Семейство альдегиддегидрогеназ 6, член A1 - Aldehyde dehydrogenase 6 family, member A1
Метилмалонат-полуальдегиддегидрогеназа [ацилирование], митохондриальная (MMSDH) - это фермент что у людей кодируется ALDH6A1 ген.[5][6]
Этот белок принадлежит к семейству белков альдегиддегидрогеназ. Этот фермент играет роль в катаболических путях валина и пиримидина. Продукт этого гена, митохондриальная метилмалонат-полуальдегиддегидрогеназа, катализирует необратимое окислительное декарбоксилирование малонатных и метилмалонатных полуальдегидов до ацетил- и пропионил-КоА. Дефицит метилмалонат-полуальдегиддегидрогеназы характеризуется повышенным содержанием бета-аланина, 3-гидроксипропионовой кислоты и обоих изомеров 3-амино и 3-гидроксиизомасляной кислоты в органических кислотах мочи.[6] Дефицит метилмалонат-полуальдегиддегидрогеназы вызван мутациями в этом гене и образующемся белке.[7]
Структура
Ген ALDH6A1 картирован на 14q24.3, между маркерами D14S71 и D14S986, и имеет количество экзонов 12.[8][6] Уровни экспрессии мРНК этого гена самые высокие в почках и печени, хотя уровни мРНК были обнаружены во многих других тканях. Зрелый белок, который этот ген транслирует в организме человека, состоит из 503 аминокислот, что похоже на другие ферменты этого семейства, которые все содержат около 500 аминокислот. Этот фермент находится в митохондриях. В отличие от других входных последовательностей митохондрий, эта не содержит столько остатков аргинина и на самом деле немного длиннее.[7]
Функция
MMSDH обладает эстеразной активностью, которая характерна для ферментов семейства альдегиддегидрогеназ. Он более конкретно участвует в валин и тимин пути катаболизма. Когда фермент действует на валин, (S) -3-гидроксиизомасляная кислота образуется в качестве промежуточного продукта; затем он подвергается окислению ферментом 3-гидроксиизобутиратдегидрогеназы с образованием (S) -метилмалонового полуальдегида (MMSA). При катаболизме тимина в результате ферментативной реакции образуется (R) -аминоизомасляная кислота (AIBA), которая затем дезаминируется до (R) -метилмалонового полуальдегида. Эти два энантиомера MMSA являются субстратами для MMSDH, который катализирует их окислительное декарбоксилирование до пропионил-КоА.[9] И НАД +, и КоА действуют как кофакторы с ферментом, хотя они действуют в противоположных направлениях; НАД + защищает фермент от протеолиза, но эфиры КоА ослабляют этот эффект.[10]
Клиническое значение
Мутации в гене ALDH6A1 связаны с недостаточностью метилмалонат-полуальдегиддегидрогеназы, редкой аутосомно-рецессивной врожденной ошибкой метаболизма с сильно изменчивым фенотипом. Заболевание передается через аутосомно-рецессивную генетику. Было проведено множество индивидуальных и семейных исследований этого дефицита и вызывающих его мутаций. Некоторые пациенты с этим заболеванием могут протекать бессимптомно, в то время как у других наблюдается глобальная задержка развития, неспецифические дисморфические признаки и отсроченная миелинизация на изображениях мозга. Между тем, некоторые случаи были идентифицированы только по повышенному уровню различных кислых метаболитов в моче, особенно 3-гидроксиизомасляной кислоты.[7][11] Это может быть результатом идентифицированного гомозиготного перехода 1336G-A в гене, что приводит к изменению 446-го остатка с глицина на аргинин.[12] Другое тематическое исследование, ребенок от близкородственных пациентов, представило как значительную гипотонию в младенчестве, плохое питание и дисморфические черты лица, включая суженные, наклонные вниз глазные щели, короткий выпуклый нос с вдавленной переносицей, микрофтальм, катаракту и приведенные пальцы. Визуализация головного мозга показала отсроченную миелинизацию и истончение мозолистого тела. Лабораторные исследования показали 3-гидроксиизомасляную ацидурию и легкий лактоацидоз.[13] С тех пор во многих тематических исследованиях были представлены похожие симптомы, хотя симптомы могут быть более легкими.[14] Выявленные мутации обычно представляют собой гетерозиготные миссенс-мутации: S262Y, P62S, Y172H и R535C.[7]
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000119711 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021238 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Кедишвили NY, Попов KM, Rougraff PM, Zhao Y, Crabb DW, Harris RA (сентябрь 1992 г.). «КоА-зависимая метилмалонат-полуальдегиддегидрогеназа, уникальный член суперсемейства альдегиддегидрогеназ. Клонирование кДНК, эволюционные отношения и распределение в тканях». Журнал биологической химии. 267 (27): 19724–9. PMID 1527093.
- ^ а б c «Ген Entrez: семейство альдегиддегидрогеназы 6 ALDH6A1, член A1».
- ^ а б c d Marcadier JL, Smith AM, Pohl D, Schwartzentruber J, Al-Dirbashi OY, Majewski J, Ferdinandusse S, Wanders RJ, Bulman DE, Boycott KM, Chakraborty P, Geraghty MT (9 июля 2013 г.). «Мутации в ALDH6A1, кодирующем метилмалонат-полуальдегиддегидрогеназу, связаны с дисмиелинизацией и преходящей метилмалоновой ацидурией». Журнал редких заболеваний Orphanet. 8: 98. Дои:10.1186/1750-1172-8-98. ЧВК 3710243. PMID 23835272.
- ^ Chambliss KL, Gray RG, Rylance G, Pollitt RJ, Gibson KM (июль 2000 г.). «Молекулярная характеристика дефицита метилмалонат-полуальдегиддегидрогеназы». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 23 (5): 497–504. Дои:10.1023 / А: 1005616315087. PMID 10947204.
- ^ Кедишвили NY, Попов KM, Rougraff PM, Zhao Y, Crabb DW, Harris RA (сентябрь 1992 г.). «КоА-зависимая метилмалонат-полуальдегиддегидрогеназа, уникальный член суперсемейства альдегиддегидрогеназ. Клонирование кДНК, эволюционные отношения и распределение в тканях». Журнал биологической химии. 267 (27): 19724–9. PMID 1527093.
- ^ Кедишвили Н.Ю., Попов К.М., Харрис Р.А. (октябрь 1991 г.). «Влияние связывания лиганда на протеолитический паттерн метилмалонат полуальдегиддегидрогеназы». Архивы биохимии и биофизики. 290 (1): 21–6. Дои:10.1016/0003-9861(91)90586-8. PMID 1898092.
- ^ Поллитт Р.Дж., Грин А., Смит Р. (1985). «Чрезмерное выведение бета-аланина и 3-гидроксипропионовой, R- и S-3-аминоизомасляной, R- и S-3-гидроксиизомасляной и S-2- (гидроксиметил) масляной кислот, вероятно, из-за нарушения метаболизма соответствующие малоновые полуальдегиды ». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 8 (2): 75–9. Дои:10.1007 / bf01801669. PMID 3939535.
- ^ Грей Р., Поллитт Р. Дж., Уэбли Дж. (Август 1987 г.). «Дефицит метилмалоновой полуальдегиддегидрогеназы: демонстрация нарушения метаболизма валина и бета-аланина и снижение активности малоновой полуальдегиддегидрогеназы в культивируемых фибробластах». Биохимическая медицина и метаболическая биология. 38 (1): 121–4. Дои:10.1016/0885-4505(87)90069-7. PMID 3117077.
- ^ Шилд Дж. П., Гоф Р., Аллен Дж., Ньюбери-Экоб Р. (июль 2001 г.). «3-Гидроксиизомасляная ацидурия: фенотипическая гетерогенность в пределах одной семьи». Клиническая дисморфология. 10 (3): 189–91. Дои:10.1097/00019605-200107000-00007. PMID 11446412.
- ^ Сасс Дж. О., Уолтер М., Шилд Дж. П., Атертон А. М., Гарг Ю., Скотт Д., Вудс К. Г., Смит Л. Д. (май 2012 г.). «3-Гидроксиизобутират ацидурия и мутации в гене ALDH6A1, кодирующем метилмалонат-полуальдегиддегидрогеназу». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 35 (3): 437–42. Дои:10.1007 / s10545-011-9381-х. PMID 21863277.
внешняя ссылка
- Человек ALDH6A1 расположение генома и ALDH6A1 страница сведений о гене в Браузер генома UCSC.
дальнейшее чтение
- Kuiper H, Spötter A, Williams JL, Distl O, Drögemüller C (2005). «Физическое картирование CHX10, ALDH6A1 и ABCD4 на бычьей хромосоме 10q34». Цитогенетические и геномные исследования. 109 (4): 533. Дои:10.1159/000084217. PMID 15909363.
- Андерсон Н.Л., Полански М., Пипер Р., Гатлин Т., Тирумалай Р.С., Конрадс Т.П., Винстра Т.Д., Адкинс Дж.Н., Паундс Дж. Г., Фаган Р., Лобли А. (апрель 2004 г.). «Протеом плазмы человека: неизбыточный список, разработанный комбинацией четырех отдельных источников». Молекулярная и клеточная протеомика. 3 (4): 311–26. Дои:10.1074 / mcp.M300127-MCP200. PMID 14718574.
- Chambliss KL, Gray RG, Rylance G, Pollitt RJ, Gibson KM (июль 2000 г.). «Молекулярная характеристика дефицита метилмалонат-полуальдегиддегидрогеназы». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 23 (5): 497–504. Дои:10.1023 / А: 1005616315087. PMID 10947204.
- Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Ген. 200 (1–2): 149–56. Дои:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Ген. 138 (1–2): 171–4. Дои:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.