Тиомер - Thiomer

Тиолированный полимеры или назначенный тиомеры экспериментальные полимеры используется в биотехнология разработка продукта с целью увеличения поглощения наркотики. Тиомеры имеют тиол несущий боковые цепи.^[1][2] Тиомерные соединения с низкой молекулярной массой являются ковалентно связаны с полимерным каркасом, состоящим из биоразлагаемый полимеры, такие как хитозан,^[3] гиалуроновая кислота,^[4] желатин,^[5] полиакрилаты,^[6] циклодекстрины,^[7][8] или же силиконы.^[9]

Тиомеры обладают свойствами, потенциально полезными для неинвазивный доставка лекарств через рот, глаза, нос, щечный и вагинальные пути. Тиомеры демонстрируют потенциал в области тканевая инженерия и регенеративная медицина. Тиомеры можно напрямую прессовать в таблетки или давать в виде растворов. На основе тиомера микро- и наночастицы находятся в стадии исследования. В 2012 году было представлено второе поколение тиомеров, называемых «предварительно активированными» или «S-защищенными» тиомерами.^[10] В отличие от тиомеров первого поколения, предварительно активированные тиомеры стабильны по отношению к окисление и отображать сравнительно выше мукоадгезивный и проницаемость характеристики.^[11] По состоянию на 2018 год нет тиомерных продуктов, одобренных для использования людьми регулирующие органы.

Свойства и приложения

Мукоадгезия

Тиомеры способны образовывать дисульфидные связи с цистеиновыми субструктурами слизистого гелевого слоя, покрывающего слизистые оболочки. Благодаря этому свойству они демонстрируют до 100 раз более высокие мукоадгезивные свойства по сравнению с соответствующими неэтилированными полимерами.^[12][13][14] Благодаря своим мукоадгезивным свойствам тиолированные полимеры являются эффективным средством лечения таких заболеваний, как сухость глаз, сухость во рту и синдром сухости влагалища, при которых поражаются сухие поверхности слизистых оболочек.^[15][16][17]

Гелеобразование на месте

Различные полимеры, такие как полоксамеры проявляют свойства гелеобразования in situ. Благодаря этим свойствам их можно вводить в виде жидких составов, образующих стабильные гели после достижения места нанесения. Таким образом, можно избежать непреднамеренного быстрого выведения или вытекания препарата из слизистых оболочек, таких как слизистая оболочка глаза, носа или влагалища. Тиолированные полимеры способны обеспечивать сравнительно более выраженное увеличение вязкости после нанесения, поскольку имеет место обширный процесс сшивки за счет образования дисульфидных связей между полимерными цепями из-за окисления. Этот эффект был впервые описан в 1999 г. Bernkop-Schnürch et al.^[18] для полимерных вспомогательных веществ. В случае тиолированного хитозана, например, было показано увеличение вязкости более чем в 10 000 раз в течение нескольких минут.^[19] Эти высокие гелеобразующие свойства in situ также могут быть использованы по множеству других причин, таких как парентеральные составы,^[20] в качестве материала покрытия ^[21] или для пищевых добавок ^[22]

Контролируемое высвобождение наркотиков

Благодаря замедленному высвобождению лекарственного средства можно поддерживать пролонгированный терапевтический уровень лекарств, демонстрирующих короткий период полувыведения. Следовательно, частота дозирования может быть уменьшена, что способствует лучшему соблюдению режима лечения. Высвобождение лекарств из систем полимерных носителей можно контролировать с помощью простого процесса диффузии. Однако до сих пор эффективность таких систем доставки ограничивалась слишком быстрой дезинтеграцией и / или эрозией полимерной сети.^[23] Этот существенный недостаток можно преодолеть с помощью тиолированных полимеров. Из-за образования межцепочечных и внутрицепных дисульфидных связей во время процесса набухания стабильность полимерной матрицы-носителя лекарственного средства значительно улучшается. Следовательно, гарантировано контролируемое высвобождение лекарства в течение многих часов. Существует множество систем доставки лекарств, использующих эту технологию. ^{[24][25][26][27][28][29]}

Подавление ферментов

Поскольку связывание ионов металлов необходимо для различных ферментов для поддержания их ферментативной активности, тиомеры являются мощными обратимыми ингибиторами ферментов. Многие неинвазивно вводимые лекарства, такие как терапевтические пептиды или нуклеиновые кислоты, разлагаются на слизистой оболочке мембраносвязанными ферментами, сильно снижающими их биодоступность. В случае перорального введения этот «ферментативный барьер» становится еще более выраженным, поскольку имеет место дополнительное разложение, вызываемое ферментами, секретируемыми светом. Благодаря своей способности связывать ионы цинка через тиоловые группы, тиомеры являются мощными ингибиторами большинства мембраносвязанных и секретируемых цинк-зависимых ферментов. Благодаря этому ферментативному ингибирующему эффекту тиолированные полимеры могут значительно улучшить биодоступность неинвазивно вводимых лекарств. ^[30][31][32]

Антимикробная активность

В пробирке было показано, что тиомеры обладают противомикробной активностью в отношении грамположительных бактерий.^[33][34] В частности, N-ацилтиолированные хитозаны обладают большим потенциалом в качестве высокоэффективных, биосовместимых и экономичных антимикробных соединений.^[35] В настоящее время проводятся исследования метаболизма и механизмов для оптимизации этих тиомеров для клинического применения. Из-за их антимикробной активности тиолированные полимеры также используются в качестве покрытий, которые предотвращают бактериальную адгезию.^[36]

Повышение проницаемости

Тиомеры способны обратимо открывать плотные контакты. Ответственный механизм, по-видимому, основан на ингибировании протеинтирозинфосфатазы, участвующей в процессе закрытия плотных контактов.^[37] Благодаря тиолированию эффект усиления проникновения полимеров, таких как полиакриловая кислота или хитозан, может быть улучшен до 10 раз.^[38][39][40] По сравнению с большинством низкомолекулярных усилителей проницаемости тиолированные полимеры обладают тем преимуществом, что не всасываются через слизистую оболочку. Следовательно, их эффект усиления проницаемости может поддерживаться в течение сравнительно более длительного периода времени и могут быть исключены системные токсические побочные эффекты вспомогательного агента.

Ингибирование откачивающего насоса

Тиомеры способны обратимо блокировать откачивающие насосы. Благодаря этому свойству можно значительно улучшить поглощение слизистой оболочкой различных субстратов эффлюксной помпы, таких как противораковые, антимикотические и противовоспалительные препараты.^[41][42][43] Постулируемый механизм ингибирования эффлюксной помпы основан на взаимодействии тиолированных полимеров с каналом, образующим трансмембранный домен различных оттокных насосов, таких как P-gp и белки множественной лекарственной устойчивости (MRP). P-gp, например, имеет 12 трансмембранных областей, образующих канал, по которому субстраты транспортируются за пределы клетки. Два из этих трансмембранных доменов, а именно 2 и 11, обнаруживают в положениях 137 и 956 соответственно субъединицу цистеина. Тиомеры, по-видимому, входят в канал P-gp и, вероятно, впоследствии образуют одну или две дисульфидные связи с одной или обеими цистеиновыми субъединицами, расположенными внутри канала. Из-за этого ковалентного взаимодействия может быть заблокировано аллостерическое изменение транспортера, необходимого для перемещения лекарств за пределы клетки.^[44][45]

Тканевая инженерия и регенеративная медицина

Поскольку тиолированные полимеры проявляют биосовместимость, имитируют клетки и эффективно поддерживают пролиферацию и дифференцировку различных типов клеток, они используются в качестве каркасов для тканевой инженерии.^{[46][47][48][49]} Кроме того, тиолированные полимеры, такие как тиолированная гиалуроновая кислота ^[50] и тиолированный хитозан ^[51] было показано, что они обладают ранозаживляющими свойствами.

Рекомендации