Дометастатическая ниша - Википедия - Pre-metastatic niche

А предметастатическая ниша это среда во вторичном органе, которая может способствовать метастаз первичной опухоли. Такая ниша обеспечивает благоприятные условия для роста и возможного метастазирования в чужеродной и враждебной среде для первичных опухолевых клеток. Эта концепция продемонстрировала фундаментальную роль микросреды в регулировании роста опухоли и метастазирования. Открытие Розандрой Каплан дометастатической ниши [1] и Дэвид Лайден [2]. Метастатическая ниша стимулировала новые исследования, касающиеся потенциального лечения метастазов, включая нацеливание миелоидные клетки-супрессоры / миелоидные клетки, и пластичность стромальных клеток, включая фибробласты и перициты и периваскулярные гладкомышечные клетки и (попытки остановить поток пузырьки от первичных опухолей до дометастатических ниш во вторичных органах и различных комбинаций направленной терапии на микроокружение.

Формирование дометастатической ниши

Опухоли метастазируют в определенные органы из-за миграции кроветворный клетки костного мозга, экспрессирующие VEGFR1[3] (рецептор фактора роста эндотелия сосудов 1)[4] и стромальные клетки[5][6] к этим конкретным участкам до образования клинически значимых метастазов. Эти клетки вместе с изменениями внеклеточного матрикса образуют дометастатические ниши, которые поддерживают диссеминированные опухолевые клетки и позволяют этим клеткам собираться и более легко колонизировать орган. На формирование дометастатической ниши влияют многие различные процессы в организме, включая подавление иммунной системы.[7] и увеличение присутствия цитокины и другие факторы роста.[8] отложение и ремоделирование внеклеточного матрикса [9] Гипоксия в первичной опухоли и движении экзосомы от первичной опухоли к вторичному органу - дополнительные явления, которые частично ответственны за образование дометастатических ниш.[8]

Роль в метастазировании

Чтобы метастазировать, опухолевые клетки должны прибыть в орган со средой, способствующей их росту, такой как дометастатическая ниша. Создание этой среды осуществляется факторами первичной опухоли, которые изменяют структуру вторичного органа, чтобы позволить клеткам первичной опухоли более легко колонизировать вторичный орган.[10] Опухолевые клетки высвобождают факторы, которые вызывают резорбцию костных клеток и, следовательно, увеличивают скорость метастазирования. Кость способствует метастатическому процессу, учитывая ее состав из множества различных типов клеток и ее способность к росту скелетных структур.[11] Без процесса формирования дометастатической ниши вероятность возникновения метастазов снижается. Часто отложения опухолевых клеток обнаруживаются в органах без метастазов, что указывает на то, что метастазы не всегда пролиферируют в тканях, в которые они попадают после выхода из системы кровообращения.[11]

Роль иммунной системы

Формирование дометастатической ниши возможно в значительной степени из-за активного подавления иммунитета. Рекрут первичных опухолей миелоидные клетки, которые представляют собой миелоидные клетки, которые могут ингибировать презентация антигена и Т-клетки опосредованная цитотоксичность, чтобы позволить опухолевым клеткам избежать обнаружения иммунной системой при их метастазировании и, таким образом, позволяет метастазам процветать. Поскольку первичные опухоли высвобождают опухолевые клетки в кровоток, миелоидные клетки, которые были задействованы опухолью, могут защищать раковые клетки от обнаружения адаптивной иммунной системой, которая в противном случае остановила бы метастазирование.[7] Миелоидные клетки-предшественники, рекрутируемые на различных стадиях развития их клеток, как полагают, составляют большую часть дометастатической ниши, поскольку они могут защищать опухолевые клетки от стандартного иммунного ответа, когда раковые клетки пытаются колонизировать дометастатическую нишу.[7] Учитывая их важную роль не только в защите растущих метастазов от атак иммунной системы, но и в обеспечении экстравазация миелоидные клетки являются ключевым фактором в развитии дометастатической ниши и, таким образом, в конечном итоге способствуют метастазированию.

Хемокины, класс сигнальных молекул, также играют важную роль в создании дометастатических ниш и метастазов.[12] Первичная опухоль, пытаясь избежать обнаружения иммунной системой, использует хемокины для увеличения рекрутирования миелоидных клеток костного мозга во вторичные органы. Кроме того, раковые клетки первичной опухоли могут быть использованы для индукции воспаления в будущем участке дометастатической ниши во вторичном органе, что похоже на иммунный ответ, вызванный инфекцией.

Таким образом, большое присутствие иммунных клеток позволяет предметастатической нише отражать атаки иммунной системы и, следовательно, позволяет опухоли метастазировать без подавления. Подавление иммунитета в сочетании с гипоксия и ECM Помимо других процессов, они являются важными шагами, позволяющими первичной опухоли метастазировать, поскольку они позволяют опухолевым клеткам расти в чужеродной и враждебной среде, не будучи разрушенными типичной реакцией иммунной системы. В частности, необходимо аминокислоты истощены и лимфоцит движение уменьшается, пока регуляторные Т-клетки, которые подавляют иммунную систему, и окислительный стресс увеличены.[8]

Открытие дометастатической ниши

Метастазирование обычно сводится к нескольким простым этапам, а именно, когда опухолевые клетки покидают первичную опухоль и перемещаются во вторичные органы через систему кровообращения, пытаясь вторгнуться во внешнюю среду дометастатического органа. Поскольку рост опухоли часто затруднен в новой и относительно враждебной среде, многие считали метастазирование неэффективным процессом, несмотря на его высокую смертность. Несмотря на то что Стивен Пэджет ранее установленная гипотеза «семя и почва» коррелирует с новой идеей о миграции первичных опухолевых клеток в дометастатические ниши, фокус многих исследователей смещается с первичной опухоли, учитывая предполагаемую неизбежность метастазирования при наличии опухоли. во вторичные органы, где возникают метастазы. Роль экзосом в прайминге органов для метастазирования только недавно стала важной темой для разговоров среди исследователей, в значительной степени из-за открытия отложений опухолевых клеток в органах без метастазов.[11] Концепция предметастатической ниши была определена доктором Розандрой Каплан в лаборатории доктора Дэвида Лайдена в 2005 году.[13]

Значение для лечения рака

Признание концепции дометастатической ниши позволяет исследователям рассмотреть несколько новых возможностей лечения рака. Одна из таких возможностей заключается в использовании методов, которые пытаются ограничить экспрессию VEGFR1 в клетках, тем самым борясь с метастазированием, задерживая создание или полностью искореняя дометастатическую нишу.[3] Нацеливание на гипоксию в первичной опухоли и подавление иммунной системы также может остановить создание дометастатических ниш.[8] Факторы первичной опухоли, которые структурно изменяют вторичный орган, чтобы облегчить его колонизацию опухолевыми клетками, также потенциально могут быть нацелены в попытке остановить метастазирование.[4]

Опухолевые клетки, выращенные в разных микросредах, дают разные типы белка, что указывает на то, что для опухолей в разных местах необходимы различные типы онкологического лечения. На более поздние стадии метастазирования легче воздействовать, потому что рак часто не обнаруживается, пока не завершатся более ранние стадии метастазирования. Таким образом, комбинация первичной терапии и лекарств, которые борются с метастазами, может быть использована для остановки колонизации вторичного органа опухолевыми клетками, так как это остановит как отток клеток из опухоли, так и образование предметастатической ниши. В качестве альтернативы, использование лекарств, препятствующих миграции опухолевых клеток в дометастатические ниши, может быть эффективным методом остановки метастазов.[11]

Рекомендации

  1. ^ "Каплан, Росандра Н". ccr.cancer.gov/pediatric-oncology-branch/rosandra-n-kaplan.
  2. ^ "Лайден, Дэвид К.". vivo.med.cornell.edu. Получено 2017-06-09.
  3. ^ а б «Предметастатическая ниша: природа». www.nature.com. Получено 2017-05-05.
  4. ^ а б Каплан, Розандра (2005-12-08). «VEGFR1-положительные гематопоэтические предшественники костного мозга инициируют дометастатическую нишу». Природа. 438. PMID  16341007.
  5. ^ Каплан, Розандра (16 марта 2016 г.). «Активация гемопоэтических стволовых / клеток-предшественников способствует подавлению иммунитета в предметастатической нише». Исследования рака. PMID  28920957.
  6. ^ name = ": 1">Лю, Ян; Цао, Сюэтао (14 ноября 2016 г.). «Характеристики и значение дометастатической ниши». Раковая клетка. 30 (5): 668–681. Дои:10.1016 / j.ccell.2016.09.011. ISSN  1535-6108. PMID  27846389.
  7. ^ а б c Китамура, Таканори; Цянь, Бинь-Чжи; Поллард, Джеффри В. (февраль 2015 г.). «Способствование метастазированию иммунными клетками». Обзоры природы. Иммунология. 15 (2): 73–86. Дои:10.1038 / nri3789. ISSN  1474-1733. ЧВК  4470277. PMID  25614318.
  8. ^ а б c d Sceneay, Жаклин; Смит, Марк Дж .; Мёллер, Андреас (01.12.2013). «Дометастатическая ниша: поиск точек соприкосновения». Отзывы о метастазах рака. 32 (3–4): 449–464. Дои:10.1007 / s10555-013-9420-1. HDL:11343/220045. ISSN  1573-7233. PMID  23636348.
  9. ^ Мургай, Мира; Каплан, Розандра. «KLF4-зависимая пластичность периваскулярных клеток опосредует образование дометастатических ниш и метастазирование». Природа Медицина. PMID  28920957.
  10. ^ Høye, Anette M .; Эрлер, Джанин Т. (01.06.2016). «Структурные компоненты ВКМ в преметастатической и метастатической нише». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология. 310 (11): C955 – C967. Дои:10.1152 / ajpcell.00326.2015. ISSN  0363-6143. PMID  27053524.
  11. ^ а б c d Кокс, Томас Р.; Гартланд, Элисон; Эрлер, Джанин Т. (2012-05-02). "Дометастатическая ниша: метастазирование случайно?". BoneKEy Отчеты. 1 (5): 80. Дои:10.1038 / bonekey.2012.80. ISSN  2047-6396. ЧВК  4816289. PMID  27127624.
  12. ^ Мару, Йоширо (ноябрь 2015 г.). «Метастатическая ниша в легких». Журнал молекулярной медицины. 93 (11): 1185–1192. Дои:10.1007 / s00109-015-1355-2. ISSN  1432-1440. PMID  26489606.
  13. ^ "Лайден, Дэвид К.". vivo.med.cornell.edu. Получено 2017-06-09.