RALB - RALB
Связанный с Ras белок Ral-B (RalB) это белок что у людей кодируется RALB ген на хромосоме 2.[5] Этот белок - один из двух паралоги белка Ral, другой RalA, и часть Рас GTPase семья.[6] RalA функционирует как молекулярный переключатель, активирующий ряд биологических процессов, в основном клеточное деление и транспорт, через сигнальные пути.[6][7][8] Его биологическая роль, таким образом, подразумевает его участие во многих раки.[8]
Структура
Изоформы Ral имеют 80% -ное совпадение по аминокислотной последовательности и 100% -ное совпадение в их эффекторной связывающей области. Две изоформы в основном различаются С-концевой гипервариабельной областью, которая содержит множество сайтов для посттрансляционной модификации, приводящей к диверсификации субклеточной локализации и биологической функции. Например, фосфорилирование серина 194 на RalA киназа Aurora A приводит к перемещению RalA на внутренняя митохондриальная мембрана, где RalA помогает проводить деление митохондрий; тогда как фосфорилирование серина 198 на RalB киназой PKC приводит к перемещению RalB на другие внутренние мембраны и активации его онкогенной функции.[8]
Функция
RalB является одним из двух белков в семействе Ral, которое само по себе является подсемейством в семействе Ras малых GTPases.[6] Как Ras GTPase, RalB функционирует как молекулярный переключатель, который становится активным при связывании с GTP и неактивным при связывании с GDP. RalB может активироваться с помощью RalGEF и, в свою очередь, активировать эффекторы в путях передачи сигнала, приводя к биологическим результатам.[6][7] Например, RalB взаимодействует с двумя компонентами экзоциста, Exo84 и Sec5, продвигать аутофагосома сборка, перемещение секреторных пузырьков и связывание. Другие последующие биологические функции включают: экзоцитоз, рецептор-опосредованного эндоцитоза, плотные контакты биогенез, филоподии образование, деление митохондрий и цитокинез.[6][8][9]
Хотя вышеуказанные функции, по-видимому, являются общими для двух изоформ Ral, их различная субклеточная локализация приводит к их различному участию в определенных биологических процессах. В частности, RalB больше участвует в апоптозе и подвижности клеток.[7][8] Более того, RalB специфически взаимодействует с Exo84, чтобы собрать комплекс инициации аутофагии беклин-1-VPS34, и с Sec5, чтобы активировать врожденный иммунный ответ через Tank-связывающую киназу 1 (TBK1 ).[6]
Клиническое значение
Белки Ral были связаны с прогрессированием нескольких видов рака, включая рак мочевого пузыря и рак простаты.[8] Хотя точные механизмы остаются неясными, исследования показывают, что RalB способствует инвазии и метастазированию опухоли. В результате ингибирование RalB тормозит дальнейшее прогрессирование рака.[8] Кроме того, RalB регулирует уровни p53 K-Ras-независимым образом во время развития рака.[7] RalB также способствует выживанию клеток во время заражения двухцепочечными ДНК-вирусами, активируя TBK1 для осуществления иммунного ответа.[6][8]
Взаимодействия
RalB был показан взаимодействовать с:
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000144118 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000004451 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ «Ген Entrez: гомолог В вирусного онкогена обезьяньей лейкемии RALB v-ral (родственный ras; GTP-связывающий белок)».
- ^ а б c d е ж г час Симичек М., Ливенс С., Лага М., Гузенко Д., Аушев В.Н., Калев П., Байетти М.Ф., Стрелков С.В., Геверт К., Тавернье Дж., Саблина А.А. (октябрь 2013 г.). «Деубиквитилаза USP33 различает функции RALB в аутофагии и врожденном иммунном ответе». Природа клеточной биологии. 15 (10): 1220–30. Дои:10.1038 / ncb2847. PMID 24056301. S2CID 205287526.
- ^ а б c d е Tecleab A, Zhang X, Sebti SM (ноябрь 2014 г.). «Снижение регуляции ГТФазы Ral стабилизирует и реактивирует р53, подавляя злокачественную трансформацию». Журнал биологической химии. 289 (45): 31296–309. Дои:10.1074 / jbc.M114.565796. ЧВК 4223330. PMID 25210032.
- ^ а б c d е ж г час я Kashatus DF (сентябрь 2013 г.). «Ral GTPases в онкогенезе: выходят из тени». Экспериментальные исследования клеток. 319 (15): 2337–42. Дои:10.1016 / j.yexcr.2013.06.020. ЧВК 4270277. PMID 23830877.
- ^ Hazelett CC, Sheff D, Yeaman C (декабрь 2011 г.). «RalA и RalB по-разному регулируют развитие плотных контактов эпителия». Молекулярная биология клетки. 22 (24): 4787–800. Дои:10.1091 / mbc.E11-07-0657. ЧВК 3237622. PMID 22013078.
- ^ а б Москаленко С., Тонг С., Росс С., Мирей Г., Формстчер Е., Давиет Л., Камонис Дж., Уайт М.А. (декабрь 2003 г.). «ГТФазы Ral регулируют сборку экзоцист посредством взаимодействий двойных субъединиц». J. Biol. Chem. 278 (51): 51743–8. Дои:10.1074 / jbc.M308702200. PMID 14525976.
- ^ Руал Дж. Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кишикава Т., Дрикот А., Ли Н., Беррис Г. Ф., Гиббонс Ф. Д., Дрезе М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон К., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (октябрь 2005 г.). «К карте протеомного масштаба сети взаимодействия белка и белка человека». Природа. 437 (7062): 1173–8. Дои:10.1038 / природа04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- ^ Жюльен-Флорес В., Дорсей О., Ромеро Ф., Летурнер Ф., Сарагости С., Бергер Р., Тавитиан А., Гакон Дж., Камонис Дж. Х. (сентябрь 1995 г.). «Связывание GTPase Ral с путями Rho. RLIP76, эффектор Ral с активностью белка, активирующего CDC42 / Rac GTPase». J. Biol. Chem. 270 (38): 22473–7. Дои:10.1074 / jbc.270.38.22473. PMID 7673236.
дальнейшее чтение
- Се CL, Swaroop A, Francke U (1990). «Хромосомная локализация и последовательность кДНК человеческого ralB, GTP-связывающего белка». Сомат. Cell Mol. Genet. 16 (4): 407–10. Дои:10.1007 / BF01232469. PMID 2120779. S2CID 46005717.
- Шарден П., Тавитян А. (1989). «Кодирующие последовательности кДНК человеческого ralA и ralB». Нуклеиновые кислоты Res. 17 (11): 4380. Дои:10.1093 / nar / 17.11.4380. ЧВК 317954. PMID 2662142.
- Жюльен-Флорес В., Дорсей О, Ромеро Ф., Летурнер Ф., Сарагости С., Бергер Р., Тавитиан А., Гакон Дж., Камонис Дж. Х. (1995). «Связывание GTPase Ral с путями Rho. RLIP76, эффектор Ral с активностью белка, активирующего CDC42 / Rac GTPase». J. Biol. Chem. 270 (38): 22473–7. Дои:10.1074 / jbc.270.38.22473. PMID 7673236.
- Жилкина О., Бхуллар Р.П. (1997). «Создание антител, специфичных для GTP-связывающих белков RalA и RalB, и определение их концентрации и распределения в тромбоцитах человека». Биохим. Биофиз. Acta. 1314 (1–2): 157–66. Дои:10.1016 / s0167-4889 (96) 00073-0. PMID 8972729.
- Икеда М., Исида О, Хинои Т., Кишида С., Кикучи А. (1998). «Идентификация и характеристика нового белка, взаимодействующего с Ral-связывающим белком 1, предполагаемым эффекторным белком Ral». J. Biol. Chem. 273 (2): 814–21. Дои:10.1074 / jbc.273.2.814. PMID 9422736.
- Сугихара К., Асано С., Танака К., Ивамацу А., Окава К., Охта И. (2002). «Комплекс экзоцисты связывает малую GTPase RalA, чтобы опосредовать образование филоподий». Nat. Cell Biol. 4 (1): 73–8. Дои:10.1038 / ncb720. PMID 11744922. S2CID 9528945.
- Клаф Р.Р., Сидху Р.С., Бхуллар Р.П. (2002). «Кальмодулин связывает RalA и RalB и необходим для индуцированной тромбином активации Ral в тромбоцитах человека». J. Biol. Chem. 277 (32): 28972–80. Дои:10.1074 / jbc.M201504200. PMID 12034722.
- Чиен И, Уайт М.А. (2004). «ГТФазы RAL являются стержневыми модуляторами пролиферации и выживания опухолевых клеток человека». EMBO Rep. 4 (8): 800–6. Дои:10.1038 / sj.embor.embor899. ЧВК 1326339. PMID 12856001.
- Эрнандес-Муньос I, Бенет М., Калеро М., Хименес М., Диас Р., Пеллисер А. (2003). «Онкоген rgr: активация путем устранения трансляционного контроля и неправильной локализации». Рак Res. 63 (14): 4188–95. PMID 12874025.
- Москаленко С., Тонг С., Росс К., Мирей Г., Формстчер Е., Дэви Л., Камонис Дж., Уайт М.А. (2004). «ГТФазы Ral регулируют сборку экзоцист посредством взаимодействий двойных субъединиц». J. Biol. Chem. 278 (51): 51743–8. Дои:10.1074 / jbc.M308702200. PMID 14525976.
- Сидху Р.С., Клаф Р.Р., Бхуллар Р.П. (2005). «Регулирование фосфолипазы C-delta1 посредством прямого взаимодействия с малой GTPase Ral и кальмодулином». J. Biol. Chem. 280 (23): 21933–41. Дои:10.1074 / jbc.M412966200. PMID 15817490.
- Руал Дж. Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кишикава Т., Дрикот А., Ли Н., Беррис Г. Ф., Гиббонс Ф. Д., Дрезе М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон К., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Секерра Р., Дусетт-Штамм Л., Кьюсик М.Э., Хилл Д.Е., Рот П.П., Видаль М. (2005). «К карте протеомного масштаба сети взаимодействия белка и белка человека». Природа. 437 (7062): 1173–8. Дои:10.1038 / природа04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- Чиен Ю., Ким С., Бумейстер Р., Лу Ю. М., Квон С. В., Джонсон С. Л., Балакирева М. Г., Ромео Ю., Копелович Л., Гейл М., Йеман С., Камонис Д. Х., Чжао Ю., Уайт М. А. (2006). «Опосредованная RalB GTPase активация киназы TBK1 семейства IkappaB связывает передачу сигналов врожденного иммунитета с выживаемостью опухолевых клеток». Ячейка. 127 (1): 157–70. Дои:10.1016 / j.cell.2006.08.034. PMID 17018283. S2CID 9878037.
- Лим KH, О'Хайер K, Адам SJ, Кендалл SD, Кэмпбелл PM, Der CJ, Counter CM (2007). «Различные роли RalA и RalB в злокачественном росте клеток карциномы поджелудочной железы человека». Curr. Биол. 16 (24): 2385–94. Дои:10.1016 / j.cub.2006.10.023. PMID 17174914.
- Смит СК, Оксфорд Дж., Барас А.С., Оуэнс С., Хавалешко Д., Браутиган Д.Л., Сафо М.К., Теодореску Д. (2007). «Экспрессия ral GTPases, их эффекторов и активаторов при раке мочевого пузыря человека». Clin. Рак Res. 13 (13): 3803–13. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-06-2419. PMID 17606711.
- Инь Дж., Поллок К., Трейси К., Чок М., Мартин П., Оберст М., Келли К. (2007). «Активация пути RalGEF / Ral способствует метастазированию рака простаты в кости». Мол. Cell. Биол. 27 (21): 7538–50. Дои:10.1128 / MCB.00955-07. ЧВК 2169046. PMID 17709381.