Фриксотоксин - Википедия - Phrixotoxin

Фриксотоксин-1
1v7f.png
Структура Фриксотоксина-1, определяемая ЯМР
Идентификаторы
ОрганизмPhrixotrichus auratus
СимволPaTX1
PDB1v7f
UniProtP61230
Фриксотоксин-2
Идентификаторы
ОрганизмPhrixotrichus auratus
СимволPaTX2
UniProtP61231
Фриксотоксин-3
Идентификаторы
ОрганизмPhrixotrichus auratus
СимволPaurTx3
UniProtP84510

Фриксотоксины находятся пептид токсины получен из яда чилийской меди тарантул Phrixotrichus auratus, также названный Paraphysa scrofa. Фриксотоксин-1 и -2 блокируют А-тип потенциалзависимые калиевые каналы; блоки phrixotoxin-3 напряжение-управляемые натриевые каналы. Подобные токсины обнаружены у других видов, например у Чилийский розовый птицеед.

Источники

Фриксотоксины очищаются от яда паука Phrixotrichus auratus (Диохот 1999 ), но они также могут быть произведены химическим пептидный синтез (Чагот 2004 ).

Структура

Существуют три разных фриксотоксина:

  • Фриксотоксин-1 (PaTx1) - состоит из 29 аминокислот.
  • Фриксотоксин-2 (PaTx2) - состоит из 31 аминокислоты.
  • Фриксотоксин-3 (PaurTx3 или бета-терафотоксин-Ps1a) - состоит из 34 аминокислот.
Первичная последовательность и структура дисульфидных связей фонксотоксинов

PaTx1 на 83,3% идентичен PATx2, отличаясь только двумя кислотными остатками (Чагот 2004 )(Диохот 1999 )Приксотоксин-1 и -2 похожи на гетероподатоксин, который также блокирует Kv4.2 каналы (Чагот 2004 ).

Фриксотоксин-1, -2 и -3 содержат Узел-ингибитор цистина (ICK) и, следовательно, принадлежат к семейству пептидов ICK (Чагот 2004 )(Босманс 2006 ).

Цель

Фриксотоксин-1 и -2 связываются с переходными, управляемыми потенциалом калиевыми каналами A-типа около сегментов S3 и S4, где они отрицательно влияют на трансмембранное перемещение домена, чувствительного к напряжению, в ответ деполяризующий напряжения. Они связываются преимущественно с закрытым или инактивированным состоянием Kv4.2 и Kv4.3 каналы(Чагот 2004 ).

Фриксотоксин-3 (PaurTx3) ингибирует несколько подтипов потенциалзависимых натриевых каналов (Nav1.1 / SCN1A, Nav1.2 / SCN2A, Nav1.4 / SCN4A, Nav1.5 / SCN5A и Nav1.8 / SCN10A) (Босманс 2006 ).

Способ действия

Фриксотоксины 1 и 2 блокируют каналы Kv4.2 и Kv4.3, изменяя зависимые от напряжения ворота свойства этих каналов. Ингибирование является результатом сдвига отношения проводимости к напряжению и свойств инактивации в установившемся состоянии в сторону более деполяризованных потенциалов. Эти токсины также изменяют кинетику активации и инактивации Kv4.2 и Kv4.3 за счет зависящего от концентрации увеличения времени пика тока и постоянной времени инактивации тока (Диохот 1999 ).

Фриксотоксин-3 модулирует потенциал-управляемые натриевые каналы, вызывая деполяризационный сдвиг в кинетике стробирования и блокируя входящий компонент натриевого тока, тем самым предотвращая открытие каналов до умеренной деполяризации, что приводит к снижению скорости возбуждения нейронов (Босманс 2006 ).

Токсичность

Фриксотоксин-1

Мыши, которым вводят phrixotoxin-1, могут испытывать многочисленные преходящие побочные реакции со стороны сердца, такие как преждевременные желудочковые сокращения, вентрикулярная тахикардия, и атриовентрикулярная блокада Наблюдаемые неврологические эффекты включают двигательную недостаточность и судороги. Эти эффекты наблюдаются как после внутривенной, так и внутрицистернальной инъекции, что делает вероятным проникновение фриксотоксина-1 через гематоэнцефалический барьер (Диохот 1999 ).

Фриксотоксин-3

Введение этого яда мышам вызывает немедленное общее атаксия, отсутствие реакции на раздражители и полу-паралич. Неспособность стоять и снижение дыхания наступает в течение нескольких минут. Вялый паралич и замедление дыхания в конечном итоге приводит к смерти (Босманс 2006 ).

Рекомендации

Чагот Б., Эскубас П., Виллегас Э., Бернар С., Ферра Г., Корсо Г., Лаздунски М., Дарбон Н. (2004). «Структура раствора Фриксотоксина 1, специфического пептидного ингибитора калиевых каналов Kv4 из яда паука-терафозида Phrixotrichus auratus». Белковая наука. 13 (5): 1197–208. Дои:10.1110 / пс 03584304. ЧВК  2286752. PMID  15096626.

Диохот С., Дричи М.Д., Муанье Д., Финк М., Лаздунски М. (1999). «Влияние phrixotoxins на семейство Kv4 калиевых каналов и значение для роли Ito1 в сердечном электрогенезе». Br J Pharmacol. 126 (1): 251–63. Дои:10.1038 / sj.bjp.0702283. ЧВК  1565788. PMID  10051143.

Босманс Ф., Раш Л., Чжу С., Диохот С., Лаздунски М., Эскубас П., Титгат Дж. (2006). «Четыре новых токсина птицеедов в качестве селективных модуляторов подтипов потенциалзависимых натриевых каналов». Мол Фармакол. 69 (2): 419–29. Дои:10.1124 / моль.105.015941. PMID  16267209.