Ремиелинизация - Википедия - Remyelination

Ремиелинизация это процесс распространения олигодендроцит клетки-предшественники образовывать олигодендроциты создавать новые миелин оболочки на демиелинизированных аксонах в ЦНС. Этот процесс естественным образом регулируется в организме и имеет тенденцию быть очень эффективным в здоровой ЦНС.[1]Этот процесс создает более тонкую миелиновую оболочку, чем обычно, но помогает защитить аксон от дальнейшего повреждения, от общей дегенерации и, как оказывается, снова увеличивает проводимость. Процессы, лежащие в основе ремиелинизации, исследуются в надежде найти методы лечения Демиелинизирующие заболевания, Такие как рассеянный склероз.

Функция

Ремиелинизация активируется и регулируется множеством факторов, окружающих участки поражения, которые контролируют миграцию и дифференцировку клеток-предшественников олигодендроцитов. Ремиелинизация отличается от миелинизации развития в структуре сформированного миелина. Причины этого неясны, но правильная функция аксона все равно восстанавливается. Возможно, наибольший интерес представляют факторы торможения и стимулирования этого физиологического процесса. Один из способов проследить этот процесс - проследить различные последовательности активации белков, которые показали, насколько быстро начинается ремиелинизация после травмы (в течение нескольких дней).[2]

Характеристики ремиелинизированных аксонов

Наиболее яркое свидетельство того, что ремиелинизация произошла на аксон тонкая миелиновая оболочка, созданная олигодендроцит, хотя причина, по которой новая миелиновая оболочка тоньше, остается неясной. Это может быть определено количественно в g-отношении, соотношении диаметра самого аксона к внешнему диаметру миелинизированного волокна. Ремиелинизированные аксоны, как правило, имеют значения, близкие к 1, что указывает на более тонкую миелиновую оболочку, чем у естественных миелинизированных. На меньших аксонах различия g-ratio менее заметны.[1]

Олигодендроцит, прикрепленный к множеству миелиновых оболочек, которые он оборачивает вокруг аксонов нейронов в центральной нервной системе.
Миелиновые оболочки в ЦНС.

Более тонкий миелин не только восстанавливает защиту аксона от деградации,[3] но также восстанавливает быстрее скорость проводимости. Скорость проводимости, однако, не так высока, как у естественно миелинизированных аксонов, и Узлы Ранвье имеют тенденцию быть шире, что приводит к меньшему покрытию аксона миелином, чем это естественно.[4]

Участие OPC

Клетки-предшественники олигодендроцитов, или OPC, являются основными клетками, ответственными за ремиелинизацию демиелинизированных аксонов. Есть два физиологических изменения, которые должны произойти с OPC, чтобы произошла ремиелинизация.[1] Как только будет отправлен сигнал о необходимости ремиелинизации, OPC сначала мигрируют на поврежденный аксон. Этот процесс может сигнализироваться или улучшаться с помощью микроглия или же астроциты на поврежденном участке аксона, которые стимулируют миграционные пути OPC [1] Отсюда клетки должны дифференцироваться от предшественников до преолигодендроцитов, затем премиелинизирующих олигодендроцитов и, наконец, зрелых олигодендроцитов.[4] Эти олигодендроциты могут затем оборачивать поврежденные аксоны новыми миелиновыми оболочками. Этот процесс дифференциации, проходящий через несколько этапов, включает множество вовлеченных и прямых путей и факторов, необходимых для завершения этого процесса. Легко полностью прекратить ремиелинизацию при отказе ряда проводящих путей.

Факторы распространения

Одной из трудностей изучения ремиелинизации является разнообразие факторов, которые играют роль в дифференциации предшественников олигодендроцитов. Хотя одни факторы способствуют, а другие тормозят, некоторые факторы, о которых известно, что они участвуют, еще недостаточно изучены, чтобы знать, способствует ли он, подавляет или действует и то, и другое. Многие факторы плохо изучены и могут сильно измениться по мере проведения исследований.

Цитокины и хемокины

Цитокины посредничать воспалительные реакции которые способствуют удалению патогенов и мусора, чтобы избежать дальнейшего повреждения тканей.[1][4][5] Слишком большое количество может означать гибель клеток, но неспособность вообще размножать цитокины при ремиелинизации приводит к отсутствию очистки от мусора в поврежденном участке аксона; это накопление миелина и остатков олигодендроцитов, как было показано, ингибирует дифференцировку клеток-предшественников олигодендроцитов.[1] В частности, цитокины стимулируют TNFR2 и, в конечном итоге, TNF-альфа, который играет ключевую роль в дифференцировке OPC.[5]

Также было показано, что хемокины участвуют в направлении иммунных клеток к участкам поражения аксонов, чтобы облегчить воспаление и очистку от мусора, а также, возможно, направить миграцию OPCs к участкам поражения. Итак, хемокины напрямую участвуют как в миграции, так и в дифференцировке OPC.[5] Специфические хемокины, участвующие в каждом из этих двух процессов, известны: CXCL12 связан с миграцией, а дифференцировка увеличивается с увеличением CXCR7 и уменьшением CXCR4.[5] Было показано, что при некоторых демиелинизирующих заболеваниях CXCL12 снижается, что, возможно, играет роль в неэффективности демиелинизации. В этой области еще многое предстоит изучить, поскольку некоторые хемокины, такие как CXCR2, играют роль в воспалении и восстановлении, но неизвестным образом вызывают много споров.[5]

Сигнальные пути

LINGO1, клеточный рецептор, как предполагается, участвует в регуляции ремиелинизации. Считается, что он подавляет не только регенерацию аксонов, но также регулирует созревание олигодендроцитов, ингибируя дифференцировку OPC. Исследования на животных показывают, что когда LINGO1 ингибируется,[6] Дифференцировка OPC и, таким образом, ремиелинизация могут стимулироваться на демиелинизированных сайтах. Также известно, что экспрессия гена LINGO1 активирует RhoA, который также может играть роль в ингибировании.[1][4][5] Накопление миелинового мусора может быть ответственным за стимулирование передачи сигналов LINGO1 и общее ингибирование.[4][7][8]

Путь рецептора Notch-1 - еще один путь, который ингибирует дифференцировку OPC.[4] Когда лиганды Jagged1 и Delta, продуцируемые аксонами, нейронами и астроцитами, стимулируются и связываются с мембраной, созревание олигодендроцитов ингибируется. Этот путь также может способствовать миграции, несмотря на ингибирование его дифференцировки.[5] В некоторых экспериментах изменение пути таким образом, чтобы дифференцировка увеличивалась, приводило к снижению пролиферации OPC.[9] Могут быть и другие лиганды, которые при присоединении к Notch-1 рецептор.[1][9]

В Путь Wnt-β-Catelin Было показано, что он также ингибирует ремиелинизацию, когда она нарушена в организме. Было показано, что демиелинизирующие заболевания вызывают это нарушение регуляции. Возможные гены, участвующие в этом пути: TCF4 и OLIG2 которые оба экспрессируются в больших количествах в областях, где ремиелинизация не удалась из-за демиелинизирующих заболеваний.[4][10]

Факторы транскрипции

Экспрессия генов может быть наиболее важным фактором в понимании ремиелинизации и может содержать ключ к пониманию того, как лечить демиелинизирующие заболевания. OLIG1 было показано, что он имеет решающее значение для миелинизации в процессе развития, а также может иметь значение при ремиелинизации.[5] OLIG2 и TRF4 также, как было показано, важны, особенно в пути Wnt-β-Catenin, наиболее вероятно, в ингибировании ремиелинизации. NKX2-2 представляет собой ген, кодирующий белок, который может увеличивать количество OPC в небольших количествах, возможно, работая с OLIG2 каким-то образом, чтобы дифференцировать OPC до зрелых олигодендроцитов.[5] По мере того, как будет обнаружено больше генов, участвующих в ремиелинизации, и будут происходить перекрестные сшивки, мы будем лучше понимать стимулирование и ингибирование.

Рецептор андрогенов (AR) и тестостерон

На модели мышей было показано, что тестостерон, действуя через AR, играет важную роль в ремиелинизации олигодендроцитами.[11][12]Те же авторы отмечают, что AR возникла из дублированного гена по совпадению с развитием миелина у челюстных позвоночных.

Прочие факторы

Известно, что с возрастом уменьшается эффективность (как скорость, так и величина) ремиелинизации демиелинизированных аксонов. Вероятно, это связано с понижением регуляции некоторых экспрессируемых генов с возрастом. Исследование этого особенно важно для пожилых людей, миелин и аксоны которых более склонны к дегенерации в ЦНС.[1][13]

3 класс семафорины (SEMA3s), первоначально обозначенный как управление аксоном молекулы, играют роль в ремиелинизации. Например, SEMA3 модулируют набор клетки-предшественники олигодендроцитов и их дифференциация в олигодендроциты. Кроме того, SEMA3a известно отталкивать Клетки Шванна.[14]

Факторы роста являются активными полипептидами, которые контролируют дифференцировку и биологический рост чувствительных клеток. Было показано, что они играют важную роль. Из-за большого разнообразия этих факторов их сложно изучать конкретно, но понимание может быть большим в лечении демиелинизирующих заболеваний. Некоторые из исследуемых факторов: EGF (который, как известно, усиливает миелинизацию), IGF-1, PDGF, и FGF [5]

Толл-подобные рецепторы также участвуют в ремиелинизации, скорее всего, ингибируя ремиелинизацию и дифференцировку OPC. Существует множество типов этих рецепторов, но большинство из них имеют тенденцию к увеличению, особенно на хронических стадиях демиелинизирующих заболеваний, что позволяет предположить, что они могут быть связаны с неудачей ремиелинизации.[4][5]

МикроРНК не совсем понятен, но может играть второстепенную или основную роль в ремиелинизации. МикроРНК может играть роль в снижении CD47, что способствует фагоцитоз миелина.[5] Было показано, что некоторые микроРНК способствуют дифференцировке OPC за счет их участия и поддержания генов, которые сохраняют OPC недифференцированными.[15]

Лечение болезней

Полное понимание ингибирующих и стимулирующих факторов OPC кажется ключевым в борьбе с демиелинизирующими заболеваниями, такими как рассеянный склероз, которые вызывают неудачу ремиелинизации.[2] Не только факторы ингибирования рассматриваются как способы остановить неудачу ремиелинизации, но и факторы стимулирования изучаются для облегчения ремиелинизации перед лицом ингибированных процессов. Исследования стволовых клеток также продолжаются, чтобы увидеть, как дифференцировать нервные стволовые клетки в зрелые олигодендроциты, которые будут активироваться на демиелинизированных участках.[5] Анализ известных факторов миелинизации в процессе развития также может хорошо сказаться на стимулировании ремиелинизации.[5]

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз, или РС, является наиболее распространенным из демиелинизирующих заболеваний, которым в среднем страдают не менее 30 из 100000 человек во всем мире. Это соотношение намного выше, чем в некоторых регионах мира. В то время как ранние стадии рассеянного склероза менее заметны, хронические стадии могут значительно снизить качество жизни человека за счет ограничения двигательной функции. Демиелинизирующее заболевание поражает миелин аксонов центральной нервной системы через аутоиммунный дефекты. Хотя ремиелинизация очень эффективна на ранних стадиях рассеянного склероза, она приводит к неудаче ремиелинизации на более хронических стадиях.[1] Поскольку аксоны остаются обнаженными, без миелина, скорость их проведения снижается из-за отсутствия повышенного потенциала между Узлы Ранвье. Мало того, что снижается проводимость, но и у голого аксона гораздо больше шансов полностью разрушиться, что приведет к полной потере функции определенных моторных функций. Потеря аксонов из-за отсутствия защиты - вот что делает рассеянный склероз таким изнурительным. Считается, что деградация хуже, чем последствия демиелинизации.[3] Когда аксон дегенерирует, он не может регенерироваться, как миелин, что делает исследования, способствующие ремиелинизации, гораздо более важными. У одних людей РС тяжелее, чем у других, скорее всего, из-за их семейной генетики и того, как в них экспрессируются гены.[4] Общая причина самого рассеянного склероза полностью неизвестна. Изменение важных путей дифференцировки OPC, таких как Notch-1, Wnt и LINGO1, может оказаться возможным лечением этого заболевания.[1][5][9] Использование антител для остановки или стимулирования определенных частей этих путей может быть возможным методом лечения, помогающим увеличить дифференцировку OPC. По мере того, как пути становятся более понятными, различные части путей могут быть выделены как возможные терапевтические области, способствующие ремиелинизации.

Результат CCMR-One, клиническое испытание эффектов бексаротен на пациентов с рассеянный склероз управляется Кембриджским университетом,[16] показали, что препарат может вызвать ремиелинизацию, но не приведет к использованию препарата в качестве терапии из-за его профиля риска.[17]

Будущие исследования

В отношении ремиелинизации до сих пор многого не известно. Постоянно открываются новые пути в области регуляции генов, использования антител в качестве антагонистов и стимулирования дифференцировки стволовых клеток. Существует множество факторов регуляции, таких как Lingo-1, Olig-1, Id2, Id4, Hes5 и Sox6, роль которых не очень хорошо изучена, и которые могут быть ключом к разработке новых методов лечения демиелинизирующих заболеваний.[1][15] Одна из самых больших трудностей изучения демиелинизирующих заболеваний и, следовательно, ремиелинизации заключается в том, что они происходят в центральной нервной системе. Наиболее тщательное изучение ремиелинизации потребовало бы неэтичных и инвазивных экспериментов и наблюдений за человеческим мозгом и спинным мозгом.[1][5] Из-за этого ученые ограничиваются изучением пациентов с демилинизирующими заболеваниями после их смерти. Практически невозможно различить, что именно произошло, по прогрессу больного человека, потому что большинство людей умирают на хронических стадиях своего демиелинизирующего заболевания. Другой метод изучения демиелинизирующих заболеваний - использование животных. В частности, для исследования ремиелинизации обычно используются крысы и мыши. Наиболее часто используемые модели основаны на токсинах, которые используются для генерации очаговой или генерализованной демиелинизации в ЦНС.[18][19] В отличие от моделей животных, имитирующих МС, таких как Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит Модели токсинов, или EAE, позволяют точно контролировать демиелинизацию. EAE индуцируется иммунологически сенсибилизирующими животными к компонентам миелина. Хотя EAE не то же самое, что MS, он воспроизводит аналогичную среду и многие из тех же эффектов.[1]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п Франклин, RJM; К. Френч-Констан (ноябрь 2008 г.). «Ремиелинизация в центральной нервной системе (ЦНС): от биологии к терапии». Обзоры природы Неврология. 9 (11): 839–855. Дои:10.1038 / номер 2480. PMID  18931697.
  2. ^ а б Lindner, M .; Heine, S .; Haastert, K ​​.; Сад.; Fokuhl, J .; Linsmeier, F .; Grothe, C .; Baumgärtner, W .; Стангель, М. (24 октября 2007 г.). «Последовательная экспрессия белка миелина во время ремиелинизации показывает быстрое и эффективное восстановление после демиелинизации центральной нервной системы». Невропатология и прикладная нейробиология. 34 (1): 105–114. Дои:10.1111 / j.1365-2990.2007.00879.x. PMID  17961136.
  3. ^ а б Ирвин, К. А .; Блейкмор, У. Ф. (29 января 2008 г.). «Ремиелинизация защищает аксоны от связанной с демиелинизацией дегенерации аксонов». Мозг. 131 (6): 1464–1477. Дои:10.1093 / мозг / awn080. PMID  18490361.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я Ханафи, Халид А .; Слоан, Джейкоб А. (1 декабря 2011 г.). «Регуляция ремиелинизации при рассеянном склерозе». Письма FEBS. 585 (23): 3821–3828. Дои:10.1016 / j.febslet.2011.03.048. PMID  21443876.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п Patel, Jigisha R .; Кляйн, Робин С. (1 декабря 2011 г.). «Медиаторы дифференцировки олигодендроцитов при ремиелинизации». Письма FEBS. 585 (23): 3730–3737. Дои:10.1016 / j.febslet.2011.04.037. ЧВК  3158966. PMID  21539842.
  6. ^ Ми, Ша; Миллер, Роберт Х .; Тан, Вэй; Ли, Синьхуа; Ху, Бинг; Ву, Вутайн; Чжан, Ипин; Шилдс, Кристофер Б.; Чжан, Юнцзе; Миклас, Стивен; Ши, Диана; Мейсон, Джефф; Франклин, Робин Дж. М .; Цзи, Бэньсиу; Шао, Чжаохуэй; Чедоталь, Ален; Бернард, Фредерик; Рулуа, Од; Сюй, Янфэн; Юнг, Винсент; Пепинский, Блейк (1 марта 2009 г.). «Содействие ремиелинизации центральной нервной системы путем индуцированной дифференцировки клеток-предшественников олигодендроцитов». Анналы неврологии. 65 (3): 304–315. Дои:10.1002 / ana.21581. PMID  19334062.
  7. ^ Коттер, Марк Р .; Ли, Вэнь-Ву; Чжао, Чао; Франклин, Робин Дж. М. (04.01.2006). «Миелин ухудшает ремиелинизацию ЦНС, ингибируя дифференцировку клеток-предшественников олигодендроцитов». Журнал неврологии. 26 (1): 328–332. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.2615-05.2006. ISSN  0270-6474. ЧВК  6674302. PMID  16399703.
  8. ^ Baer, ​​Alexandra S .; Syed, Yasir A .; Кан, Сун Унг; Миттереггер, Дитер; Виг, Ралука; француз-Констан, Шарль; Франклин, Робин Дж. М .; Альтманн, Фридрих; Любец, Герт (2009-02-01). «Миелин-опосредованное ингибирование дифференцировки предшественников олигодендроцитов может быть преодолено фармакологической модуляцией передачи сигналов Fyn-RhoA и протеинкиназы C». Мозг. 132 (2): 465–481. Дои:10.1093 / мозг / awn334. ISSN  0006-8950. ЧВК  2640211. PMID  19208690.
  9. ^ а б c Чжан, Ютинг; и другие. (10 ноября 2009 г.). «Передача сигналов Notch1 играет роль в регуляции дифференцировки предшественников во время ремиелинизации ЦНС». PNAS. 106 (45): 19162–19167. Дои:10.1073 / pnas.0902834106. ЧВК  2776461. PMID  19855010.
  10. ^ Fancy, S.P.J .; Baranzini, S.E .; Zhao, C .; Юк, Д.-И .; Ирвин, К.-А .; Kaing, S .; Sanai, N .; Franklin, R. J.M .; Роуитч, Д. Х. (10 июня 2009 г.). «Нарушение регуляции пути Wnt препятствует своевременной миелинизации и ремиелинизации в ЦНС млекопитающих». Гены и развитие. 23 (13): 1571–1585. Дои:10.1101 / gad.1806309. ЧВК  2704469. PMID  19515974.
  11. ^ Белецкий, В; и другие. (2016). «Неожиданная центральная роль рецептора андрогенов в спонтанной регенерации миелина». PNAS США. 113 (51): 14829–14834. Дои:10.1073 / pnas.1614826113. ЧВК  5187716. PMID  27930320.
  12. ^ Хуссейн, Рашад; Ghoumari, Abdel M .; Белецкий, Бартош; Стейбель, Жером; Бем, Нелли; Лиере, Филипп; Маклин, Венди Б.; Кумар, Нарендер; Хабер, Рене; Мхаути-Коджа, Сакина; Тронш, Франсуа; Ситрук-Варе, Регине; Шумахер, Михаэль; Гандур, М. Саид (1 января 2013 г.). «Нейральный рецептор андрогена: терапевтическая мишень для восстановления миелина при хронической демиелинизации» (PDF). Мозг. 136 (1): 132–146. Дои:10.1093 / мозг / aws284. ISSN  0006-8950. ЧВК  4572509. PMID  23365095.
  13. ^ Шен, Симинг; Сандовал, Хуан; Швейцарец Виктория А; Ли, Цзядун; Дюпри, Джефф; Франклин, Робин Дж. М.; Касачия-Боннефил, Патриция (24 июня 2008 г.). «Возрастной эпигенетический контроль ингибиторов дифференцировки имеет решающее значение для эффективности ремиелинизации». Природа Неврология. 11 (9): 1024–1034. Дои:10.1038 / № 2172. ЧВК  2656679. PMID  19160500.
  14. ^ Mecollari, V; Nieuwenhuis, B; Verhaagen, J (2014). «Перспектива роли передачи сигналов семафорина класса III в травме центральной нервной системы». Границы клеточной неврологии. 8: 328. Дои:10.3389 / fncel.2014.00328. ЧВК  4209881. PMID  25386118.
  15. ^ а б Эмери, Б. (4 ноября 2010 г.). «Регулирование дифференцировки олигодендроцитов и миелинизации». Наука. 330 (6005): 779–782. Дои:10.1126 / science.1190927. PMID  21051629.
  16. ^ «Испытания в Кембридже». Кембриджская нейроиммунология. Получено 2020-09-25.
  17. ^ «Лечение рассеянного склероза на шаг ближе после того, как показано, что препарат восстанавливает нервный покров». хранитель. 2020-09-25. Получено 2020-09-25.
  18. ^ Блейкмор, У. Ф. (1972). «Наблюдения за дегенерацией олигодендроцитов, разрешением спонгиозного статуса и ремиелинизацией при интоксикации купризоном у мышей». J. Neurocytol. 1 (4): 413–26. Дои:10.1007 / bf01102943. PMID  8530973.
  19. ^ Вудрафф, Рэйчел Х .; Франклин, Робин Дж. М. (1999-02-01). «Демиелинизация и ремиелинизация хвостового стебля мозжечка взрослых крыс после стереотаксических инъекций лизолецитина, бромистого этидия и комплемента / антигалактоцереброзида: сравнительное исследование». Глия. 25 (3): 216–228. Дои:10.1002 / (sici) 1098-1136 (19990201) 25: 3 <216 :: aid-glia2> 3.0.co; 2-l. ISSN  1098-1136. PMID  9932868.

внешняя ссылка