Протеостаз - Википедия - Proteostasis

Протеостаз это динамическое регулирование сбалансированного, функционального протеом. В сеть протеостаза включает конкурирующие и интегрированные биологические пути внутри ячеек, которые контролируют биогенез, складывание, торговля и деградация белков присутствует внутри и вне клетки.[1][2] Нарушение протеостаза является ключевым моментом в понимании причин заболеваний, связанных с чрезмерным неправильная упаковка белка и деградация, ведущая к потере функции фенотипы,[3] а также дегенеративные расстройства, связанные с агрегацией.[4] Терапевтическое восстановление протеостаза может лечить или устранять эти патологии.[5] Клеточный протеостаз - ключ к успешному развитию, здоровому старение, устойчивость к экологические стрессы, и минимизировать гомеостатические нарушения от патогенов, таких как вирусы.[2] Клеточные механизмы для поддержания протеостаза включают регулируемую трансляцию белка, укладку белков с помощью шаперонов и пути деградации белков. Регулировка каждого из этих механизмов на основе потребности в конкретных белках необходима для поддержания всех клеточных функций, полагающихся на правильно сложенный протеом.

Механизмы протеостаза

Роль рибосомы в протеостазе

Одна из первых точек регуляции протеостаза - во время перевод. Это достигается за счет структуры рибосома, сложный центр перевода. Эти две характеристики определяют способ сворачивания белка и влияют на будущие взаимодействия белков. Синтез нового пептид цепочка с использованием рибосомы очень медленная, и рибосома может даже остановиться, когда встретит редкий кодон кодон, обнаруженный в клетке в низких концентрациях.[6] Эти паузы дают возможность человеку белковый домен иметь необходимое время для сворачивания до создания следующих доменов. Это способствует правильной укладке многодоменных белков.[6]Вновь синтезированная пептидная цепь выходит из рибосомы в клеточную среду через узкий канал выхода рибосомы (ширина: от 10 до 20 Å, длина 80 Å).[6] Из-за ограниченного пространства в выходном канале возникающая цепочка уже образует вторичный и ограниченный высшее конструкции. Например, альфа спираль является одним из таких структурных свойств, которые обычно возникают в этом выходном канале.[7] В то же время выходной канал также предотвращает преждевременное сворачивание, препятствуя крупномасштабным взаимодействиям внутри пептидной цепи, которые требуют большего пространства.

Молекулярные шапероны и посттрансляционное поддержание протеостаза

Для посттрансляционного поддержания белкового гомеостаза клетка использует молекулярные шапероны иногда включая шаперонины, которые помогают в сборке или разборке белков.[8] Они распознают открытые сегменты гидрофобные аминокислоты в формирующейся пептидной цепи, а затем работают, чтобы способствовать правильному образованию нековалентные взаимодействия которые приводят к желаемому сложенному состоянию.[8] Шапероны начинают способствовать сворачиванию белка, как только формирующаяся цепь длиной более 60 аминокислот выходит из выходного канала рибосомы.[9] Одним из наиболее изученных шаперонов, связывающих рибосомы, является триггерный фактор. Триггерный фактор стабилизирует пептид, способствует его укладке, предотвращает агрегацию и способствует повторной укладке денатурированных модельных субстратов.[10] Фактор триггера не только непосредственно работает, чтобы правильно свернуть белок, но также привлекает к рибосоме другие шапероны, такие как Hsp70. Hsp70 окружает развернутую пептидную цепь, тем самым предотвращая агрегацию и способствуя сворачиванию.[8][9]

Шаперонины представляют собой особый класс шаперонов, которые способствуют укладке в нативном состоянии путем циклической инкапсуляции пептидной цепи.[9] Шаперонины делятся на две группы. Группа 1 шаперонины обычно обнаруживаются в бактериях, хлоропластах и ​​митохондриях. Группа 2 шаперонины обнаруживаются как в цитозоле эукариотических клеток, так и в архее.[11] Шаперонины группы 2 также содержат дополнительный спиральный компонент, который действует как крышка для цилиндрической белковой камеры, в отличие от группы 1, которая вместо этого полагается на дополнительный кохаперон, действующий как крышка. Все шаперонины находятся в двух состояниях (открытом и закрытом), между которыми они могут совершать циклы. Этот процесс циклирования важен во время сворачивания индивидуальной полипептидной цепи, поскольку он помогает избежать нежелательных взаимодействий, а также предотвратить переход пептида в состояния кинетической ловушки.[11]

Регулирование протеостаза за счет деградации белка

Третий компонент сети протеостаза - это механизм деградации белка. Распад белка происходит при протеостазе, когда клеточные сигналы указывают на необходимость снижения общего уровня клеточного белка. Эффекты деградации протеина могут быть локальными, когда клетка испытывает только эффекты от потери самого деградированного протеина, или широко распространенными, с изменением всего белкового ландшафта из-за потери взаимодействий других протеинов с деградировавшим протеином.[7] Множественные субстраты являются мишенями для протеостатической деградации. Эти разлагаемые субстраты включают нефункциональные белковые фрагменты, образующиеся при остановке рибосом во время трансляции, неправильно свернутые или развернутые белки, агрегированные белки и белки, которые больше не нужны для выполнения клеточной функции. Существует несколько различных путей осуществления этих процессов разложения. Когда установлено, что белки развернуты или неправильно свернуты, они обычно разлагаются через развернутый белковый ответ (UPR) или деградация белков, связанная с эндоплазматическим ретикулумом (ERAD). Субстраты, которые развернуты, неправильно сложены или больше не требуются для клеточной функции, также могут быть убиквитин помечены для деградации АТФ-зависимыми протеазами, такими как протеасома у эукариот или ClpXP у прокариот. Аутофагия, или самопоглощение, нацеливание на лизосомы и фагоцитоз (поглощение продуктов жизнедеятельности другими клетками) также можно использовать в качестве механизмов протеостатической деградации.[7]

Сигнальные события в протеостазе

Неправильная укладка белков обнаруживается механизмами, специфичными для клеточного компартмента, в котором они происходят. Четкие механизмы наблюдения, которые отвечают на развернутый белок, были охарактеризованы в цитоплазме, ER и митохондриях. Этот ответ действует локально клеточно автономно, но может также распространяться на межклеточную передачу сигналов для защиты организма от ожидаемого протеотоксического стресса.

Автономные клеточные реакции на стресс

Пути клеточной реакции на стресс обнаруживают и снижают протеотоксический стресс, который вызывается дисбалансом протеостаза. Автономная клеточная регуляция происходит посредством прямого обнаружения неправильно свернутых белков или ингибирования активации пути путем секвестирования активирующих компонентов в ответ на тепловой шок. Клеточные ответы на эту передачу сигналов стресса включают активацию транскрипции экспрессии шаперона, повышенную эффективность переноса белка, а также деградацию белка и снижение трансляции.

Сигнальный ответ на стресс протеостаза

Цитозольный ответ на тепловой шок

Цитозольный HSR в основном опосредуется семейством факторов транскрипции HSF (семейство теплового шока). HSF конститутивно связывается с Hsp90. После протеотоксического стимула Hsp90 рекрутируется из HSF, который затем может связываться с элементами теплового ответа в ДНК и усиливать экспрессию генов белков, участвующих в поддержании протеостаза.

ER развернутый белковый ответ

Развернутый белковый ответ в эндоплазматический ретикулум (ER) активируется дисбалансом развернутых белков внутри ER и белков, опосредующих гомеостаз белков. Различные «детекторы», такие как IRE1, ATF6 и PERK, могут распознавать неправильно свернутые белки в ER и опосредовать транскрипционные ответы, которые помогают смягчить эффекты стресса ER.

Ответ митохондриального развернутого белка

Ответ митохондриального развернутого белка обнаруживает дисбаланс в белковой стехиометрии митохондриальных белков и неправильно свернутых белков. Экспрессия митохондриальных шаперонов повышается за счет активации факторов транскрипции ATF-1 и / или DVE-1 с помощью UBL-5.

Сигнализация системного стресса

Стрессовые реакции также могут быть вызваны межклеточной коммуникацией вне клеточной автономии. Таким образом, стресс, который ощущается в одной ткани, может передаваться в другие ткани для защиты протеома организма или системного регулирования протеостаза. Неавтономная активация клеток может происходить при всех трех стрессовых реакциях.

Работа над модельным организмом C. elegans показали, что нейроны играют роль в этой межклеточной коммуникации цитозольного HSR. Стресс, вызванный нейронами червя, может в долгосрочной перспективе защитить другие ткани, такие как мышечные и кишечные клетки, от хронических заболеваний. протеотоксичность. Аналогичным образом ER и митохондриальный UPR в нейронах передаются клеткам кишечника. Эти системные ответы вовлечены в опосредование не только системного протеостаза, но также влияют на старение организма.[12]

Заболевания протеостаза

Протеостаз и болезни сворачивания белка

Дисфункция протеостаза может возникать из-за ошибок или неправильной регуляции сворачивания белка. Классические примеры - миссенс-мутации и делеции, которые изменяют термодинамические и кинетические параметры процесса сворачивания белка.[1] Эти мутации часто передаются по наследству и варьируются по фенотипической серьезности от отсутствия заметного эффекта до эмбриональной летальности. Заболевание развивается, когда эти мутации делают белок значительно более восприимчивым к неправильной укладке, агрегации и деградации. Если эти эффекты изменяют только мутировавший белок, отрицательными последствиями будет только локальная потеря функции. Однако, если эти мутации происходят в шапероне или белке, который взаимодействует со многими другими белками, произойдут драматические глобальные изменения границы протеостаза. Примеры заболеваний, возникающих в результате протеостатических изменений из-за ошибок в сворачивании белков, включают муковисцидоз, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, лизосомные нарушения накопления и другие.[13]

Роль модельных систем в выяснении заболеваний, связанных с неправильной упаковкой белков

Системы моделей мелких животных были и продолжают играть важную роль в идентификации функциональных механизмов, защищающих протеостаз. Модельные системы различных белков, склонных к неправильной укладке, на сегодняшний день выявили многочисленные шаперонные и ко-шаперонные модификаторы протеотоксичность.[14]

Протеостаз и рак

Нерегулируемое деление клеток, знаменующее развитие рака, требует увеличения синтеза белка для функционирования и выживания раковых клеток. Этот повышенный синтез белка обычно наблюдается в белках, которые модулируют клеточный метаболизм и процессы роста. Раковые клетки иногда чувствительны к лекарствам, которые ингибируют шапероны и нарушают протеостаз, например: Ингибиторы Hsp90 или же ингибиторы протеасом.[1] Кроме того, раковые клетки имеют тенденцию продуцировать неправильно свернутые белки, которые удаляются в основном путем протеолиза.[15] Ингибиторы протеолиза позволяют накапливать как неправильно свернутые белковые агрегаты, так и сигнальные белки апоптоза в раковых клетках.[16][17] Это может изменить чувствительность раковых клеток к противоопухолевым препаратам; раковые клетки либо умирают при более низкой концентрации лекарственного средства, либо выживают, в зависимости от типа накапливаемых белков и функции этих белков.[18] Ингибитор протеасом бортезомиб был первым лекарством этого типа, получившим одобрение для лечения множественной миеломы.[19]

Протеостаз и ожирение

Отличительной чертой клеточных протеостатических сетей является их способность адаптироваться к стрессу посредством регуляции белков. Метаболические заболевания, например, связанные с ожирением, изменяют способность сетей клеточного протеостаза адаптироваться к стрессу, часто с пагубными последствиями для здоровья. Например, когда выработка инсулина превышает способность клетки к секреции инсулина, происходит протеостатический коллапс и серьезно нарушается продукция шаперона. Это нарушение приводит к появлению симптомов заболевания у людей с диабетом.[1]

Протеостаз и старение

Со временем сеть протеостаза становится отягощенной белками, модифицированными активными формами кислорода и метаболитами, которые вызывают окислительное повреждение.[1] Эти побочные продукты могут реагировать с клеточными белками, вызывая неправильную укладку и агрегацию (особенно в неделящихся клетках, таких как нейроны). Этот риск особенно высок для белков с внутренними нарушениями. Путь IGFR-1 был показан в C. elegans для защиты от этих вредных агрегатов, и некоторые экспериментальные работы показали, что повышенная регуляция рецептора 1 фактора роста инсулина (IGFR-1) может стабилизировать протеостатическую сеть и предотвратить пагубные эффекты старения.[1] Выражение сопровождающий ансамбль шаперонов и ко-шаперонов, которые взаимодействуют в сложной сети молекулярных сворачивающих машин для регулирования функции протеома, резко подавляется в стареющем мозге человека и в головном мозге пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. Функциональные анализы в C. elegans и человеческие клетки идентифицировали консервативный сопровождающий подсеть из 16 шаперонных генов, соответствующих 28 человеческим ортологам, в качестве защиты протеостаза при старении и возрастных нейродегенеративных заболеваниях.[20]

Фармакологическое вмешательство в протеостаз

Существует два основных подхода, которые использовались для терапевтических разработок, направленных на протеостатическую сеть: фармакологические шапероны и регуляторы протеостаза. Принцип создания фармакологических шаперонов для вмешательства в заболевания протеостаза заключается в разработке небольших молекул, которые стабилизируют белки, демонстрирующие пограничную стабильность. Ранее этот подход использовался для нацеливания и стабилизации рецепторов, связанных с G-белком, рецепторов нейромедиаторов, гликозидаз, лизосомных запасных белков и мутантного белка CFTR, вызывающего кистозный фиброз, и транстиретина, которые могут неправильно расщепляться и агрегироваться, что приводит к амилоидозам.[1] Vertex Pharmaceuticals и Pfizer продают одобренные регулирующим органом фармакологические шапероны для облегчения муковисцидоза и транстиретин амилоидоза соответственно.[21] Amicus продает одобренный регулирующим органом фармакологический шаперон для болезни Фабри - лизосомной болезни накопления.

Принцип, лежащий в основе регуляторов протеостаза, различен, эти молекулы изменяют биологию сворачивания и / или деградации белка, изменяя стехиометрию компонентов сети протеостаза в данном субклеточном компартменте. Например, некоторые регуляторы протеостаза инициируют передачу сигналов в ответ на стресс, такую ​​как ответ развернутого белка, который транскрипционно перепрограммирует сеть протеостаза эндоплазматического ретикулума.[22] Было высказано предположение, что этот подход можно было бы применять даже в профилактических целях, например, для активации определенных защитных путей перед возникновением ожидаемого серьезного клеточного стресса. Один теоретический механизм для этого подхода включает активацию ответа на тепловой шок для спасения белков от деградации во время клеточного стресса.[1]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час Пауэрс, E.T .; Morimoto, R.I .; Диллин, А .; Kelly, J.W .; Балч, W.E. (2009). «Биологические и химические подходы к болезням протеостаза». Анну. Преподобный Biochem. 78: 959–91. Дои:10.1146 / annurev.biochem.052308.114844. PMID  19298183.
  2. ^ а б Балч В.Е., Моримото Р.И., Диллин А., Келли Дж. В. (февраль 2008 г.). «Адаптация протеостаза к вмешательству болезни». Наука. 319 (5865): 916–919. Дои:10.1126 / science.1141448. PMID  18276881.
  3. ^ Mu, T-W .; Онг, D.S.T .; Ван, И-Дж; Balch, W. E .; Yates, J.R .; Segatori, L .; Келли, Дж. (2008). «Химические и биологические подходы объединяются для облегчения заболеваний, связанных с сворачиванием белков». Клетка. 134 (5): 769–781. Дои:10.1016 / j.cell.2008.06.037. ЧВК  2650088. PMID  18775310.
  4. ^ Коэн, Э., Паулссон, Дж. Ф., Блиндер, П., Берстин-Коэн, Т., Ду, Д., Эстепа, Г., Адам, А., Фам, Х. М., Хольценбергер, М., Келли, Дж. В., Маслия , Э. и Диллин А. (2009). «Снижение передачи сигналов IGF-1 задерживает возрастную протеотоксичность у мышей». Клетка. 139 (6): 1157–69. Дои:10.1016 / j.cell.2009.11.014. ЧВК  3017511. PMID  20005808.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  5. ^ Джаджадикерта, Элвин; Кешри, Свати; Павел, Марьяна; Престил, Райан; Райан, Лаура; Рубинштейн, Дэвид К. (2020-04-03). «Индукция аутофагии как терапевтическая стратегия нейродегенеративных заболеваний». Журнал молекулярной биологии. Аутофагия при нейродегенеративных заболеваниях. 432 (8): 2799–2821. Дои:10.1016 / j.jmb.2019.12.035. ISSN  0022-2836.
  6. ^ а б c Кавагнеро, С., Федюкина, Д. В. (март 2011 г.). "Сворачивание белков на выходе из туннеля". Ежегодный обзор биофизики. 40: 337–359. Дои:10.1146 / annurev-biophys-042910-155338. ЧВК  5807062. PMID  21370971.
  7. ^ а б c Bustamante, C.J .; и другие. (2014). "Механизмы клеточного протеостаза: выводы из одномолекулярных подходов". Ежегодный обзор биофизики. 43: 119–140. Дои:10.1146 / annurev-biophys-051013-022811. ЧВК  4620553. PMID  24895851.
  8. ^ а б c Е, К .; и другие. (2013). «Молекулярные функции шаперона в сворачивании белков и протеостазе». Ежегодный обзор биофизики. 82: 323–355. Дои:10.1146 / annurev-biochem-060208-092442. PMID  23746257.
  9. ^ а б c Vabulas, M. R .; и другие. (2010). «Сворачивание белков в цитоплазме и реакция на тепловой шок». Холодная весна Харб Perspect Biol. 2 (12): a004390. Дои:10.1101 / cshperspect.a004390. ЧВК  2982175. PMID  21123396.
  10. ^ Хоффман, А. (июнь 2010 г.). «Структура и функция триггерного фактора молекулярного шаперона». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток. 1803 (6): 650–661. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2010.01.017. PMID  20132842.
  11. ^ а б Yébenes, H .; и другие. (Август 2011 г.). «Шаперонины: два кольца для сворачивания». Тенденции Biochem Sci. 36 (8): 424–432. Дои:10.1016 / j.tibs.2011.05.003. PMID  21723731.
  12. ^ Тейлор Р.С. и др. (2014). «Системная сигнализация стресса: понимание клеточного неавтономного контроля протеостаза». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 15 (3): 506–14. Дои:10.1038 / nrm3752. ЧВК  5922984. PMID  24556842.
  13. ^ Hipp MS и др. (2014). «Нарушение протеостаза при болезнях неправильного свертывания и агрегации белков». Тенденции Cell Biol. 24 (9): 211–217. Дои:10.1016 / j.tcb.2014.05.003. HDL:11858 / 00-001M-0000-0023-FD0F-4. PMID  24946960.
  14. ^ Бреме М, Вазин С. (2016). «Модельные системы заболеваний, связанных с неправильным сворачиванием белков, выявляют шаперонные модификаторы протеотоксичности». Dis. Модели Mech. 9 (8): 823–838. Дои:10.1242 / дмм.024703. ЧВК  5007983. PMID  27491084.
  15. ^ Коэн-Каплан В., Ливне И., Авни Н., Коэн-Розенцвейг С., Цехановер А. (2016). «Убиквитин-протеасомная система и аутофагия: скоординированные и независимые действия». Int J Biochem Cell Biol. 79: 403–418. Дои:10.1016 / j.biocel.2016.07.019. PMID  27448843.
  16. ^ Moschovi M, Critselis E, Cen O, Adamaki M, Lambrou GI, Chrousos GP, Vlahopoulos S (2015). «Лекарства, влияющие на гомеостаз: бросая вызов адаптации раковых клеток». Эксперт Rev Anticancer Ther. 15 (12): 1405–17. Дои:10.1586/14737140.2015.1095095. PMID  26523494.
  17. ^ Сионов Р.В., Влахопулос С.А., Гранот З. (2015). «Регулирование BIM в здоровье и болезнях». Oncotarget. 6 (27): 23058–134. Дои:10.18632 / oncotarget.5492. ЧВК  4695108. PMID  26405162.
  18. ^ Ламбру Г.И., Пападимитриу Л., Хрусос Г.П., Влахопулос С.А. (апрель 2012 г.). «Влияние глюкокортикоидов и ингибиторов протеасом на лейкемический лимфобласт: множественные, разнообразные сигналы, сходящиеся на нескольких ключевых нижестоящих регуляторах». Мол. Клетка. Эндокринол. 351 (2): 142–51. Дои:10.1016 / j.mce.2012.01.003. PMID  22273806.
  19. ^ Адамс Дж (2001). «Ингибирование протеасом при раке: развитие PS-341». Семин Онкол. 28 (6): 613–9. Дои:10.1016 / с0093-7754 (01) 90034-х. PMID  11740819.
  20. ^ Brehme M, et al. (2014). «Консервированная подсеть шаперома защищает гомеостаз белка при старении и нейродегенеративных заболеваниях». Сотовый представитель. 9 (3): 1135–1150. Дои:10.1016 / j.celrep.2014.09.042. ЧВК  4255334. PMID  25437566.
  21. ^ Булава С.Е., Коннелли С., ДеВит М., Ван Л. Вейгель, Флеминг Дж. Пакман, Пауэрс Э.Т., Уайзман Р.Л., Фосс Т.Р., Уилсон И.А., Келли Дж.В., Лабодиньер Р. (2012). «Тафамидис, мощный и селективный транстиретиновый кинетический стабилизатор, ингибирующий амилоидный каскад». Proc. Natl. Акад. Наука. 109 (24): 9629–9634. Дои:10.1073 / pnas.1121005109. ЧВК  3386102. PMID  22645360.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  22. ^ Plate L., Cooley CB, Chen JJ, Paxman RJ, Gallagher CM, Madoux F., Genereux JC, Dobbs W., Garza D., Spicer TP, Scampavia L., Brown SJ, Rosen H., Powers ET, Walter P ., Ходдер П., Вайзман Р.Л., Келли Дж. В. (2016). "Регуляторы протеостаза малых молекул, которые перепрограммируют ЭР для уменьшения агрегации внеклеточного белка". eLife. 5: 15550. Дои:10.7554 / elife.15550. ЧВК  4954754. PMID  27435961.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)