Убиквитин-протеинлигаза E3B - Ubiquitin-Protein Ligase E3B

Убиквитин-протеинлигаза E3B (UBE3B) - это фермент кодируется геном UBE3B у человека. UBE3B имеет N-терминал IQ мотив, который обеспечивает кальций-независимый кальмодулин привязка[1] и большой каталитический С-концевой HECT домен.

Открытие гена

Ген UBE3B был открыт в 1996 году группой Маргарет Ломакс из Медицинской школы Мичиганского университета.[2] Исследование дифференциальной экспрессии мРНК для выявления генов усиленный после акустическая травма в цыпленке базилярный сосочек, привело к выявлению кДНК который показал 84% идентичности не охарактеризованной кДНК человека.[3] Интересно, что его экспрессия резко увеличилась в регионах поврежденных цыплят. внутреннее ухо при травмах, вызванных шумом. В 2003 году ген UBE3B человека и мыши был клонирован и охарактеризован его первооткрывателями.[2]

Клиническое значение

Инактивация мутации в UBE3B ген были связаны с Окулоцеребро-лицевой синдром Кауфмана (КОС),[4][5][6][7][8][9][10] суровый нарушения развития. Большинство мутаций Потеря функции и привести к преждевременному стоп-кодон. Однако некоторые мутации относятся к типу замены одной аминокислоты, и они возникают в области низкой сложности или в каталитическом домене HECT.

Мышиные модели дефицита Ube3b и мишеней UBE3B / Ube3b

Удаление мышиного ортолог Ube3b приводит к серьезной задержке развития у мышей.[11][12] Обычный нокаутировать Ube3b приводит к задержке роста, уменьшению сила захвата, и потеря вокализация связанные с метаболическим заболеванием с метаболизм нуклеотидов и цикл трикарбоновых кислот будучи наиболее затронутым. Подобные метаболические нарушения были обнаружены и у больных КОС. В этом контексте UBE3B убиквитинировала киназу α-кетокислоты дегидрогеназы (BCKDK ).[11] Передний мозг -специфические мыши с условным нокаутом Ube3b показали нарушение пространственное обучение, изменено социальные взаимодействия и повторяющееся поведение. Показано, что нейроны с нокаутом Ube3b уменьшились дендритное ветвление, повышенная плотность и аберрантная морфология дендритные шипы, изменено синаптическая физиология, и изменения в активность гиппокампа. Фенотип дендритов и шипов регулируется Ube3b клеточно-автономным образом. Мышиный Ube3b убиквитинировал каталитическую γ-субъединицу кальциневрина, Ppp3cc, сверхэкспрессия которых фенокопировала потерю Ube3b в отношении ветвления дендритов и плотности дендритных шипов.[12]

Рекомендации

  1. ^ Браганса, Андреа; Ли, Цзяньфэн; Цзэн, Сюэмэй; Йейтс, Натан А .; Dey, Nupur B .; Эндрюс, Джоэл; Кларк, Дженнифер; Замани, Лейла; Ван, Сяо-Хун; Санта-Крус, Клодетт; О'Салливан, Родерик (02.10.2017). «UBE3B представляет собой регулируемую кальмодулином, митохондрион-ассоциированную убиквитинлигазу Е3». Журнал биологической химии. 292 (6): 2470–2484. Дои:10.1074 / jbc.M116.766824. ISSN  1083-351X. ЧВК  5313114. PMID  28003368.
  2. ^ а б Gong, Tzy-Wen L .; Хуанг, Ли; Уорнер, Стивен Дж .; Ломакс, Маргарет И. (август 2003 г.). «Характеристика человеческого гена UBE3B: структура, экспрессия, эволюция и альтернативный сплайсинг». Геномика. 82 (2): 143–152. Дои:10.1016 / s0888-7543 (03) 00111-3. ISSN  0888-7543. PMID  12837265.
  3. ^ Ломакс, Маргарет I .; Гонг, Цзы-Вэнь; Чо, Юнсук; Хуанг, Ли; О, Сын-Ха; Адлер, Генри Дж .; Рафаэль, Иегоаш; Альтшулер, Ричард А. (2001). «Дифференциальная экспрессия генов после шумовой травмы у птиц и млекопитающих». Шум и здоровье. 3 (11): 19–35. ISSN  1463-1741. PMID  12689446.
  4. ^ Галаррета, Каролина I .; Вигби, Кристен М .; Джонс, Мэрилин С. (октябрь 2019 г.). «Дальнейшая фенотипическая характеристика окулоцереброфациального синдрома Кауфмана: отчет о пяти новых случаях и обзор литературы». Клиническая дисморфология. 28 (4): 175–183. Дои:10.1097 / MCD.0000000000000282. ISSN  1473-5717. PMID  31162149.
  5. ^ Йилмаз, Рустем; Саксзон, Каталин; Альтманн, Анна; Алтуноглу, Умут; Сентурк, Лейли; Макгуайр, Марианна; Калабрезе, Ольга; Мадан-Хетарпал, Сунита; Базель-Ванагайте, Лина; Борк, Гунтрам (январь 2018 г.). «Окулоцереброфациальный синдром Кауфмана: новые мутации UBE3B и клинические особенности у четырех неродственных пациентов». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 176 (1): 187–193. Дои:10.1002 / ajmg.a.38538. ISSN  1552-4833. PMID  29160006. S2CID  24437121.
  6. ^ Базель-Ванагайте, Лина; Borck, Guntram (1993), Adam, Margaret P .; Ardinger, Holly H .; Пагон, Роберта А .; Уоллес, Стефани Э. (ред.), «Окулоцереброфациальный синдром Кауфмана», GeneReviews®, Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID  27763745, получено 2020-05-05
  7. ^ Pedurupillay, Christeen Ramane J .; Барёй, Тува; Холмгрен, Асбьёрн; Бломхофф, Энн; Vigeland, Magnus D .; Шэн, Инь; Френген, Эйрик; Стрёмме, Петтер; Миссео, Дориана (март 2015 г.). «Окулоцеребро-лицевой синдром Кауфмана у сестер с новой сложной гетерозиготной мутацией в UBE3B». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 167A (3): 657–663. Дои:10.1002 / ajmg.a.36944. ISSN  1552-4833. PMID  25691420. S2CID  205320002.
  8. ^ Базель-Ванагайте, Лина; Йилмаз, Рустем; Тан, Ша; Reuter, Miriam S .; Ранер, Нильс; Грейндж, Дороти К .; Мортенсон, Меган; Коти, Патрик; Feenstra, Хизер; Фарвелл Гонсалес, Келли Д.; Штихт, Генрих (июль 2014 г.). «Расширение клинического и мутационного спектра окулоцереброфациального синдрома Кауфмана с двуаллельными мутациями UBE3B» (PDF). Генетика человека. 133 (7): 939–949. Дои:10.1007 / s00439-014-1436-2. ISSN  1432-1203. PMID  24615390. S2CID  17410752.
  9. ^ Flex, Элизабетта; Чолфи, Андреа; Капуто, Вивиана; Фодале, Валентина; Леони, Кьяра; Мелис, Даниэла; Бедески, Мария Франческа; Маццанти, Лаура; Пиццути, Антонио; Тарталья, Марко; Зампино, Джузеппе (август 2018 г.). «Потеря функции убиквитин-протеинлигазы E3 UBE3B вызывает окулоцеребро-лицевой синдром Кауфмана». Журнал медицинской генетики. 50 (8): 493–499. Дои:10.1136 / jmedgenet-2012-101405. ISSN  1468-6244. ЧВК  3717725. PMID  23687348.
  10. ^ Базель-Ванагайте, Лина; Даллапиккола, Бруно; Рамирес-Солис, Рамиро; Сегреф, Александра; Тиле, Хольгер; Эдвардс, Эндрю; Арендс, Марк Дж .; Миро, Ксавьер; Белый, Жаклин К .; Дезир, Жюли; Абрамович, Марк (2012-12-07). «Дефицит убиквитинлигазы UBE3B при синдроме блефарофимоза-птоза-умственной отсталости». Американский журнал генетики человека. 91 (6): 998–1010. Дои:10.1016 / j.ajhg.2012.10.011. ISSN  1537-6605. ЧВК  3516591. PMID  23200864.
  11. ^ а б Cheon, Solmi; Каур, Киран; Ниджем, Надин; Тунджай, Ислам Огуз; Кумар, Пуджа; Дин, Милан; Юусола, Джейн; Guillen-Sacoto, Maria J .; Бедукианка, Эмма; Иерарди-Курто, Линн; Каплан, Пейдж (26.02.2019). «Убиквитинлигаза UBE3B, нарушенная при умственной отсталости и отсутствии речи, регулирует метаболические пути, воздействуя на BCKDK». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 116 (9): 3662–3667. Дои:10.1073 / pnas.1818751116. ISSN  1091-6490. ЧВК  6397573. PMID  30808755.
  12. ^ а б Ambrozkiewicz, Mateusz C .; Борисова, Екатерина; Шварк, Мануэла; Рипамонти, Сильвия; Шауб, Терес; Смородченко Алина; Вебер, А. Иоана; Ри, Хонг Джун; Альтас, Бекир; Йилмаз, Рустем; Мюллер, Сюзанна (06.04.2020). «Мышиный ортолог белка окулоцеребро-лицевого синдрома Кауфмана Ube3b регулирует количество синапсов путем убиквитинирования Ppp3cc». Молекулярная психиатрия. Дои:10.1038 / с41380-020-0714-8. ISSN  1476-5578. PMID  32249816. S2CID  214798478.