Дизайн ретрометаболических препаратов - Retrometabolic drug design

В области открытие лекарств, ретрометаболический дизайн препарата это стратегия для дизайн более безопасных лекарств либо с предсказуемым метаболизмом, либо с неактивным часть или используя адресная доставка лекарств подходы. Фраза «ретрометаболический дизайн лекарств» была придумана Николасом Бодором.[1] Метод аналогичен ретросинтетический анализ где синтез целевой молекулы планируется в обратном порядке. При разработке ретрометаболических лекарств информация о метаболических реакциях лекарств используется для разработки исходных лекарств, метаболизм и распределение которых можно контролировать для нацеливания и устранения лекарственного средства для повышения эффективности и минимизации нежелательных побочных эффектов. Созданные таким образом новые лекарства обеспечивают селективное нацеливание на органы и / или терапевтические участки и производят безопасные терапевтические агенты и безопасные химические вещества для окружающей среды. Эти подходы представляют собой систематические методологии, которые полностью объединяют структура-деятельность (SAR) и взаимосвязь структура-метаболизм (SMR) и нацелены на разработку безопасных, локально активных соединений с улучшенным терапевтическим индексом (соотношение пользы и побочного эффекта).[2][3][4][5][6]

Цикл разработки ретрометаболических лекарств, включающий разработку систем доставки химических веществ (CDS) и разработку мягких лекарств (SD). Возможные пути метаболизма лекарств (D) в целом указаны в пунктирной рамке.

Классификация

Концепция разработки ретрометаболических лекарств включает два различных подхода. Один из подходов - это разработка легких наркотиков (ЛН),[4][7][8][9][10][11][12][13][14][15] новые активные терапевтические агенты, часто изостерические или изоэлектронные аналоги соединения-свинца, с химической структурой, специально разработанной для обеспечения предсказуемого метаболизма в неактивные метаболиты после проявления желаемого терапевтического эффекта (-ов). Другой подход - это разработка систем доставки химикатов (CDS).[4][16][17][18][19][20][21][22][23] CDS представляют собой биологически инертные молекулы, предназначенные для улучшения доставки лекарственного средства в конкретный орган или участок и требующие нескольких стадий преобразования перед высвобождением активного лекарственного средства.

Хотя оба подхода к ретрометаболическому дизайну включают химические модификации молекулярной структуры и оба требуют ферментативных реакций для нацеливания на лекарство, принципы SD и CDS дизайна явно различаются. В то время как CDS неактивны при введении, а последовательные ферментативные реакции обеспечивают дифференциальное распределение и, в конечном итоге, высвобождают активное лекарство, SDs активны при введении и предназначены для легкого метаболизма в неактивные виды. В идеальной ситуации с CDS лекарство присутствует в этом месте и нигде больше в организме, потому что ферментативные процессы разрушают лекарство в этих местах. В то время как CDS предназначены для нацеливания лекарств на выбранный орган или участок, SD предназначены для обеспечения дифференциального распределения, которое можно рассматривать как обратное нацеливание.

Легкие наркотики

С момента своего введения Николасом Бодором в конце 1970-х годов концепция мягких наркотиков стала предметом значительных исследований как в академических, так и в промышленных условиях. Бодор определил мягкие лекарства как биологически активные, терапевтически полезные химические соединения, характеризующиеся предсказуемым и контролируемым метаболизмом in vivo до нетоксичных фрагментов после того, как они достигают своей терапевтической роли.[24] Есть несколько рационально разработанных легких наркотиков, которые либо уже вышли на рынок, например,

или находятся на поздней стадии разработки (Ремимазолам, будиодарон, Celivarone, AZD3043, текафарин ).[25] Есть также соединения, которые можно рассматривать как мягкие химические вещества (например, малатион) или легкие наркотики (например, артикаин, метилфенидат), даже если они не были разработаны как таковые.[25]

Системы доставки химикатов

С момента своего появления в начале 1980-х годов CDS также послужили поводом для значительных исследований, особенно в отношении нацеливания на мозг и глаза различных терапевтических агентов, в том числе тех, которые не могут самостоятельно преодолевать гематоэнцефалический барьер или гемато-ретинальный барьер. В рамках этого подхода были определены три основных общих класса CDS:

  • Ферментативные, физико-химические (например, нацеленные на мозг) CDS: использовать специфичные для сайта свойства трафика путем последовательных метаболических преобразований, которые приводят к значительному изменению свойств
  • Сайт-специфические активируемые ферментом (например, нацеленные на глаза) CDS: использовать определенные ферменты, обнаруженные в основном, исключительно или с более высокой активностью в месте действия
  • Рецепторные переходные CDS якорного типа (например, нацеленные на легкие): обеспечивают повышенную селективность и активность за счет временного обратимого связывания с рецептором

Эта концепция была распространена на многие лекарственные препараты и пептиды, ее важность иллюстрируется тем фактом, что ее первые приложения и применения были опубликованы в Наука[26][27][28] в 1975, 1981 и 1983 годах. Его расширение до адресной доставки нейропептидов в мозг было включено Письмо Гарварда о здоровье[29] как одно из 10 лучших медицинских достижений 1992 года. Некоторые соединения достигли продвинутой стадии клинических разработок, например

  • E2-CDS (Estredox) для доставки эстрадиола в мозг[30] и
  • бетаксоксим для доставки бетаксолола в глаза[31]

В первом примере CDS, нацеленные на мозг, используют последовательное метаболическое преобразование на основе окислительно-восстановительного фрагмента-мишени, который тесно связан с повсеместно распространенным NAD (P) H NAD (P).+ коферментная система, позволяющая использовать уникальные свойства гематоэнцефалический барьер (BBB). После ферментативного окисления конъюгата лекарственного средства типа НАДН до соответствующего ему НАД+- лекарственное средство, все еще неактивный предшественник, "блокируется" позади BBB, чтобы обеспечить целенаправленную и устойчивую доставку в ЦНС интересующего соединения.

Второй пример включает доставку для глаз бетаксоксим, то оксим производная от бетаксолол. Введенный неактивный β-амино-кетоксим превращается в соответствующий кетон посредством оксим гидролаза, фермент, недавно идентифицированный с преимущественной активностью в глазах, а затем стереоспецифически восстановленный до спиртовой формы. Демонстрируется активность по снижению ВГД без выработки активного β-адреноблокаторы системно, что делает их лишенными какой-либо сердечно-сосудистой активности, что является основным недостатком классических средств против глаукомы. Благодаря преимуществам, обеспечиваемым этим уникальным профилем нацеливания на глаза, CDS на основе оксима, нацеленные на глаза, могут заменить β-блокаторы, используемые в настоящее время в офтальмологии.

История и значение

Эти стратегии ретрометаболического дизайна были введены Николасом Бодором, одним из первых и наиболее выдающихся сторонников ранней интеграции метаболизма, фармакокинетических и общих физико-химических соображений в процесс разработки лекарств.[32][33][34] Эти концепции дизайна лекарств признают важность контролируемого дизайном метаболизма и напрямую фокусируются не только на увеличении активности, а на увеличении соотношения активность / токсичность (терапевтический индекс), чтобы обеспечить максимальную пользу при одновременном уменьшении или устранении нежелательных побочных эффектов. последствия. Важность этой области рассматривается в книге, посвященной этому предмету (Bodor, N .; Buchwald, P .; Разработка ретрометаболических препаратов и нацеливание, 1-е изд., Wiley & Sons, 2012), а также целую главу Лекарственная химия и дизайн лекарств Бургера, 7-е изд. (2010) около 150 химических структур и более 450 ссылок.[35] На момент своего появления идея встроенного метаболизма представляла собой значительную новинку и противоречила господствовавшему тогда мышлению, которое вместо этого было сосредоточено на минимизации или полном устранении метаболизма лекарств. Работа Бодора над этими концепциями дизайна развивалась в конце 1970-х - начале 1980-х годов и приобрела известность в середине 1990-х годов. Лотепреднол этабонат, мягкий кортикостероид, разработанный и запатентованный[36][37] by Bodor получил окончательное одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 1998 году в качестве активного ингредиента двух офтальмологических препаратов (Lotemax и Alrex), в настоящее время единственный кортикостероид, одобренный FDA для использования при всех воспалительных и связанных с аллергией офтальмологических заболеваниях. Безопасность при длительном использовании[38] далее поддерживает концепцию мягких лекарств, и в 2004 году лотепреднол этабонат[39][40][41] также был одобрен как часть комбинированного препарата (Зилет). Второе поколение мягких кортикостероидов, таких как этипреднол диклоацетат.[42] находится в разработке для полного спектра других возможных применений, таких как назальный спрей от ринита или ингаляционные продукты от астмы.

Концепция мягких наркотиков стимулировала исследовательскую работу как в академических (например, Астонский университет, Гетеборгский университет, Университет Окаямы, Уппсальский университет, Исландский университет, Флоридский университет, Университет Луи Пастера, Йельский университет), так и в промышленных (например, AstraZeneca, DuPont, GlaxoSmithKline). , IVAX, Janssen Pharmaceutica, Nippon Organon, Novartis, ONO Pharmaceutical, Schering AG). Помимо кортикостероидов, были изучены различные другие терапевтические области, такие как мягкие бета-блокаторы, мягкие опиоидные анальгетики, мягкие эстрогены, мягкие бета-агонисты, мягкие холинолитики, мягкие противомикробные препараты, мягкие антиаритмические средства, мягкие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), мягкий дигидрофолат. ингибиторы редуктазы (DHFR), мягкие ингибиторы канциневрина (мягкие иммунодепрессанты), ингибиторы металлопротеиназы мягкого матрикса (MMP), ингибиторы мягких цитокинов, мягкие каннабиноиды, мягкий Ca2+ блокираторы каналов (см.[35] для недавнего обзора).

После внедрения концепции CDS работа в этом направлении началась во многих фармацевтических центрах по всему миру, и CDS, нацеленные на мозг, были исследованы для многих терапевтических агентов, таких как стероиды (тестостерон, прогестины, эстрадиол, дексаметазон), противоинфекционные агенты ( пенициллины, сульфаниламиды), противовирусные препараты (ацикловир, трифтортимидин, рибавирин), антиретровирусные препараты (зидовудин, ганцикловир), противоопухолевые средства (ломустин, хлорамбуцил), нейротрансмиттеры (дофамин, ГАМК), противовирусные препараты (валпроиндуцины) (валентоген), фактор роста нервов (NGF) стирипентол), Са2+ антагонисты (фелодипин), ингибиторы МАО, НПВП и нейропептиды (триптофан, аналоги лей-энкефалина, аналоги TRH, аналоги киоторфина). На основе этих принципов был разработан ряд новых химических соединений (NCE), например E2-CDS (Estredox[30] или же бетаксоксим[31] находятся на продвинутой стадии клинической разработки.

Обзор текущих исследований с использованием общих подходов к ретрометаболическому дизайну проводится раз в два года в Конференция по разработке и нацеливанию лекарств на основе ретрометаболизма, международная серия симпозиумов, разработанная и организованная Николасом Бодором. Труды каждой проводимой конференции опубликованы в международном фармацевтическом журнале. Pharmazie. Прошедшие конференции и их опубликованные труды:

  • Май 1997 года, остров Амелия, Флорида; Pharmazie 52(7) S1, 1997 г.
  • Май 1999 года, остров Амелия, Флорида; Pharmazie 55(3), 2000
  • Май 2001 года, остров Амелия, Флорида; Pharmazie 57(2), 2002
  • Май 2003 г., Палм-Кост, Флорида; Pharmazie 59(5), 2004
  • Май 2005 г., Хаконэ, Япония; Pharmazie 61(2), 2006
  • Июнь 2007 г., Гёд, Венгрия; Pharmazie 63(3), 2008
  • Май 2009 г., Орландо, Флорида; Pharmazie 65(6), 2010
  • Июнь 2011 г., Грац, Австрия; Pharmazie 67(5), 2012
  • Май 2013 г., Орландо, Флорида; Pharmazie 69(6), 2014
  • Октябрь 2015 года, Орландо, Флорида.

Рекомендации

  1. ^ Бодор Н, Бухвальд П (2012). Разработка ретрометаболических препаратов и нацеливание. Хобокен, штат Нью-Джерси: John Wiley & Sons. п. 418. ISBN  978-0-470-94945-0.
  2. ^ Bodor, N .; Бухвальд, П. (1999). «Последние достижения в нацеливании нейрофармацевтических препаратов на мозг с помощью систем доставки химических веществ». Adv. Препарат Делив. Rev. 36 (2–3): 229–254. Дои:10.1016 / s0169-409x (98) 00090-8. PMID  10837718.
  3. ^ Миллер, Г. (2002). «Разрушая преграды». Наука. 297 (5584): 1116–1118. Дои:10.1126 / science.297.5584.1116. PMID  12183610.
  4. ^ а б c Regier, D.A .; Boyd, J.H .; Берк, Дж. Д. Младший; Rae, D.S .; Myers, J.K .; Kramer, M .; Робинс, Л.Н .; Джордж, Л.К .; Карно, М .; Локк, Б.З. (1988). «Распространенность психических расстройств в США в течение одного месяца». Arch. Генеральная психиатрия. 45 (11): 977–986. Дои:10.1001 / archpsyc.1988.01800350011002. PMID  3263101.
  5. ^ Крона; Томпсон, А. (1970). Crone, C .; Лассен, Н.А. (ред.). Капиллярная проницаемость: перенос молекул и ионов между капиллярной кровью и тканью (С. ред.). Мунксгаард: Копенгаген, Дания. С. 447–453.
  6. ^ Ольдендорф, W.H. (1974). «Липидорастворимость и проникновение лекарств через гематоэнцефалический барьер». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины. 147 (3): 813–816. Дои:10.3181/00379727-147-38444. PMID  4445171.
  7. ^ Рапопорт, С.И. (1976). Гематоэнцефалический барьер в психологии и медицине. Raven Press, Нью-Йорк.
  8. ^ Брэдбери, М. (1979). Концепция гематоэнцефалического барьера. Вили, Нью-Йорк.
  9. ^ Bodor, N .; Брюстер, M.E. (1983). «Проблемы доставки лекарств в мозг». Pharmacol. Ther. 19 (3): 337–386. Дои:10.1016/0163-7258(82)90073-0. PMID  6765182.
  10. ^ Fenstermacher, J.D .; Рапопорт, С.И. (1984). «Гематоэнцефалический барьер. В микроциркуляции, часть 2». В Ренкин, Э.М.; Мишель, К. (ред.). Справочник по физиологии, Раздел 2: Сердечно-сосудистая система, Том. 4. Американское физиологическое общество, Bethesda, MD. С. 969–1000.
  11. ^ Goldstein, G.W .; Бец, А.Л. (1986). «Гематоэнцефалический барьер». Sci. Являюсь. 255 (3): 74–83. Bibcode:1986SciAm.255c..74G. Дои:10.1038 / scientificamerican0986-74. PMID  3749857.
  12. ^ Брэдбери, M.W.B., изд. (1992). Физиология и фармакология гематоэнцефалического барьера, Справочник по экспериментальной фармакологии, Vol. 103. Спрингер, Берлин.
  13. ^ Бегли, Д.Дж. (1996). «Гематоэнцефалический барьер: принципы нацеливания пептидов и лекарств на центральную нервную систему». J. Pharm. Pharmacol. 48 (2): 136–146. Дои:10.1111 / j.2042-7158.1996.tb07112.x. PMID  8935161.
  14. ^ Schlossauer, B .; Штойер, Х. (2002). «Сравнительная анатомия, физиология и модели гематоэнцефалического и гемато-сетчатого барьеров in vitro». Curr. Med. Chem. - Агенты центральной нервной системы. 2 (3): 175–186. Дои:10.2174/1568015023357978.
  15. ^ Betz, A.L .; Гольдштейн, Г. «Капилляры головного мозга: строение и функции». В Лайта, А. (ред.). Структурные элементы нервной системы; Справочник по нейрохимии, Vol. 7. Пленум Пресс, Нью-Йорк. С. 465–484.
  16. ^ Пардридж, W.M. (1991). Доставка пептидных лекарств в мозг. Raven Press, Нью-Йорк.
  17. ^ Эбботт, штат Нью-Джерси; Bundgaard, M .; Серр, Х.Ф. (1986). «Сравнительная физиология гематоэнцефалического барьера». In Suckling, A.J .; Rumsby, M.G .; Брэдбери, M.W.B. (ред.). Барьер между кровью и мозгом в здоровье и болезнях. Эллис Хорвуд: Чичестер, Великобритания. С. 52–72.
  18. ^ Lo, E.H .; Singhal, A.B .; Торчилин, В.; Эбботт, штат Нью-Джерси (2001). «Доставка лекарств в поврежденный мозг». Brain Res. Rev. 38 (1–2): 140–148. Дои:10.1016 / s0165-0173 (01) 00083-2. PMID  11750930.
  19. ^ Смит, К. (1989). «Количественная оценка проницаемости гематоэнцефалического барьера». В Нойвельте, E.A. (ред.). Значение гематоэнцефалического барьера и его манипуляции. Пленум Пресс, Нью-Йорк. С. 85–113.
  20. ^ Стюарт, P.A .; Туор, Ю. (1994). «Глазные барьеры у крыс: взаимосвязь ультраструктуры с функцией». J. Comp. Neurol. 340 (4): 566–576. Дои:10.1002 / cne.903400409. PMID  8006217.
  21. ^ Siegal, T .; Зильбер-Кац, Э. (2002). «Стратегии увеличения доставки лекарств в мозг: фокус на лимфому мозга». Clin. Фармакокинет. 41 (3): 171–186. Дои:10.2165/00003088-200241030-00002. PMID  11929318.
  22. ^ Эрлих, П. (1885). Das Sauerstoff Bedürfnis des Organismus: Eine farbenanalytische Studie (на немецком). Хиршвальд, Берлин.
  23. ^ Janzer, R.C .; Рафф, М. (1987). «Астроциты вызывают свойства гематоэнцефалического барьера в эндотелиальных клетках». Природа. 325 (6101): 253–257. Bibcode:1987Натура.325..253J. Дои:10.1038 / 325253a0. PMID  3543687.
  24. ^ Бодор, Николай (1984). «Легкие наркотики: принципы и методы создания безопасных лекарств». Обзоры медицинских исследований. 4 (4): 449–469. Дои:10.1002 / med.2610040402. PMID  6387331.
  25. ^ а б Bodor, N .; Бухвальд, П. (2012). Разработка ретрометаболических препаратов и нацеливание. John Wiley & Sons, Нью-Йорк. ISBN  978-0-470-94945-0.
  26. ^ Bodor, N .; Shek, E .; Хигучи, Т. (1975). «Доставка четвертичной соли пиридиния через гематоэнцефалический барьер с помощью ее производного дигидропиридина». Наука. 190 (4210): 155–156. Bibcode:1975Наука ... 190..155Б. Дои:10.1126 / science.1166305. PMID  1166305.
  27. ^ Bodor, N .; Farag, H.H .; Брюстер, M.E. (1981). «Сайт-специфичное, длительное высвобождение лекарств в мозг». Наука. 214 (4527): 1370–1372. Bibcode:1981Научный ... 214.1370B. Дои:10.1126 / science.7313698.
  28. ^ Bodor, N .; Симпкинс, Дж. (1983). «Редокс-система доставки для замедленного высвобождения дофамина, специфичного для мозга». Наука. 221 (4605): 65–67. Bibcode:1983Научный ... 221 ... 65B. Дои:10.1126 / science.6857264.
  29. ^ Томас, П. (1993). «Десять лучших достижений 1992 года». Письмо Гарварда о здоровье. 18: 1–4.
  30. ^ а б Bodor, N .; Бухвальд, П. (2006). «Нацеленная на мозг доставка эстрадиола: терапевтический потенциал и результаты, полученные с помощью подхода с использованием системы химической доставки». Являюсь. J. Drug Deliv. 4: 161–175. Дои:10.2165/00137696-200604030-00004.
  31. ^ а б Bodor, N .; Бухвальд, П. (2005). «Дизайн офтальмологических препаратов на основе метаболической активности глаза: мягкие лекарства и химические системы доставки». AAPS J. 7 (4): статья 79 (E820-E833). Дои:10.1208 / aapsj070479. ЧВК  2750951. PMID  16594634.
  32. ^ Бодор, Н. (1977). «Новые подходы к дизайну мембранных транспортных свойств лекарственных средств». В Рош, Э. (ред.). Дизайн биофармацевтических свойств с помощью пролекарств и аналогов. Академия фармацевтических наук; Вашингтон, округ Колумбия, стр. 98–135.
  33. ^ Бодор, Н. (1982). «Разработка более безопасных лекарств на основе подхода« мягких наркотиков ». Trends Pharmacol. Наука. 3: 53–56. Дои:10.1016/0165-6147(82)91008-2.
  34. ^ Бодор, Н. (1984). «Новые подходы к разработке более безопасных лекарств: легкие лекарства и системы доставки химических веществ для конкретных участков». Adv. Drug Res. 13: 255–331.
  35. ^ а б Разработка и нацеливание лекарств на основе ретрометаболизма (2010 г.). «3». В Аврааме, Д. (ред.). Медицинская химия Бургера, открытие и разработка лекарств; Vol. 2: Обнаружение молекул свинца. Wiley & Sons; Нью-Йорк.
  36. ^ Бодор, Н. (1981). «Stéroïds doux exerçant une activité противовоспалительный препарат. (Стероиды, обладающие противовоспалительной активностью)». Патент Бельгии BE889,563 (На французском). Intl. Classif. C07J / A61K.
  37. ^ Бодор, Н. (1991). «Мягкие стероиды, обладающие противовоспалительным действием». Патент США 4,996,335.
  38. ^ Ильяс, Х .; Слоним, КБ .; Braswell, G.R .; Favetta, J.R .; Шульман, М. (2004). «Долгосрочная безопасность применения 0,2% лотепреднола этабоната при лечении сезонных и круглогодичных аллергических конъюнктивитов». Линзы для контакта с глазами. 30 (1): 10–13. Дои:10.1097 / 01.icl.0000092071.82938.46. PMID  14722462.
  39. ^ Bodor, N .; Бухвальд, П. (2002). «Дизайн и разработка мягкого кортикостероида, лотепреднола этабоната». In Schleimer, R.P .; О'Бирн, П.М.; Szefler, S.J .; Браттсанд, Р. (ред.). Ингаляционные стероиды при астме. Оптимизация воздействия на дыхательные пути. Биология легких в здоровье и болезнях, Vol. 163. Марсель Деккер, Нью-Йорк. стр.541 –564.
  40. ^ Hermann, R .; Locher, M .; Siebert-Weigel, M .; LaVallee, N .; Дерендорф, Х. и Хоххаус, Г. (2004). «Интраназальный лотепреднол этабонат у здоровых мужчин: фармакокинетика и влияние на эндогенный кортизол». J. Clin. Pharmacol. 44 (5): 510–519. Дои:10.1177/0091270004264163.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  41. ^ Bodor, N .; Бухвальд, П. (2006). «Дизайн кортикостероидов для лечения астмы: структурные идеи и терапевтический потенциал мягких кортикостероидов». Curr. Pharm. Des. 12 (25): 3241–3260. Дои:10.2174/138161206778194132.
  42. ^ Бодор, Н. (1999). «Производные Андростена». Патент США 5,981,517.