Краткосрочная иммунная индукционная терапия - Википедия - Short course immune induction therapy

Краткосрочная иммуноиндукционная терапия или же НАУКИ, представляет собой терапевтическую стратегию, использующую быструю, специфическую, краткосрочную модуляцию иммунной системы с использованием терапевтического агента для индукции нечувствительности Т-клеток, также известной как операционная толерантность.[1][2] В качестве альтернативной стратегии иммуносупрессия и терапии, индуцирующей антиген-специфическую толерантность, основная цель SCIIT состоит в том, чтобы восстановить или вызвать периферическую иммунную толерантность в контексте аутоиммунное заболевание и отторжение трансплантата с использованием биологических агентов (сравните также толерогенная терапия ). В последние годы SCIIT привлекает все большее внимание в клинических и исследовательских учреждениях как альтернатива иммуносупрессивным препаратам, которые в настоящее время используются в клинике, препаратам, которые подвергают пациентов риску развития инфекционное заболевание, рак, и сердечно-сосудистые заболевания.[3]

Индукция иммунологической толерантности

Иммунная толерантность может быть определена как способность иммунной системы различать «я» и «чужое», безвредное и вредное. Т-клетки способны различать «я» и «чужое» в значительной степени благодаря своему Рецептор Т-клеток, или TCR. Иммунная толерантность поддерживается центральными и периферическая толерантность. В течение центральная терпимость, Т-клетки отбираются в вилочковая железа и позволяли проникать на периферию на основе способности Т-клетки распознавать собственные пептиды (через свои TCR), представленные в контексте собственного MHC. Если TCR связывает комплекс пептид-MHC с высоким сродством, Т-клетка удаляется из хозяина. У здорового человека этот процесс устраняет большинство самореактивных Т-клеток, хотя некоторые Т-клетки избегают делеции тимуса. Однако эти потенциально самореактивные клетки на периферии сдерживаются рядом регуляторных механизмов, таких как активное подавление регуляторными Т-клетками (Tregs ), клональная анергия, удаление и незнание.[4] Хотя считается, что аутоиммунитет является результатом нарушения центральной и периферической толерантности, нежелательные иммунные реакции, такие как отторжение трансплантированного органа, возникают, когда иммунная система работает должным образом и распознает пересаженный орган как чужеродный, что приводит к отторжению пересаженной ткани. В этом контексте манипулирование иммунной системой для распознавания трансплантированного органа как собственного для индукции иммунологической толерантности было бы полезно для установления толерантности к трансплантату.[3]

Поскольку аутоиммунитет и отторжение трансплантата органов неразрывно связаны с активацией и дифференцировкой Т-клеток, очевидно, что Т-клетки являются основной мишенью современных стратегий индукции толерантности. В современных стратегиях лечения патологий, опосредованных Т-клетками, используются долгосрочные, широкие иммунодепрессивные препараты, которые умеренно эффективны в ограничении Т-клеточных ответов, но имеют неблагоприятные побочные эффекты, такие как токсичность для органов, риск инфекции и рак.[3] Из-за неблагоприятных рисков, связанных с иммуносупрессивными препаратами, стало очевидно, что идеальной стратегией будет антиген-специфическая терапия: терапия, способная подавлять антиген-специфический Т-клеточный ответ, но при этом оставляющая остальную часть иммунной системы нетронутой. для защиты от инфекции.[4] Эти стратегии использовали толерантность к растворимым пептидам и толерантность к пероральным пептидам с большой эффективностью в экспериментальных условиях, однако все они не нашли применения в клинике. Одна из причин неудач этих стратегий заключается в том, что разрушение органов, опосредованное Т-клетками, теперь понимается как сложное событие, включающее распространение эпитопа к множеству тканеспецифических антигенов и криптических эпитопов. Таким образом, на любой данной стадии заболевания или отторжения ответ Т-клеток, вероятно, будет гетерогенным, включая множественные специфичности TCR, что приведет к трудностям в назначении антигена, дозировке и сроках введения, необходимых для индукции толерантности. Хотя индукция антиген-специфической толерантности является привлекательной стратегией,[5] он ограничен недостатком знаний, и из-за его строгих требований чуть более широкий подход более практичен.

SCIIT пытается занять золотую середину в иммунотерапевтических средствах, избегая опасных побочных эффектов общей иммуносупрессивной терапии, одновременно облегчая строгие требования индукции антиген-специфической толерантности. SCIIT стремится достичь этого путем нацеливания на взаимодействия рецептор-лиганд, которые обеспечивают сигналы, которые имеют решающее значение для выживания, активации и функции Т-клеток на периферии.

Нацеливание на Т-клеточные рецепторы

Стимуляция рецептора Т-клеток - это первичный сигнал, необходимый для активации и дифференцировки Т-клеток. Распознавание специфического антигена посредством взаимодействия TCR с его родственным комплексом антиген / MHC приводит к каскаду эффектов, в конечном итоге ведущих к опосредованному Т-клетками иммунитету. Не зря некоторые из наиболее многообещающих методов лечения толерантности нацелены на TCR и его корецепторы.

лечение антителом αCD3

Наиболее многообещающей терапией для использования нацеливания на Т-клетку через ее рецептор является класс моноклональные антитела специфический для CD3. Цепи CD3 составляют сигнальное плечо TCR, транслируя силу аффинности связывания комплекса TCR / пептид-MHC на нижестоящие цитоплазматические сигналы.[6] Первоначальные исследования с участием αCD3 в качестве терапии используется Рецептор Fc (FCR) -связывающие моноклональные антитела, которые оказались очень эффективными. Короткий 5-дневный курс лечения FcR-связывающими антителами против CD3 был способен восстановить периферическую толерантность в моделях аутоиммунного заболевания на животных, тем самым полностью обращая болезнь вспять. Механизм действия вызвал системное истощение Т-клеток из крови и участков воспаления. Будучи эффективными, FcR-связывающие антитела доставляют сильные стимулирующие сигналы к Т-клеткам, что приводит к гибели клеток, вызванной активацией, и в значительной степени истощает Т-клетки на периферии и в месте их расположения. воспаление. Этот эффект был временным, и у мышей появлялись нормальные иммунные ответы на экзогенные антигены в течение нескольких недель лечения. Однако лечение FcR-связывающим антителом к ​​CD3, таким как ОКТ3 индуцировал сильную стимуляцию Т-клеток, приводящую к Т-клеткам цитокин высвобождение, которое привело к появлению ряда симптомов при введении пациентам.[7] Вместо этого была разработана мутантная версия антитела, лишенная способности связывать FcR. Эта мутантная форма анти-CD3 действует только путем доставки частичного сигнала к Т-клетке, что приводит к инактивации, делеции и индукции анергии. Результаты клинического испытания в 2000 г. показали, что лечение модифицированной формой анти-CD3 сохраняло островок функция у впервые заболевших диабетом 1 типа. Данные последующих исследований показывают, что лечение антителами к CD3 вызывало не только индукцию анергии и временное истощение Т-клеток, но и повышение уровней CD4 + и CD8 + Foxp3 + Treg.[5] Хотя и многообещающе, функция островков постепенно снижается у пациентов-людей, получавших анти-CD3-антитела, и данные показывают, что митогенные возможности анти-CD3-антител могут превосходить их терапевтическую ценность.[5][8] Хотя текущие клинические испытания продолжаются, чтобы улучшить эффективность лечения анти-CD3 антителами, альтернативные мишени в пределах TCR могут обеспечить лучшую терапевтическую мишень для Т-клеток.

Campath-1H

Хотя не предполагается, что он напрямую нацелен на компоненты комплекса TCR / CD3, Алемтузумаб, или Campath-1H, использовался из-за его сильной способности истощать Т-клетки, во многих случаях на срок до 3 лет. Это моноклональное антитело, нацеленное на CD52, белок, который экспрессируется на поверхности зрелого лимфоциты. Первоначально утверждено для В клетка рака, его использование распространилось на показания, не указанные в инструкции.[9] Одно из таких показаний включает трансплантацию почки, в связи с чем ее использование остается спорным. Это происходит не потому, что антитела не очень эффективны для иммуносупрессивных пациентов, а из-за неотъемлемого риска развития у пациентов серьезных осложнений.[10][11] Кроме того, использование алемтузумаба при трансплантации также может быть вопросом, связанным с возмещением расходов, поскольку он сравнительно дешевле других препаратов, используемых для лечения клинических эпизодов отторжения трансплантата, и может значительно сократить продолжительность визита пациента в больницу.[9] Алемтузумаб в настоящее время проходит клинические испытания для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, где он показал значительные перспективы в предотвращении симптомов рассеянного склероза у пациентов с рецидивирующей ремиттирующей болезнью. Однако у многих пациентов, получавших алемтузумаб, развились другие аутоиммунные заболевания,[11] особенно при поражении вилочковой железы, а также при множестве инфекций. В целом данные свидетельствуют о том, что алемтузумаб превосходно индуцирует иммуносупрессию. Однако в качестве агента SCITT он, по-видимому, выходит за рамки необходимой иммуномодуляции, подвергая пациентов ненужному риску.

Лечение антителом к ​​TCR αβ

Антитела, направленные против αβ-цепей TCR, также оказались эффективными для индукции и восстановления иммунологической толерантности на животных моделях аутоиммунитета.[12] и трансплантация.[13] Подобно антителам против CD3, введение антител против TCR αβ обычно дает положительные эффекты при лечении аутоиммунного заболевания. Лечение мышей антителом против TCR αβ во время Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE) индукция заболевания полностью предотвратила начало заболевания, в то время как лечение во время хронического EAE вызвало ремиссию заболевания.[12] Лечение антителом против TCR αβ вызывает толерантность посредством ряда механизмов, включая функциональную блокаду Т-клеток в месте воспаления, временное истощение Т-клеток, повышающую регуляцию цитокинов Th2,[14] и увеличение популяции регуляторных NKT-клеток.[12] При трансплантации использование лечения антителом против TCR αβ может быть более эффективным, чем лечение антителом против CD3, и его потенциал для продления выживаемости аллотрансплантата был продемонстрирован на нескольких моделях трансплантации на животных, таких как аллотрансплантаты почек,[15] гетеротопные трансплантаты сердца,[14] и трансплантация роговицы.[16] Хотя это еще предстоит полностью определить, это, вероятно, является объединенным результатом сохранения γδ Т-клеток и отсутствия митогенных эффектов, наблюдаемых при инкубации моноцитов периферической крови с антителами против αβ TCR. Способность антител против αβ TCR модулировать Т-клетки без индукции значительного высвобождения цитокинов, вероятно, частично связана с тем, что αβ TCR не содержит иммунорецепторные мотивы активации на основе тирозина (ITAM).[6]Возможность нацеливания на αβ TCR с помощью моноклональных антител для предотвращения отторжения почечного трансплантата в настоящее время находится в центре внимания клинических испытаний фазы 2.

Недостатки иммунной индукционной терапии, направленной на Т-клетки

Из-за активации, истощения и иммуносупрессии после приема терапии, истощающей Т-клетки, существует риск инфицирования пациента. Чаще всего инфекция вызывается реактивацией скрытых Вирус Эпштейна-Барра инфекционное заболевание.[5][17] Реактивация EBV в контексте стратегий истощения Т-клеток может привести к серьезным осложнениям, таким как посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство, которое может иметь фатальные последствия.[10] Однако в европейском клиническом исследовании с использованием лечения анти-CD3 антителами пациенты, ранее инфицированные EBV, имели временную частоту реактивации EBV во время лечения. Инфекция проходила самостоятельно и не возвращалась в течение 4 лет после прекращения лечения, а также не сопровождалась какими-либо серьезными осложнениями.[5]

Рекомендации

  1. ^ Getts, D.R., et al. «Не переоценили ли мы пользу гуманизированных антител?», mAbs Ноябрь 2010 г.
  2. ^ Вуд, К.Дж. И Сакагучи, С. «Регуляторные Т-клетки при трансплантации», Nature Reviews Иммунология 3 марта 2003 г.
  3. ^ а б c Lecher, RI, et al. «Трансплантация органов - насколько обещанное было реализовано», Nature Reviews Иммунология 6 июня 2005 г.
  4. ^ а б Миллер С.Д., Терли Д.М., Подожил. «Антиген-специфические стратегии профилактики и лечения аутоиммунных заболеваний», Nature Reviews Иммунология 10 августа 2007 г.
  5. ^ а б c d е Шатено, Л., Блюстоун, Дж. А. «CD3-специфические антитела: портал к лечению аутоиммунитета», Nature Reviews Иммунология 20 июля 2007 г.
  6. ^ а б Смит-Гарвин, Дж. Э., Корецки, Г. А., Джордан, М. С.«Активация Т-клеток», Анну. Rev. Immunol. 8 января 2009 г.
  7. ^ Бисикирска, B.C. И Герольд К. «Использование моноклональных антител против CD3 для индукции иммунной регуляции при диабете 1 типа», Анна. Акад. Sci. Декабрь 2004 г.
  8. ^ Луо, X., Герольд, К.С., Миллер, С.Д. «Иммунотерапия диабета 1 типа: куда мы идем и куда нам идти?», иммунитет 23 апреля 2010 г.
  9. ^ а б Моррис П.Дж., Рассел Н.К. «Алемтузумаб (Campath-1H): системный обзор трансплантации органов», Трансплантация 27 мая 2006 г.
  10. ^ а б Карпентер, Б. и др. «Частота и динамика реактивации вируса Эпштейна-Барра после кондиционирования на основе алемтузумаба для аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток», Трансплантация 2010.
  11. ^ а б Коул А.Дж. и др. «Импульсное лечение моноклональными антителами и аутоиммунное заболевание щитовидной железы при рассеянном склерозе», Ланцет 13 ноября 1999 г.
  12. ^ а б c Лавасани, С., Джамбазов, Б., Андерссон, М. «Моноклональные антитела против Т-клеточного рецептора αβ вызывают самотолерантность при хроническом экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите», Скандинавский журнал иммунологии 13 ноября 2006 г.
  13. ^ Шарпф, Дж., Стром, М., Семёнов, М. «Иммуномодуляция с помощью моноклональных антител против αβ Т-клеточного рецептора в комбинации с циклоспорином А улучшает регенерацию в аллотрансплантатах нервов», Wiley Interscience 25 октября 2006 г.
  14. ^ а б Клаус-Дитер, Х. и др. «Терапия, направленная на альфа-бета-Т-клеточные рецепторы, у реципиентов аллотрансплантата крыс: длительная выживаемость сердечных аллотрансплантатов после предварительной обработки R73 mAb связана с усилением регуляции цитокинов Th2-типа», Трансплантация 27 марта 1996 г.
  15. ^ Heidecke, C.D., et al. «Индукция долговременной выживаемости почечного аллотрансплантата с помощью предтрансплантационной терапии, направленной на рецепторы Т-клеток -αβ», Трансплантация 27 января 1996 г.
  16. ^ Ямагами С. и др. «Подавление отторжения аллотрансплантата с помощью антител против рецептора Т-αβ при трансплантации роговицы крысы?», Трансплантация 27 февраля 1999 г.
  17. ^ Keymeulen, B., et al. «Временная реактивация вируса Эпштейна-Барра у пациентов, получавших моноклональные антитела к CD3», Кровь 11 февраля 2010 г.