволюция может создать или разрушить вакцину от живого аттенуированного вируса». Эволюция. 4 (4): 635–643. Дои:10.1007 / s12052-011-0365-у. ЧВК  3314307. PMID  22468165.
  17. ^ "Latvijas Zāļu reģistrs". www.zva.gov.lv. Получено 2017-12-17.
  18. ^ а б c Бабикер, HM; Риаз, ИБ; Husnain, M; Борад, MJ (2017). «Онколитическая виротерапия, включая Ригвир и стандартные методы лечения злокачественной меланомы». Онколитическая виротерапия. 6: 11–18. Дои:10.2147 / OV.S100072. ЧВК  5308590. PMID  28224120.
  19. ^ «Технико-экономическое обоснование регистрации препарата РИГВИР в Европейском Медицинском Агентстве». Европейская комиссия. 2016-01-08. В архиве из оригинала от 02.11.2016. Получено 2016-11-02. Однако дальнейшее использование и коммерциализация в ЕС предотвращается, так как правила ЕС требуют, чтобы лекарства от рака регистрировались централизованно через Европейское агентство медицины (EMA). Национальные регистрации не рассматриваются.
  20. ^ Горский Д. (18 сентября 2017 г.). «Ригвир: еще один недоказанный и сомнительный метод лечения рака, которого следует избегать». Научная медицина.
  21. ^ Горски, Дэвид (25 сентября 2017 г.). "Тай Боллинджера" Правда о раке "и неэтичный маркетинг недоказанной виротерапии рака Rigvir". Научная медицина.
  22. ^ «Распространение лекарства Ригвир в Латвии временно приостановлено». 2019-03-19.
  23. ^ «Лечение рака Ригвиром в центре свежих споров».
  24. ^ а б «Глибера: EPAR - Резюме для общественности» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. Получено 2019-11-25.
  25. ^ Галлахер, Джеймс (2012-11-02). «Генная терапия: Glybera одобрена Европейской Комиссией». Новости BBC. Получено 2019-11-25.
  26. ^ «uniQure объявляет, что не будет добиваться продления торговой лицензии для Glybera в Европе» (PDF). уникальный. Получено 2019-11-25.
  27. ^ а б «FDA одобряет новую генную терапию для лечения пациентов с редкой формой наследственной потери зрения». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 2017-12-18. Получено 2019-11-25.
  28. ^ «Пакет-вкладыш - LUXTURNA (voretigene neparvovec-rzyl)» (PDF). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Получено 2019-11-25.
  29. ^ Штейн, Роб (2017-12-19). «Первая генная терапия наследственного заболевания получила одобрение FDA». NPR.org. Получено 2019-11-26.
  30. ^ "Luxturna: EPAR - Обзор медицины" (PDF). Европейское агентство по лекарствам. Получено 2019-11-25.
  31. ^ «Пакет-вкладыш - ЗОЛГЕНСМА» (PDF). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Получено 2019-11-25.
  32. ^ а б Эрман, Майкл (2019-08-07). «Novartis заявляет, что знала о проблемах с данными Zolgensma до одобрения США». Рейтер. Получено 2019-11-26.
  33. ^ Кин, Э. С. (2013). «Помимо фаготерапии: виротерапия протозойных заболеваний». Будущая микробиология. 8 (7): 821–823. Дои:10.2217 / FMB.13.48. PMID  23841627.
  34. ^ Hyman, P .; Atterbury, R .; Барроу, П. (2013). «Блохи и мелкие блохи: виротерапия от паразитарных инфекций». Тенденции в микробиологии. 21 (5): 215–220. Дои:10.1016 / j.tim.2013.02.006. PMID  23540830.
  35. ^ Кин, Эрик С (июль 2013 г.). «Помимо фаготерапии: виротерапия протозойных заболеваний». Будущая микробиология. 8 (7): 821–823. Дои:10.2217 / fmb.13.48. PMID  23841627.
  36. ^ Сепковиц, Кент (24 августа 2009 г.). "Западный Нил дебютировал в США в 1950-х годах в шприце врача". Нью-Йорк Таймс. п. D5.

дальнейшее чтение

  • Кольцо, Кристофер Дж. А .; Блэр, Эдвард Д. (2000). Генно-инженерные вирусы: разработка и приложения. Оксфорд: Биос. ISBN  978-1859961032. OCLC  45828140.