Регуляторные Т-клетки 1 типа - Type 1 regulatory T cell

Регуляторные клетки 1 типа или же Tr1 (Тр1) клетки являются классом регуляторные Т-клетки участвует в периферическом иммунитете как подмножество CD4 + Т-клетки . Клетки Tr1 регулируют толерантность к антигенам любого происхождения. Клетки Tr1 являются собственными или не аутоантигенспецифическими, и их ключевая роль заключается в индукции и поддержании периферической толерантности[1] и подавляют воспаление тканей при аутоиммунитете и болезни «трансплантат против хозяина».[2]

Характеристика и поверхностные молекулы

Специфическими маркерами клеточной поверхности для клеток Tr1 у людей и мышей являются CD4.+ CD49b+ЛАГ-3+ CD226+ из которых ЛАГ-3+ и CD49b+ незаменимы.[3] LAG-3 - это мембранный белок на клетках Tr1, который отрицательно регулирует TCR -опосредованная передача сигнала в клетках. LAG-3 активируется дендритные клетки (DC) и увеличивает антиген -специфический Т-клеточный ответ, необходимый для антигенной специфичности клеток Tr1.[3][4][5] CD49b принадлежит к семейству интегринов и является рецептором для многих (внеклеточных) матричных и нематричных молекул. CD49b обеспечивает лишь небольшой вклад в дифференцировку и функцию клеток Tr1.[3]

Для них характерно продуцирование высоких уровней IL-10, IFNy, IL-5, а также TGF-β, но не IL-4 и IL-2.[6] Производство ИЛ-10 идет намного быстрее, чем производство других Т-помощник типы клеток.[6]

Клетки Tr1 конститутивно не экспрессируют FOXP3[7] но только временно, при их активации и в меньших количествах, чем CD25+ FOXP3+ регуляторные клетки.[8] FOXP3 не требуется ни для индукции Tr1, ни для его функции.[1]. Они также выражают подавление ГАТА-3 (ROG), а CD25+ FOXP3+ регуляторные клетки этого не делают.[9] ROG затем регулирует GATA-3, характерный фактор транскрипции для Клетки Th2.

Клетки Tr1 экспрессируют высокие уровни регуляторных факторов, таких как рецептор фактора некроза опухоли, индуцированного глюкокортикоидами (GITR ), OX40 (CD134 ) и рецептор фактора некроза опухоли (TNFRSF9 ).[8] Покоящиеся клетки Tr1 человека экспрессируют связанный с Th1 хемокиновые рецепторы CXCR3 и CCR5, и Th2-ассоциированный CCR3, CCR4 и CCR8.[8] После активации клетки Tr1 мигрируют преимущественно в ответ на I-309, лиганд CCR8.[8]

Механизм Tr1-опосредованного подавления

Подавляющий и вызывающий толерантность эффект клеток Tr1 опосредуется в основном цитокинами. Однако им также доступен другой механизм, такой как контакт клетки с клеткой, модуляция дендритных клеток, нарушение обмена веществ и цитолиз.[1] Клетки Tr1 in vivo должны быть активированы, чтобы иметь возможность проявлять свои регуляторные эффекты.[6]

Механизмы подавления

  • Цитокины опосредованы

Клетки Tr1 секретируют большое количество цитокинов, подавляющих IL-10 и TGF-β.[7] IL-10 напрямую ингибирует Т-клетки, блокируя выработку IL-2, IFNy и GM-CSF, и оказывает толерогенное действие на В-клетки и поддерживать дифференциацию других регуляторные Т-клетки.[10] IL-10 косвенно подавляет активность молекул MHC II и костимулирующих молекул на антигенпрезентирующих клетках (APC) и заставляет их активировать толерогенные молекулы, такие как ILT-3, ILT-4 и HLA-G.[11]

  • Контакт между ячейками:

Регуляторные Т-клетки 1-го типа обладают ингибирующим рецептором CTLA-4, через который они осуществляют супрессорную функцию.[12]

  • Нарушение обмена веществ:

Клетки Tr1 могут экспрессировать эктоферменты CD39 и CD73, и предполагается, что они вырабатывают аденозин, который подавляет пролиферацию эффекторных Т-клеток и продукцию их цитокинов in vitro.[13]

  • Цитолитическая активность:

Клетки Tr1 могут экспрессировать как гранзим A, так и гранзим B. Недавно было показано, что клетки Tr1 in vitro, а также ex vivo, специфически лизируют клетки миелоидный происхождения, но не другие APC или T или B лимфоциты.[14] Цитолиз косвенно подавляет иммунный ответ за счет уменьшения количества антигенпрезентирующих клеток миелоидного происхождения.

Дифференциация

Клетки Tr 1 являются индуцибельными, происходящими из наивных Т-клеток-предшественников. Их можно дифференцировать ex vivo и in vivo.[15] Способы индукции клеток Tr1 in vivo, ex vivo и in vitro различаются и также охватывают множество различных подходов, но молекулярный механизм, по-видимому, сохраняется.

IL-27 вместе с TGF-β индуцирует продуцирующие IL-10 регуляторные Т-клетки с Tr1-подобными свойствами клеток.[16][17] Сам по себе IL-27 может индуцировать продуцирующие IL-10 клетки Tr1, но в отсутствие TGF-β клетки продуцируют большие количества как IFN-γ, так и IL-10.[18] IL-6 и IL-21 также играют роль в дифференцировке, поскольку они регулируют экспрессию факторов транскрипции, необходимых для продукции IL-10, которая, как полагают, запускает саму дифференцировку позже.

Предлагаемые биомаркеры транскрипции для дифференцировки регуляторных клеток 1 типа::[18]

  • мышечно-апоневротическая фибросаркома (c-Maf)
  • рецептор арильных углеводородов (AhR)
  • регуляторный фактор интерферона 4 (IRF4)
  • репрессор ГАТА-3 (РОГ)
  • белок 2 ранней реакции роста (Egr-2)

Экспрессия этих транскрипционных факторов осуществляется IL-6 зависимым от IL-21 и IL-2 образом.

Клинические проявления и применение

Клетки Tr1 обладают огромным клиническим потенциалом для предотвращения, блокирования и даже лечения нескольких заболеваний, опосредованных Т-клетками, включая РТПХ, отторжение аллотрансплантата, аутоиммунитет и хронические воспалительные заболевания. Первые успешные испытания были проведены на моделях мышей.[19][20] и на людях тоже.[20][21]

Исследования трансплантации показали, что донор Tr1 в ответ на аллоантигены реципиента коррелирует с отсутствием GvHD после трансплантации костного мозга, в то время как снижение количества Tr1 явно связано с тяжелой GvHD.[21] Снижение уровней клеток, продуцирующих CD4 + IL-10, также наблюдалось в воспаленной синовиальной оболочке и периферической крови пациентов с ревматоидным артритом.[7]

Фаза I / II клинических испытаний лечения болезни Крона клетками Tr1 оказалась успешной, оказалась безопасной и не привела к общему подавлению иммунитета.[20][21]

Рекомендации

  1. ^ а б c Грегори, Сильвия; Гауди, Кевин С .; Ронкароло, Мария Грация (2012-02-29). "Клеточные и молекулярные механизмы иммуноподавления регуляторными Т-клетками человека 1 типа". Границы иммунологии. 3: 30. Дои:10.3389 / fimmu.2012.00030. ISSN  1664-3224. ЧВК  3342353. PMID  22566914.
  2. ^ Чихара, Норио; Мади, Асаф; Карвач, Катаржина; Авасти, Амит; Кучру, Виджай К. (01.04.2016). «Дифференциация и характеристика клеток Tr1». Текущие протоколы в иммунологии. 113: 3.27.1–3.27.10. Дои:10.1002 / 0471142735.im0327s113. ISBN  9780471142737. ISSN  1934-368X. ЧВК  5933847. PMID  27038462.
  3. ^ а б c Гаглиани, Никола; Маньяни, Кьяра Ф .; Хубер, Самуэль; Gianolini, Monica E .; Пала, Мауро; Ликона-Лимон, Паула; Го, Бингэге; Herbert, De'Broski R .; Булфоне, Алессандро (июнь 2013 г.). «Совместная экспрессия CD49b и LAG-3 позволяет идентифицировать регуляторные Т-клетки 1 типа человека и мыши». Природа Медицина. 19 (6): 739–746. Дои:10,1038 / нм. 3179. ISSN  1546–170X. PMID  23624599.
  4. ^ Эль Мир, С .; Трибель, Ф. (1 июня 2000 г.). «Молекула растворимого гена активации лимфоцитов-3, используемая в качестве адъюванта вакцины, вызывает более сильные гуморальные и клеточные иммунные ответы как на частицы, так и на растворимые антигены». Журнал иммунологии. 164 (11): 5583–5589. Дои:10.4049 / jimmunol.164.11.5583. ISSN  0022-1767. PMID  10820232.
  5. ^ Трибель, Фредерик (декабрь 2003 г.). «LAG-3: регулятор ответов Т-клеток и DC и его использование в терапевтической вакцинации». Тенденции в иммунологии. 24 (12): 619–622. Дои:10.1016 / j.it.2003.10.001. ISSN  1471-4906. PMID  14644131.
  6. ^ а б c Левингс, М. К .; Ронкароло, М. Г. (июль 2000 г.). «Т-регуляторные 1-клетки: новая подгруппа CD4-Т-клеток с иммунорегуляторными свойствами». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 106 (1, часть 2): S109–112. Дои:10.1067 / mai.2000.106635. ISSN  0091-6749. PMID  10887343.
  7. ^ а б c Юдо, К .; Matsuno, H .; Накадзава, Ф .; Yonezawa, T .; Кимура, Т. (март 2000 г.). «Сниженная экспрессия подгруппы регуляторных CD4 + Т-клеток связана с балансом Th1 / Th2 и тяжестью заболевания при ревматоидном артрите». Артрит и ревматизм. 43 (3): 617–627. Дои:10.1002 / 1529-0131 (200003) 43: 3 <617 :: AID-ANR19> 3.0.CO; 2-B. ISSN  0004-3591. PMID  10728756.
  8. ^ а б c d Грегори и др.: Регуляторные клетки T (Tr1) типа 1: от скамейки к постели. Журнал трансляционной медицины 201210 (Приложение 3): I7.
  9. ^ Кобболд, Стивен П .; Нолан, Кэтлин Ф .; Граса, Луис; Кастехон, Ракель; Ле Муан, Ален; Фрюин, Марк; Хамм, Сьюзен; Адамс, Элизабет; Томпсон, Сара (декабрь 2003 г.). «Регуляторные Т-клетки и дендритные клетки в толерантности к трансплантации: молекулярные маркеры и механизмы». Иммунологические обзоры. 196: 109–124. Дои:10.1046 / j.1600-065X.2003.00078.x. ISSN  0105-2896. PMID  14617201.
  10. ^ Скотт-Тейлор, Тим Х .; О'Б. Хурихейн, Джонатан; Штробель, Стефан (сентябрь 2010 г.). «Корреляция аллерген-специфических антител подкласса IgG и цитокиновых ответов Т-лимфоцитов у детей с множественной пищевой аллергией». Детская аллергия и иммунология. 21 (6): 935–944. Дои:10.1111 / j.1399-3038.2010.01025.x. ISSN  1399-3038. PMID  20444160.
  11. ^ Manavalan, John S .; Росси, Паола С .; Влад, Георгий; Пьяцца, Флавия; Ярилина, Анна; Кортезини, Рафаэлло; Манчини, Донна; Сучиу-Фока, Николь (июль 2003 г.). «Высокая экспрессия ILT3 и ILT4 является общей характеристикой толерогенных дендритных клеток». Иммунология трансплантологии. 11 (3–4): 245–258. Дои:10.1016 / S0966-3274 (03) 00058-3. ISSN  0966-3274. PMID  12967778.
  12. ^ Баккетта, Роза; Сартирана, Клаудиа; Левингс, Меган К .; Бординьон, Клаудио; Нарула, Сатвант; Ронкароло, Мария-Грация (август 2002 г.). «Рост и распространение Т-регуляторных клеток типа 1 человека не зависят от активации TCR, но требуют экзогенных цитокинов». Европейский журнал иммунологии. 32 (8): 2237–2245. Дои:10.1002 / 1521-4141 (200208) 32: 8 <2237 :: AID-IMMU2237> 3.0.CO; 2-2. ISSN  0014-2980. PMID  12209636.
  13. ^ Мандапатил, Магис; Szczepanski, Miroslaw J .; Шайник, Марта; Рен, Джин; Джексон, Эдвин К .; Джонсон, Джонас Т .; Горелик, Элиэзер; Ланг, Стефан; Уайтсайд, Тереза ​​Л. (03.09.2010). «Аденозин и простагландин E2 взаимодействуют в подавлении иммунных ответов, опосредованных адаптивными регуляторными Т-клетками». Журнал биологической химии. 285 (36): 27571–27580. Дои:10.1074 / jbc.M110.127100. ISSN  1083-351X. ЧВК  2934624. PMID  20558731.
  14. ^ Маньяни, Кьяра Ф .; Альбериго, Джиада; Баккетта, Роза; Серафини, Джорджия; Андреани, Марко; Ронкароло, Мария Грация; Грегори, Сильвия (июнь 2011 г.). «Убийство миелоидных APC через HLA класса I, CD2 и CD226 определяет новый механизм подавления клетками Tr1 человека». Европейский журнал иммунологии. 41 (6): 1652–1662. Дои:10.1002 / eji.201041120. ISSN  1521-4141. ЧВК  3116154. PMID  21469116.
  15. ^ Батталья, Мануэла; Грегори, Сильвия; Баккетта, Роза; Ронкароло, Мария-Грация (апрель 2006 г.). «Клетки Tr1: от открытия до их клинического применения». Семинары по иммунологии. 18 (2): 120–127. Дои:10.1016 / j.smim.2006.01.007. ISSN  1044-5323. PMID  16464609.
  16. ^ Авасти, Амит; Перевозчик, Ицзюнь; Перон, Жан П. С .; Беттелли, Эстель; Каманака, Масахито; Flavell, Ричард А .; Kuchroo, Vijay K .; Оукка, Мохамед; Вайнер, Ховард Л. (декабрь 2007 г.). «Доминирующая функция интерлейкина 27 в создании продуцирующих интерлейкин 10 противовоспалительных Т-клеток». Иммунология природы. 8 (12): 1380–1389. Дои:10.1038 / ni1541. ISSN  1529-2916. PMID  17994022.
  17. ^ «Подавление аутоиммунного воспаления центральной нервной системы интерлейкином 10, секретируемым Т-клетками, стимулированными интерлейкином 27 (доступна загрузка PDF-файла)». ResearchGate. Получено 2017-08-18.
  18. ^ а б Цзэн, Ханью; Чжан, Ронг; Джин, Бокюань; Чен, Лихуа (сентябрь 2015 г.). «Регуляторные Т-клетки 1 типа: новый механизм периферической иммунной толерантности». Клеточная и молекулярная иммунология. 12 (5): 566–571. Дои:10,1038 / cmi.2015.44. ISSN  2042-0226. ЧВК  4579656. PMID  26051475.
  19. ^ Bluestone, Jeffrey A .; Томсон, Ангус У .; Шевач, Итан М .; Вайнер, Ховард Л. (август 2007 г.). «Что ждет в будущем толерогенную терапию на основе клеток?». Обзоры природы. Иммунология. 7 (8): 650–654. Дои:10.1038 / nri2137. ISSN  1474-1733. PMID  17653127.
  20. ^ а б c Ронкароло, Мария-Грация; Батталья, Мануэла (август 2007 г.). «Регулирующая Т-клеточная иммунотерапия для толерантности к аутоантигенам и аллоантигенам у людей». Обзоры природы. Иммунология. 7 (8): 585–598. Дои:10.1038 / nri2138. ISSN  1474-1733. PMID  17653126.
  21. ^ а б c Weston, L.E .; Geczy, A. F .; Бриско, Х. (2005-11-07). «Производство ИЛ-10 аллореактивными донорскими клетками-братьями и сестрами и его влияние на развитие острой РТПХ». Трансплантация костного мозга. 37 (2): 207–212. Дои:10.1038 / sj.bmt.1705218. ISSN  0268-3369. PMID  16284610.