Секалоновая кислота - Secalonic acid

Секалоновые кислоты представляют собой группу хиральных димерных тетрагидроксантонов, тесно связанных с эргофлавином и эргохризином А, которые вместе называются эргохромами и принадлежат к классу микотоксины изначально изолированы как основные спорынья пигменты от грибов Claviceps purpurea который паразитирует на рожь травы.[1][2] С давних времен, особенно в средневековой Европе, употребление зерна, содержащего спорынью, неоднократно приводило к массовым отравлениям, известным как эрготизм который был вызван токсичными алкалоидами спорыньи и микотоксинами, такими как эргохромы, из-за загрязнения муки С. пурпурная. Кластер генов, ответственных за синтез секалоновых кислот в С. пурпурная был идентифицирован.[3] Секалоновая кислота D энантиомер секалоновой кислоты A является основным токсином окружающей среды, выделенным из грибка Penicillium oxalicum, и является основным микробным загрязнителем свежеубранной кукурузы, вызывающим токсичность из-за загрязнения пищевых продуктов.[1][2]

  • Основные эргохромы спорыньи и секалоновая кислота D

  • Секалоновая кислота А

  • Секалоновая кислота B

  • Секалоновая кислота C

  • Секалоновая кислота D

  • Эргофлавин

  • Эргохрысин А

Вхождение

Помимо появления в С. пурпурная секалоновые кислоты A, B, D и эргофлавин также были выделены из других грибов, и три секалоновые кислоты также были обнаружены в различных лишайниках.[1] На сегодняшний день выделено и структурно идентифицировано по крайней мере двадцать два члена семейства эргохромов,[4] включая секалоновую кислоту Е (энантиомер секалоновой кислоты А) из грибка Phoma terrestris, секалоновая кислота F из грибка Aspergillus aculeatus, и секалоновая кислота G из грибка Pyrenochaeta terrestris.[1] Кроме того, мономерные звенья димерных секалоновых кислот, а именно гемисекалоновые кислоты B и E (бленнолиды A и E), были выделены из Blennoria sp., эндофитный гриб из Carpobrotus edulis.[4]

Биоактивность

Семейство секалонических вторичных метаболитов микотоксинов проявляет интересную биоактивность. Секалоновая кислота А обладает противоопухолевыми свойствами, а также снижает колхицины токсичность коркового нейроны.[5] Кроме того, было продемонстрировано, что секалоновая кислота А защищает от дофаминергический смерть нейрона в болезнь Паркинсона модель мыши.[6] Секалоновая кислота B также обладает противоопухолевой активностью. При тестировании на мышах B16 меланома было обнаружено, что он активен в низком микромолярном диапазоне.[7] Он также оказался эффективным противомикробным средством против Грамположительные бактерии (Bacillus megaterium ) и Грамотрицательные бактерии (кишечная палочка ) и оказался противогрибковым против (Microbotryum violaceum ) и антиалгал против (Хлорелла фуска).[4] Секалоновая кислота D (SAD) является токсичным и тератогенный метаболит. Тератогенные эффекты наблюдались в развитии крыс, которые подвергались воздействию SAD, введенного во время внутриутробного развития.[1] SAD проявлял сильную цитотоксичность в отношении клеток с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) и их родительских клеток. Исследование противоопухолевой активности SAD показало, что он оказывает сильную цитотоксическую активность в отношении SP-клеток за счет индукции ABCG2 деградация кальпаин-1 активация.[8] Эргофлавин показал хорошую противовоспалительную активность и хорошую противораковую активность, включая значительное ингибирование пролиферации, особенно в клетках рака поджелудочной железы, почек и легких.[9] и может проявлять свои эффекты через механизмы, аналогичные механизмам секалоновой кислоты D.

Структура

Эргофлавин был впервые выделен в чистом виде из Claviceps purpurea (спорынья) в 1958 году.[10] В 1963 году было показано, что это 2,2’-биарильный димер, и структура была подтверждена в том же году рентгеноструктурным анализом монокристаллов.[1] В течение следующего десятилетия структуры секалоновых кислот A, B, C, D и эргохризина A были так же прочно установлены,[11] и хотя на раннем этапе возникли споры, связаны ли они с 2,2’-, 4,4’- или даже с 2,4’-связью [1] было подтверждено, что все они тоже были 2,2’-связаны между бифенильными остатками.[12] Обнаружено, что во всех известных секалоновых кислотах метильные и метоксикарбонильные заместители являются транс друг к другу, а рентгеновский анализ кристаллической структуры секалоновой кислоты A показал, что 2,2’-биарильная связь неплоская и угол между двумя плоскостями бифенила составляет 36,5 °.[1]

Изомеризация 2,2’-, 2,4’- и 4,4’-связанной секалоновой кислоты A

Было продемонстрировано, что содержащие тетрагидроксантон секалоновые кислоты нестабильны в основных условиях, и они могут легко подвергаться изомеризации возникающие в результате замены эфирной связи.[1] 2-2’-связанная секалоновая кислота A изомеризуется в ДМСО при комнатной температуре до 2-4’-связанной секалоновой кислоты A и 4-4’-связанной секалоновой кислоты A в течение 13 часов до достижения равновесия 3,2: 2: 1.[13] Эта изомеризация идет быстрее в присутствии основания (ДМСО / пиридин).

Синтез

Общей ключевой особенностью синтеза эргофлавина и секалоновых кислот является биарилдимеризация защищенных йод-арильных мономеров с помощью Cu или Pd. Синтез эргофлавина Уолли 3 из гемиергофлавина 1 в 1971 г. было достигнуто сочетание двух защищенных мономеров 2-йод-гемиегофлавина с низким выходом 2 с медью под Реакция Ульмана условий с последующим снятием защиты кислотой.[11][12]

Синтез эргофлавина димеризацией мономеров 2-йодгемиегофлавина

Точно так же более чем через сорок лет синтез Порко более лабильной секалоновой кислоты D с выходом 60% включал связывание двух защищенных йодных мономеров через их станны с CuCl при комнатной температуре,[14] тогда как Титце достиг аналогичного синтеза секалоновой кислоты E путем связывания двух защищенных йодных мономеров с Pd (OAc)2в условиях Suzuki при 70 ° C с выходом 85%.[15]

Синтез секалоновой кислоты D димеризацией арилстаннов из мономеров 2-йодгемисекалоновой кислоты D
Синтез секалоновой кислоты E димеризацией мономеров 2-йодгемисекалоновой кислоты E

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж грамм час я Мастера КС; Bräse S (май 2012 г.). «Ксантоны грибов, лишайников и бактерий: натуральные продукты и их синтез». Химические обзоры. 112 (7): 3717–3776. Дои:10.1021 / cr100446h. PMID  22617028.
  2. ^ а б Wezeman T, Bräse S, Masters KS (январь 2015 г.). «Димеры ксантона: сложное семейство, которое является одновременно общим и привилегированным». Отчеты о натуральных продуктах. 32 (1): 1–104. Дои:10.1039 / c4np00050a. PMID  25226564.
  3. ^ Нойбауэр, Лиза; Допштадт, Джулиан; Humpf, Ганс-Ульрих; Тудзинский, Пол (2016). «Идентификация и характеристика кластера генов эргохрома в растительном патогенном грибке Claviceps purpurea». Грибковая биология и биотехнология. 3: 2. Дои:10.1186 / s40694-016-0020-z. ISSN  2054-3085. ЧВК  5611617. PMID  28955461.
  4. ^ а б c Zhang W, Krohn K, Flörke U, Pescitelli G, Di Bari L, Antus S, Kurtán T., Rheinheimer J, Draeger S, Schulz B. (май 2008 г.). «Новые моно- и димеры семейства секалоновых кислот: бленнолиды A – G, выделенные из гриба Blennoria sp». Химия: европейский журнал. 14 (16): 4913–4923. Дои:10.1002 / chem.200800035. PMID  18425741.
  5. ^ Чжай А., Чжан И, Чжу Х, Лян Дж, Ван Х, Линь И, Чен Р. (январь 2011 г.). «Секалоновая кислота Снижает цитотоксичность колхицина за счет подавления JNK, p38 MAPKs и притока кальция». Neurochemistry International. 58 (1): 85–91. Дои:10.1016 / j.neuint.2010.10.016. PMID  21073911.
  6. ^ Чжай, Айфэн; Чжу, Сяонань; Ван, Сюэлань; Чен, Ружу; Ван, Хай (2013). «Секалоновая кислота А защищает дофаминергические нейроны от 1-метил-4-фенилпиридиния (MPP +) - индуцированной гибели клеток через митохондриальный апоптотический путь». Европейский журнал фармакологии. 713 (1–3): 58–67. Дои:10.1016 / j.ejphar.2013.04.029. ISSN  0014-2999. PMID  23665112.
  7. ^ Millot M, Tomasi S, Studzinska E, Rouaud I, Boustie J (ноябрь 2009 г.). «Цитотоксические составляющие лишайника Diploicia canescens». Журнал натуральных продуктов. 72 (12): 2177–2180. Дои:10.1021 / np9003728. PMID  19919064.
  8. ^ Ху, Я-пэн; Дао, Ли-янь; Ванга, Фанг; Чжан, Цзянь-е; Лян, Юн-Джу; Фу, Ли-ву (2013). «Секалоновая кислота D снижает процент побочных популяций за счет подавления экспрессии ABCG2». Биохимическая фармакология. 85 (11): 1619–1625. Дои:10.1016 / j.bcp.2013.04.003. ISSN  0006-2952. PMID  23583455.
  9. ^ Дешмук С.К., Мишра П.Д., Кулкарни-Алмейда А., Верекар С., Саху М.Р., Периясами Г., Госвами Х., Кханна А., Балакришнан А., Вишвакарма Р. (май 2009 г.). «Противовоспалительная и противораковая активность эргофлавина, выделенного из эндофитного гриба». Химия и биоразнообразие. 6 (5): 784–789. Дои:10.1002 / cbdv.200800103. PMID  19479845.
  10. ^ Эглинтон Дж., Кинг Ф. Э., Ллойд Дж., Лодер Дж. В., Маршалл Дж. Р., Робертсон А., Уолли В. Б. (1958). «373. Химия грибов. Часть XXXV. Предварительное исследование эргофлавина». Журнал химического общества (возобновлено): 1833–1842. Дои:10.1039 / JR9580001833.
  11. ^ а б Хупер Дж. В., Марлоу В., Уолли В. Б., Бортвик А. Д., Боуден Р. (1971). «Химия грибов. Часть LXV. Структуры эргохризина A, изоэргохризина A и эргоксантина, а также секалоновых кислот A, B, C и D.». Журнал химического общества C: Органический. 21: 3580–3590. Дои:10.1039 / J39710003580. PMID  5167268.
  12. ^ а б Хупер Дж. В., Марлоу В., Уолли В. Б., Бортвик А. Д., Боуден Р. (1971). «Положение бифенильной связи в пигментах спорыньи. Частичный синтез эргофлавина». Журнал химического общества D: Химические коммуникации (2): 111–112. Дои:10.1039 / C29710000111.
  13. ^ Qin T, Iwata T., Ransom TT, Beutler JA, Porco Jr JA (ноябрь 2015 г.). «Синтезы димерных тетрагидроксантонов с различными связями: исследование« изменяющих »свойств». Журнал Американского химического общества. 137 (48): 15225–15233. Дои:10.1021 / jacs.5b09825. ЧВК  4863954. PMID  26544765.
  14. ^ Цинь Т., Порко Дж.А. (март 2014 г.). «Полный синтез секалоновых кислот A и D». Angewandte Chemie International Edition. 53 (12): 3107–3110. Дои:10.1002 / anie.201311260. ЧВК  4098722. PMID  24519991.
  15. ^ Ганапати Д., Райнер Дж. Р., Лёффлер Л. Э., Ма Л., Гнанапракасам Б., Нипёттер Б., Кене И., Титце Л. Ф. (ноябрь 2015 г.). «Энантиоселективный тотальный синтез секалоновой кислоты E». Химия: европейский журнал. 21 (47): 16807–16810. Дои:10.1002 / chem.201503593. PMID  26447631.