Анализ последовательности без выравнивания - Alignment-free sequence analysis

В биоинформатика, анализ последовательности без выравнивания подходы к данным о молекулярной последовательности и структуре предоставляют альтернативы подходам, основанным на выравнивании.[1]

Появление и потребность в анализе различных типов данных, полученных в результате биологических исследований, привело к появлению области биоинформатика.[2] Молекулярная последовательность и данные структуры ДНК, РНК, и белки, экспрессия гена профили или микрочип данные, метаболический путь данные являются одними из основных типов данных, анализируемых в биоинформатике. Среди них данные о последовательностях растут с экспоненциальной скоростью из-за появления технологий секвенирования следующего поколения. С момента зарождения биоинформатики, анализ последовательности остается основной областью исследований с широким спектром приложений в поиске в базах данных, аннотация генома, сравнительная геномика, молекулярная филогения и предсказание генов. Новаторские подходы к анализу последовательностей основывались на выравнивание последовательностей либо глобальный, либо локальный, попарный или множественное выравнивание последовательностей.[3][4] Подходы, основанные на выравнивании, обычно дают отличные результаты, когда исследуемые последовательности тесно связаны и могут быть надежно выровнены, но когда последовательности расходятся, надежное выравнивание не может быть получено, и, следовательно, применение выравнивания последовательностей ограничено. Другим ограничением подходов, основанных на выравнивании, является их вычислительная сложность, они требуют много времени и, следовательно, ограничены при работе с крупномасштабными данными последовательностей.[5] Появление секвенирование следующего поколения технологии привели к генерации объемных данных секвенирования. Размер этих данных о последовательности создает проблемы для алгоритмов на основе выравнивания при их сборке, аннотации и сравнительных исследованиях.

Безвыравнивающие методы

Методы, не требующие согласования, в целом можно разделить на пять категорий: а) методы, основанные на k-мер / частота слов, б) методы, основанные на длине общих подстрок, в) методы, основанные на количестве (разнесенных) совпадений слов, г) методы, основанные на микровыравнивания, e) методы, основанные на теории информации и f) методы, основанные на графическом представлении. Подходы без выравнивания использовались в поисках сходства последовательностей,[6] кластеризация и классификация последовательностей,[7] и совсем недавно в филогенетике[8][9] (Рисунок 1).

Такие молекулярные филогенетические анализы, использующие подходы без выравнивания, считаются частью филогеномика нового поколения.[9] В ряде обзорных статей дается подробный обзор методов анализа последовательностей без выравнивания.[1][10][11][12][13][14][15]

В AFproject это международное сотрудничество по тестированию и сравнению программных инструментов для сравнения последовательностей без выравнивания.[16]

Методы, основанные на k-mer / частота слова

Популярные методы, основанные на k-мерные / словарные частоты включают частотный профиль характеристик (FFP),[17][18] Вектор композиции (CV),[19][20] Распределение времени возврата (RTD),[21] представление игры частотного хаоса (FCGR).[22] и слова через интервалы[23]

Частотный профиль функции (FFP)

Методология, используемая в методе на основе FFP, начинается с подсчета количества каждого возможного k-mer (возможное количество k-меры для нуклеотидной последовательности: 4k, а для последовательности белка: 20k) в последовательностях. Каждый k-мерное количество в каждой последовательности затем нормализуется путем деления его на сумму всех k-меров в этой последовательности. Это приводит к преобразованию каждой последовательности в ее частотный профиль характеристики. Затем вычисляется попарное расстояние между двумя последовательностями. Расхождение Дженсена – Шеннона (JS) между их соответствующими FFP. В матрица расстояний полученное таким образом можно использовать для построения филогенетическое дерево используя алгоритмы кластеризации, такие как присоединение к соседу, UPGMA и Т. Д.

Вектор композиции (CV)

В этом методе частота появления каждого из возможных k-mer в заданной последовательности. Следующим характерным шагом этого метода является вычитание случайного фона из этих частот с использованием Марковская модель чтобы уменьшить влияние случайных нейтральных мутации чтобы подчеркнуть роль избирательной эволюции. Нормализованные частоты помещаются в фиксированный порядок, чтобы сформировать вектор композиции (CV) заданной последовательности. Косинусное расстояние Затем функция используется для вычисления попарного расстояния между CV последовательностей. Полученная таким образом матрица расстояний может быть использована для построения филогенетического дерева с использованием алгоритмов кластеризации, таких как присоединение к соседу, UPGMA и т. д. Этот метод может быть расширен за счет использования эффективных алгоритмов сопоставления с образцом для включения в вычисление векторов композиции: (i) все k-меры на любую стоимость k, (ii) все подстроки любой длины до произвольно установленного максимума k значение, (iii) все максимальные подстроки, где подстрока является максимальной, если расширение ее любым символом приведет к уменьшению количества ее вхождений.[24][25]

Распределение времени возврата (RTD)

Метод на основе RTD не рассчитывает количество k-mers в последовательностях, вместо этого он вычисляет время, необходимое для повторного появления k-меры. Время относится к количеству остатков при последовательном появлении определенного k-мер. Таким образом, появление каждого k-mer в последовательности вычисляется в виде RTD, который затем суммируется с использованием двух статистических параметров иметь в виду (μ) и стандартное отклонение (σ). Таким образом, каждая последовательность представлена ​​в виде числового вектора размером 2 · 4.k содержащий μ и σ из 4k RTD. Попарное расстояние между последовательностями рассчитывается с использованием Евклидово расстояние мера. Полученная таким образом матрица расстояний может быть использована для построения филогенетического дерева с использованием алгоритмов кластеризации, таких как присоединение к соседу, UPGMA и Т. Д.

Представление игры частотного хаоса (FCGR)

Методы FCGR произошли от техники представления хаотической игры (CGR), которая обеспечивает независимое от масштаба представление геномных последовательностей.[26] CGR могут быть разделены линиями сетки, где каждый квадрат сетки обозначает наличие олигонуклеотидов определенной длины в последовательности. Такое представление CGR называется представлением игры частотного хаоса (FCGR). Это приводит к представлению каждой последовательности в FCGR. Попарное расстояние между FCGR последовательностей может быть вычислено с использованием расстояния Пирсона, расстояния Хэмминга или евклидова расстояния.[27]

Частоты разделенных слов

В то время как большинство алгоритмов без выравнивания сравнивают состав слов в последовательностях, интервалы в словах используют шаблон осторожности и безразличия позиций. Вхождение слова с интервалом в последовательность затем определяется символами в позициях соответствия, в то время как символы в позициях безразличия игнорируются. Вместо того, чтобы сравнивать частоты смежных слов во входных последовательностях, этот подход сравнивает частоты разнесенных слов в соответствии с заранее заданным шаблоном.[23] Обратите внимание, что предопределенный шаблон может быть выбран путем анализа Дисперсия количества совпадений,[28] вероятность первого появления на нескольких моделях,[29] или Коэффициент корреляции Пирсона между ожидаемой частотой слов и истинным расстоянием выравнивания.[30]

Методы, основанные на длине общих подстрок

Методы этой категории используют сходство и различия подстрок в паре последовательностей. Эти алгоритмы в основном использовались для обработки строк в Информатика.[31]

Средняя общая подстрока (ACS)

В этом подходе для выбранной пары последовательностей (A и B длины п и м соответственно), самая длинная подстрока начало в некоторой позиции идентифицируется в одной последовательности (A), которая точно соответствует другой последовательности (B) в любом положении. Таким образом вычисляются длины самых длинных подстрок, начинающихся в разных позициях в последовательности A и имеющих точные совпадения в некоторых позициях в последовательности B. Все эти длины усредняются для получения меры . Интуитивно понятно, что чем больше , тем более похожи эти две последовательности. Чтобы учесть различия в длине последовательностей, нормализовано [т.е. ]. Это дает меру сходства между последовательностями.

Чтобы получить меру расстояния, обратная величина мера сходства взят и срок исправления вычитается из него, чтобы гарантировать, что будет ноль. Таким образом

Эта мера не симметричен, поэтому нужно вычислить , который дает окончательную меру ACS между двумя строками (A и B).[32] Поиск подпоследовательности / подстроки можно эффективно выполнить, используя суффиксные деревья.[33][34][35]

k-соответствие среднего общего подхода подстроки (kmacs)

Этот подход является обобщением подхода ACS. Чтобы определить расстояние между двумя последовательностями ДНК или белка, оценки kmacs для каждой позиции я первой последовательности самая длинная подстрока, начиная с я и сопоставление подстроки второй последовательности до k несоответствия. Он определяет среднее значение этих значений как меру сходства между последовательностями и превращает это в симметричную меру расстояния. Kmacs не вычисляет точные k-mismatch подстроки, так как это было бы слишком затратно с точки зрения вычислений, но приближает такие подстроки.[36]

Расстояния мутаций (Kr)

Этот подход тесно связан с ACS, который рассчитывает количество замен на сайт между двумя последовательностями ДНК с использованием самой короткой отсутствующей подстроки (называемой шустрингом).[37]

Распределение длин общих подстрок с k-несовпадением

В этом подходе используется программа kmacs[36] для вычисления самых длинных общих подстрок до k несовпадения пары последовательностей ДНК. Затем филогенетическое расстояние между последовательностями можно оценить по локальному максимуму в распределении длин общих подстрок с k-несовпадением.[38]

Методы, основанные на количестве совпадений (разнесенных) слов

и

Эти подходы являются вариантами статистика, которая подсчитывает количество -mer соответствует двум последовательностям. Они улучшают простые статистику с учетом фонового распределения сравниваемых последовательностей.[39]

МАШ

Это чрезвычайно быстрый метод, который использует стратегию нижнего скетча MinHash для оценки Индекс Жаккара мультинаборов -меры двух входных последовательностей. То есть оценивает соотношение -мерные совпадения с общим количеством -меры последовательностей. Это, в свою очередь, можно использовать для оценки эволюционных расстояний между сравниваемыми последовательностями, измеряемых как количество замен на позицию последовательности, так как последовательности произошли от их последнего общего предка.[40]

Склон-дерево

Этот подход вычисляет значение расстояния между двумя последовательностями белков на основе уменьшения количества -mer соответствует, если увеличивается.[41]

Slope-SpaM

Этот метод вычисляет количество из -mer или совпадение слов с интервалом (Спам) для разных значений длины слова или количества совпадающих позиций в основном шаблоне, соответственно. Наклон аффинно-линейной функции это зависит от вычисляется для оценки расстояния Джукса-Кантора между входными последовательностями.[42]

Скмер

Скмер вычисляет расстояния между видами по разобранным показаниям секвенирования. Похожий на МАШ, он использует Индекс Жаккара на наборах -меры из входных последовательностей. В отличие от МАШ, программа по-прежнему точна для низкого покрытия секвенирования, поэтому ее можно использовать для анализ генома.[43]

Методы на основе микровыравнивания

Строго говоря, эти методы не без выравнивания. Они используют простые беззазорные микровыравнивания где последовательности должны совпадать в определенных заранее определенных положениях. Позиции выровнены по оставшимся позициям микровыравнивания там, где допускаются несоответствия, затем используются для вывода филогении.

Со-филог

Этот метод ищет так называемые структуры которые определяются как пары k-mer совпадает между двумя последовательностями ДНК, которые находятся на расстоянии одного положения в обеих последовательностях. Два k-мерные матчи называются контекст, положение между ними называется объект. Затем софилог определяет расстояние между двумя последовательностями как долю таких структуры для которого два нуклеотида в объект разные. Подход может быть применен к несобранным операциям чтения секвенирования.[44]

и я

andi оценивает филогенетические расстояния между геномными последовательностями на основе локальных выравниваний без пробелов, которые фланкируются максимально точными совпадениями слов. Такие совпадения слов можно эффективно найти с помощью массивов суффиксов. Выравнивания без пробелов между точными совпадениями слов затем используются для оценки филогенетических расстояний между последовательностями генома. Полученные оценки расстояния точны примерно до 0,6 замен на позицию.[45]

Отфильтрованные совпадения слов с интервалом (FSWM)

FSWM использует заранее определенный двоичный шаблон п представляющие так называемые совпадать позиции и безразличные позиции. Для пары входных последовательностей ДНК он затем ищет совпадения слов с интервалом w.r.t. п, т.е. для локальных выравниваний без пропусков с совпадающими нуклеотидами в совпадать позиции из п и возможные несоответствия на безразличные позиции. Ложные совпадения разделенных слов с низкой оценкой отбрасываются, эволюционные расстояния между входными последовательностями оцениваются на основе нуклеотидов, выровненных друг относительно друга в точке безразличные позиции оставшихся гомологичных совпадений слов с интервалом.[46] Программа FSWM была адаптирована для оценки расстояний на основе несобранных чтений NGS, эта версия программы называется Читать-SpaM.[47]

Prot-SpaM

Prot-SpaM (Protна основе EOM спаced-word Matches) является реализацией алгоритма FSWM для частичных или полных протеомных последовательностей.[48]

Мульти-СПА

Мульти-SpaM (МультиPleспаced-word Matches) - это подход к реконструкции филогении на основе генома, который расширяет идею FSWM до множественного сравнения последовательностей.[49] Учитывая двоичный шаблон п из совпадать позиции и безразличные позиции, программа ищет п-блоки, то есть локальные четырехсторонние выравнивания без пропусков с совпадающими нуклеотидами в совпадать позиции из п и возможные несоответствия на безразличные позиции. Такие четырехсторонние сопоставления случайным образом выбираются из набора входных последовательностей генома. Для каждого п-block, топология некорневого дерева рассчитывается с использованием RAxML.[50] Программа Квартет MaxCut затем используется для вычисления супердерева из этих деревьев.

Методы, основанные на теории информации

Теория информации предоставил успешные методы анализа и сравнения последовательностей без выравнивания. Существующие приложения теории информации включают глобальную и локальную характеристику ДНК, РНК и белков, оценку энтропии генома по мотивам и классификации регионов. Это также многообещающе в генное картирование, секвенирование следующего поколения анализ и метагеномика.[51]

Базовая корреляция (BBC)

Базовая корреляция (BBC) преобразует последовательность генома в уникальный 16-мерный числовой вектор, используя следующее уравнение:

В и обозначает вероятности оснований я и j в геноме. В указывает вероятность основания я и j на расстоянии ℓ в геноме. Параметр K указывает максимальное расстояние между основаниями я и j. Вариации значений 16 параметров отражают вариации в составе и длине генома.[52][53][54]

Корреляция информации и частичная корреляция информации (IC-PIC)

IC-PIC (корреляция информации и частичная корреляция информации), основанный на методе базовой корреляции последовательности ДНК. IC и PIC рассчитывались по следующим формулам:

Окончательный вектор получается следующим образом:

который определяет диапазон расстояний между базами.[55]

Попарное расстояние между последовательностями рассчитывается с использованием Евклидово расстояние мера. Полученная таким образом матрица расстояний может быть использована для построения филогенетического дерева с использованием алгоритмов кластеризации, таких как присоединение к соседу, UPGMA, так далее..

Сжатие

Примеры - эффективные приближения к Колмогоровская сложность, Например Лемпель-Зив сложность. Обычно в методах на основе сжатия используется взаимная информация между последовательностями. Это выражается в условных Колмогоровская сложность, то есть длина самой короткой программы с саморазграничением, необходимой для генерации строки с учетом предварительного знания другой строки. Эта мера имеет отношение к измерению k-слова в последовательности, так как они могут быть легко использованы для создания последовательности. Иногда это ресурсоемкий метод. Теоретическая основа Колмогоровская сложность подход был предложен Bennett, Gacs, Li, Vitanyi и Zurek (1998), предложив информационное расстояние.[56] В Колмогоровская сложность будучи невычислимым, он был аппроксимирован алгоритмами сжатия. Чем лучше они сжимаются, тем лучше. Ли, Баджер, Чен, Квонг, Кирни и Чжан (2001) использовали неоптимальную, но нормализованную форму этого подхода:[57] а оптимальная нормализованная форма Ли, Чен, Ли, Ма и Витаньи (2003) появилась в [58] и более подробно и доказано Cilibrasi and Vitanyi (2005) в.[59]Оту и Сайуд (2003) использовали Лемпель-Зив сложность метод построения пяти различных мер расстояния для филогенетическое дерево строительство.[60]

Сжатие контекстного моделирования

В контексте контекстного моделирования сложности предсказания следующего символа одной или нескольких статистических моделей объединяются или конкурируют, чтобы дать предсказание, основанное на событиях, записанных в прошлом. Содержимое алгоритмической информации, полученное из предсказания каждого символа, может использоваться для вычисления профилей алгоритмической информации со временем, пропорциональным длине последовательности. Этот процесс был применен к анализу последовательности ДНК.[61]

Методы, основанные на графическом представлении

Итерированные карты

Использование повторных карт для анализа последовательности было впервые введено Х. Дж. Джеффри в 1990 г.[26] когда он предложил применить Хаос игра для отображения геномных последовательностей в единичный квадрат. В этом отчете эта процедура была названа представлением игры хаоса (CGR). Однако всего 3 года спустя этот подход был впервые отклонен Н. Гольдманом как проекция таблицы переходов Маркова.[62] Это возражение было отвергнуто к концу того же десятилетия, когда было обнаружено обратное - что CGR биективно отображает марковский переход во фрактальное, беспорядочное (свободное от степеней) представление.[63] Осознание того, что повторяющиеся карты обеспечивают взаимно однозначное сопоставление между символьным пространством и числовым пространством, привело к идентификации множества подходов к сравнению и характеристике последовательностей без выравнивания. Эти разработки были рассмотрены в конце 2013 года JS Almeida в.[64] Ряд веб-приложений, таких как https://usm.github.com,[65] доступны для демонстрации того, как кодировать и сравнивать произвольные символьные последовательности с использованием всех преимуществ современных Уменьшение карты Дистрибутив разработан для облачных вычислений.

Сравнение методов, основанных на выравнивании, и методов без выравнивания

Методы на основе совмещенияМетоды без выравнивания
Эти методы предполагают, что гомологичные области являются смежными (с промежутками).Не предполагает такой примыкания гомологичных областей.
Вычисляет все возможные попарные сравнения последовательностей; следовательно вычислительно дорогоНа основе появления подпоследовательностей; сочинение; вычислительно недорогой, может потреблять много памяти
Хорошо отработанный подход в филогеномикеОтносительно недавний и применение в филогеномике ограничено; нуждается в дальнейшем тестировании на надежность и масштабируемость
Требуются модели замещения / эволюцииМенее зависимы от моделей замещения / эволюции
Чувствительность к стохастической вариации последовательностей, рекомбинации, горизонтальной (или латеральной) генетической передаче, неоднородности скорости и последовательностям различной длины, особенно когда сходство находится в «сумеречной зоне»Менее чувствительны к стохастическому изменению последовательностей, рекомбинации, горизонтальной (или латеральной) генетической передаче, неоднородности скорости и последовательностям различной длины
Наилучшая практика использует алгоритмы вывода со сложностью не менее O (n2); менее эффективный по времениОбычно алгоритмы вывода O (n2) или менее; более эффективный по времени
Эвристический характер; статистическую значимость того, как баллы выравнивания соотносятся с гомологией, трудно оценитьТочные решения; статистическая значимость расстояний между последовательностями (и степени сходства) может быть легко оценена
Полагается на динамическое программирование (дорогостоящее с точки зрения вычислений) для поиска выравнивания с оптимальной оценкой.побочные шаги вычислительного дорогостоящего динамического программирования путем индексации количества слов или позиций во фрактальном пространстве.[66]

Применение методов без центровки

  • Геномные перестройки[67][68]
  • Молекулярная филогенетика[9][14][69]
  • Метагеномика[70][71][72][73][74]
  • Анализ данных последовательности следующего поколения[70][30]
  • Эпигеномика[75]
  • Штрих-кодирование видов[76]
  • Популяционная генетика[11]
  • Горизонтальный перенос генов[8]
  • Серо / генотипирование вирусов[21][77][78]
  • Прогноз аллергенности[79]
  • Обнаружение SNP[80]
  • Обнаружение рекомбинации[81]

Список веб-серверов / программного обеспечения для методов без выравнивания

ИмяОписаниеДоступностьСсылка
kmacsk-соответствие средней общей подстроки подходkmacs[36]
Слова с интерваломЧастоты разделенных словслова через интервалы[23]
Со-филогподход к микровыравниванию без сборкиСо-филог[44]
Prot-SpaMСоответствие слов с пробелами на основе протеомаProt-SpaM[48]
FSWMОтфильтрованные совпадения слов с интерваломFSWM[46]
FFPФилогения на основе частотного профиля характеристикFFP[17]
CVTreeСервер на основе вектора композиции для филогенииCVTree[82]
RTD ФилогенияСервер на основе распределения времени возврата для филогенииRTD Филогения[21]
AGPМультиметодовый веб-сервер для филогении генома без выравниванияAGP[83]
АльфиВыявление локального сходства вирусного и бактериального геномов без выравниванияАльфи[8]
без кофеина + руРасчет DistancE с использованием методов без выравнивания в PYthonбез кофеина + ру[84]
Подтип денгеГенотипирование вирусов денге на основе RTDПодтип денге[21]
WNV TyperГенотипирование вирусов Западного Нила на основе RTDWNV Typer[77]
АллергенFPПрогнозирование аллергенности по отпечаткам дескрипторовАллергенFP[79]
kSNP v2Обнаружение SNP без выравниванияkSNP v2[80]
d2ИнструментыСравнение метатранскриптомических выборок на основе k-Двойные частотыd2Инструменты[85]
порывОбнаружение рекомбинации с использованием SHustringsпорыв[81]
разгромитьОбнаружение и визуализация геномных перестроекразгромить[67]
Smash ++Обнаружение и визуализация геномных перестроекSmash ++[68]
GScompareБыстрая кластеризация бактериальных геномов на основе олигонуклеотидовGScompare–
КОМЕТАПодтипирование без выравнивания вирусных последовательностей ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГСКОМЕТА[78]
USMFractal MapReduce декомпозиция выравнивания последовательностейusm.github.io[65]
СОКОЛМетод без выравнивания для определения метагеномного состава древней ДНКСОКОЛ[73]
KrakenТаксономическая классификация с использованием точных совпадений k-merКракен 2[74]
CLCФилогенетические деревья с использованием сопоставления на основе безреференсных k-мерМодуль микробного генома CLC[86]
ОРЕЛСверхбыстрый инструмент для поиска относительных отсутствующих слов в геномных данныхEAGLE2[87]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Винга С., Алмейда Дж. (Март 2003 г.). «Сравнение последовательностей без выравнивания - обзор». Биоинформатика. 19 (4): 513–23. Дои:10.1093 / биоинформатика / btg005. PMID  12611807.
  2. ^ Ротберг Дж., Мерриман Б., Хиггс Дж. (Сентябрь 2012 г.). «Биоинформатика. Введение». Йельский журнал биологии и медицины. 85 (3): 305–8. ЧВК  3447194. PMID  23189382.
  3. ^ Batzoglou S (март 2005 г.). «Многоликость выравнивания последовательностей». Брифинги по биоинформатике. 6 (1): 6–22. Дои:10.1093 / bib / 6.1.6. PMID  15826353.
  4. ^ Муллан Л. (март 2006 г.). «Попарное выравнивание последовательностей - это все о нас!». Брифинги по биоинформатике. 7 (1): 113–5. Дои:10.1093 / bib / bbk008. PMID  16761368.
  5. ^ Кемена C, Notredame C (октябрь 2009 г.). «Предстоящие проблемы для методов множественного выравнивания последовательностей в эпоху высокой производительности». Биоинформатика. 25 (19): 2455–65. Дои:10.1093 / биоинформатика / btp452. ЧВК  2752613. PMID  19648142.
  6. ^ Hide W, Берк Дж, Дэвисон Д. Б. (1994). «Биологическая оценка d2, алгоритм для высокопроизводительного сравнения последовательностей». Журнал вычислительной биологии. 1 (3): 199–215. Дои:10.1089 / cmb.1994.1.199. PMID  8790465.
  7. ^ Миллер Р.Т., Кристоффельс А.Г., Гопалакришнан С., Берк Дж., Птицын А.А., Бровеак Т.Р., Хиде В.А. (ноябрь 1999 г.). «Комплексный подход к кластеризации экспрессируемой последовательности гена человека: выравнивание тегов последовательности и консенсусная база знаний». Геномные исследования. 9 (11): 1143–55. Дои:10.1101 / гр.9.11.1143. ЧВК  310831. PMID  10568754.
  8. ^ а б c Domazet-Lošo M, Haubold B (июнь 2011 г.). «Выявление локального сходства вирусного и бактериального геномов без выравнивания». Биоинформатика. 27 (11): 1466–72. Дои:10.1093 / биоинформатика / btr176. PMID  21471011.
  9. ^ а б c Чан С.Х., Раган М.А. (январь 2013 г.). «Филогеномика нового поколения». Биология Директ. 8: 3. Дои:10.1186/1745-6150-8-3. ЧВК  3564786. PMID  23339707.
  10. ^ Сонг К, Рен Дж, Райнерт Дж., Дэн М., Уотерман М.С., Вс Ф (май 2014 г.). «Новые разработки в сравнении последовательностей без выравнивания: измерения, статистика и секвенирование следующего поколения». Брифинги по биоинформатике. 15 (3): 343–53. Дои:10.1093 / bib / bbt067. ЧВК  4017329. PMID  24064230.
  11. ^ а б Haubold B (май 2014 г.). «Филогенетика без выравнивания и популяционная генетика». Брифинги по биоинформатике. 15 (3): 407–18. Дои:10.1093 / bib / bbt083. PMID  24291823.
  12. ^ Бонэм-Картер О., Стил Дж., Бастола Д. (ноябрь 2014 г.). «Сравнение генетических последовательностей без выравнивания: обзор последних подходов с помощью анализа слов». Брифинги по биоинформатике. 15 (6): 890–905. Дои:10.1093 / bib / bbt052. ЧВК  4296134. PMID  23904502.
  13. ^ Зелезинский А., Винга С., Алмейда Дж., Карловски В.М. (октябрь 2017 г.). «Сравнение последовательностей без выравнивания: преимущества, приложения и инструменты». Геномная биология. 18 (1): 186. Дои:10.1186 / s13059-017-1319-7. ЧВК  5627421. PMID  28974235.
  14. ^ а б Бернард Дж., Чан С.Х., Чан Й.Б., Чуа XY, Конг Й., Хоган Дж.М. и др. (Март 2019 г.). «Вывод без согласования иерархических и структурированных филогеномных отношений». Брифинги по биоинформатике. 20 (2): 426–435. Дои:10.1093 / bib / bbx067. ЧВК  6433738. PMID  28673025.
  15. ^ Рен Дж, Бай Х, Лу Й.Й, Тан К., Ван И, Райнерт Дж., Сун Ф (июль 2018 г.). «Анализ последовательности без выравнивания и приложения». Ежегодный обзор науки о биомедицинских данных. 1: 93–114. arXiv:1803.09727. Bibcode:2018arXiv180309727R. Дои:10.1146 / annurev-biodatasci-080917-013431. ЧВК  6905628. PMID  31828235.
  16. ^ Zielezinski A, Girgis HZ, Bernard G, Leimeister CA, Tang K, Dencker T. и др. (Июль 2019). «Сравнительный анализ методов сравнения последовательностей без выравнивания». Геномная биология. 20 (1): 144. Дои:10.1186 / s13059-019-1755-7. ЧВК  6659240. PMID  31345254.
  17. ^ а б Sims GE, Jun SR, Wu GA, Kim SH (октябрь 2009 г.). «Полногеномная филогения млекопитающих: эволюционная информация в генных и негенных регионах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (40): 17077–82. Bibcode:2009PNAS..10617077S. Дои:10.1073 / pnas.0909377106. ЧВК  2761373. PMID  19805074.
  18. ^ Sims GE, Ким SH (май 2011 г.). «Полногеномная филогения группы Escherichia coli / Shigella по частотным профилям признаков (FFP)». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 108 (20): 8329–34. Bibcode:2011ПНАС..108.8329С. Дои:10.1073 / pnas.1105168108. ЧВК  3100984. PMID  21536867.
  19. ^ Гао Л., Ци Дж. (Март 2007 г.). «Полногеномная молекулярная филогения больших дцДНК вирусов с использованием метода композиционных векторов». BMC Эволюционная биология. 7: 41. Дои:10.1186/1471-2148-7-41. ЧВК  1839080. PMID  17359548.
  20. ^ Ван Х, Сюй Цзы, Гао Л., Хао Б. (август 2009 г.). «Филогения грибов на основе 82 полных геномов с использованием метода композиционного вектора». BMC Эволюционная биология. 9: 195. Дои:10.1186/1471-2148-9-195. ЧВК  3087519. PMID  19664262.
  21. ^ а б c d Колекар П., Кале М., Кулкарни-Кале У (ноябрь 2012 г.). «Измерение расстояния без выравнивания, основанное на распределении времени возврата для анализа последовательностей: приложения для кластеризации, молекулярной филогении и подтипирования». Молекулярная филогенетика и эволюция. 65 (2): 510–22. Дои:10.1016 / j.ympev.2012.07.003. PMID  22820020.
  22. ^ Hatje K, Kollmar M (2012). «Филогенетический анализ клады brassicales на основе метода сравнения последовательностей без выравнивания». Границы растениеводства. 3: 192. Дои:10.3389 / fpls.2012.00192. ЧВК  3429886. PMID  22952468.
  23. ^ а б c Leimeister CA, Boden M, Horwege S, Lindner S, Morgenstern B (июль 2014 г.). «Быстрое сравнение последовательностей без выравнивания с использованием частот с разделителями». Биоинформатика. 30 (14): 1991–9. Дои:10.1093 / биоинформатика / btu177. ЧВК  4080745. PMID  24700317.
  24. ^ Апостолико А., Денас О. (октябрь 2008 г.). «Быстрые алгоритмы вычисления расстояний между последовательностями путем исчерпывающей композиции подстрок». Алгоритмы молекулярной биологии. 3: 13. Дои:10.1186/1748-7188-3-13. ЧВК  2615014. PMID  18957094.
  25. ^ Апостолико А, Денас О, Платье А (сентябрь 2010 г.). «Эффективные инструменты для сравнительного анализа подстрок». Журнал биотехнологии. 149 (3): 120–6. Дои:10.1016 / j.jbiotec.2010.05.006. PMID  20682467.
  26. ^ а б Джеффри HJ (апрель 1990 г.). «Хаос-игра, представляющая структуру гена». Исследования нуклеиновых кислот. 18 (8): 2163–70. Дои:10.1093 / nar / 18.8.2163. ЧВК  330698. PMID  2336393.
  27. ^ Ван И, Хилл К., Сингх С., Кари Л. (февраль 2005 г.). «Спектр геномных сигнатур: от динуклеотидов до хаотических игровых представлений». Ген. 346: 173–85. Дои:10.1016 / j.gene.2004.10.021. PMID  15716010.
  28. ^ Хан Л., Леймейстер Калифорния, Оунит Р., Лонарди С., Моргенштерн Б. (октябрь 2016 г.). "Расбхари: Оптимизация разнесенных начальных чисел для поиска в базе данных, чтения сопоставления и сравнения последовательностей без выравнивания". PLOS вычислительная биология. 12 (10): e1005107. arXiv:1511.04001. Bibcode:2016PLSCB..12E5107H. Дои:10.1371 / journal.pcbi.1005107. ЧВК  5070788. PMID  27760124.
  29. ^ Noé L (14 февраля 2017 г.). «Лучшие результаты 11110110111: выбор без модели и расчет чувствительности без параметров для разнесенных семян». Алгоритмы молекулярной биологии. 12 (1): 1. Дои:10.1186 / s13015-017-0092-1. ЧВК  5310094. PMID  28289437.
  30. ^ а б Ноэ Л., Мартин Д.Е. (декабрь 2014 г.). «Критерий покрытия для разнесенных семян и его приложения для поддержки ядер векторных машинных строк и расстояний k-mer». Журнал вычислительной биологии. 21 (12): 947–63. arXiv:1412.2587. Bibcode:2014arXiv1412.2587N. Дои:10.1089 / cmb.2014.0173. ЧВК  4253314. PMID  25393923.
  31. ^ Гусфилд Д. (1997). Алгоритмы на строках, деревьях и последовательностях: информатика и вычислительная биология (Перепечатано (с корр.) Под ред.). Кембридж [u.a.]: Cambridge Univ. Нажмите. ISBN  9780521585194.
  32. ^ Улицкий И., Бурштейн Д., Туллер Т., Чор Б. (март 2006 г.). «Средний общий подход подстроки к филогеномной реконструкции». Журнал вычислительной биологии. 13 (2): 336–50. CiteSeerX  10.1.1.106.5122. Дои:10.1089 / cmb.2006.13.336. PMID  16597244.
  33. ^ Вайнер П. (1973). «Алгоритмы линейного сопоставления с образцом». 14-й ежегодный симпозиум по теории коммутации и автоматов (swat 1973). С. 1–11. CiteSeerX  10.1.1.474.9582. Дои:10.1109 / SWAT.1973.13.
  34. ^ Он Д. (2006). Использование дерева суффиксов для обнаружения сложных повторяющихся паттернов в последовательностях ДНК. Материалы конференции: ... Ежегодная международная конференция общества инженеров IEEE в медицине и биологии. IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. Ежегодная конференция. 1. С. 3474–7. Дои:10.1109 / IEMBS.2006.260445. ISBN  978-1-4244-0032-4. PMID  17945779. S2CID  5953866.
  35. ^ Валимяки Н., Герлах В., Диксит К., Мякинен В. (март 2007 г.). «Сжатое суффиксное дерево - основа для анализа последовательностей в масштабе генома». Биоинформатика. 23 (5): 629–30. Дои:10.1093 / биоинформатика / btl681. PMID  17237063.
  36. ^ а б c Leimeister CA, Morgenstern B (июль 2014 г.). «Kmacs: метод общей подстроки со средним k-несоответствием для сравнения последовательностей без выравнивания». Биоинформатика. 30 (14): 2000–8. Дои:10.1093 / биоинформатика / btu331. ЧВК  4080746. PMID  24828656.
  37. ^ Haubold B, Pfaffelhuber P, Domazet-Loso M, Wiehe T (октябрь 2009 г.). «Оценка расстояния мутации от невыровненных геномов». Журнал вычислительной биологии. 16 (10): 1487–500. Дои:10.1089 / cmb.2009.0106. PMID  19803738.
  38. ^ Morgenstern B, Schöbel S, Leimeister CA (2017). "k-несовпадение общих подстрок". Алгоритмы молекулярной биологии. 12: 27. Дои:10.1186 / s13015-017-0118-8. ЧВК  5724348. PMID  29238399.
  39. ^ Reinert G, Chew D, Sun F, Waterman MS (декабрь 2009 г.). «Сравнение последовательностей без выравнивания (I): статистика и мощность». Журнал вычислительной биологии. 16 (12): 1615–34. Дои:10.1089 / cmb.2009.0198. ЧВК  2818754. PMID  20001252.
  40. ^ Ондов Б.Д., Треанген Т.Дж., Мелстед П., Мэллони А.Б., Бергман Н.Х., Корен С., Филлиппи А.М. (июнь 2016 г.). «Mash: быстрая оценка расстояния между геномом и метагеномом с использованием MinHash». Геномная биология. 17 (1): 132. Дои:10.1186 / s13059-016-0997-х. ЧВК  4915045. PMID  27323842.
  41. ^ Бромберг Р., Гришин Н.В., Отвиновский З. (июнь 2016 г.). «Реконструкция филогении с помощью метода без выравнивания, который корректирует горизонтальный перенос генов». PLOS вычислительная биология. 12 (6): e1004985. Bibcode:2016PLSCB..12E4985B. Дои:10.1371 / journal.pcbi.1004985. ЧВК  4918981. PMID  27336403.
  42. ^ Рёлинг С., Линне А., Шеллхорн Дж., Хоссейни М., Денкер Т., Моргенштерн Б. (2020). «Число совпадений k-мер между двумя последовательностями ДНК как функция от k и приложения для оценки филогенетических расстояний». PLOS ONE. 15 (2): e0228070. Дои:10.1371 / journal.pone.0228070. ЧВК  7010260. PMID  32040534.
  43. ^ Сармашги С., Боманн К., П. Гилберт М.Т., Бафна В., Мирараб С. (февраль 2019 г.). «Скмер: идентификация образцов без сборки и выравнивания с использованием снимков генома». Геномная биология. 20 (1): 34. Дои:10.1186 / s13059-019-1632-4. ЧВК  6374904. PMID  30760303.
  44. ^ а б Йи Х, Джин Л. (апрель 2013 г.). «Со-филог: филогеномный подход без сборки для близкородственных организмов». Исследования нуклеиновых кислот. 41 (7): e75. Дои:10.1093 / nar / gkt003. ЧВК  3627563. PMID  23335788.
  45. ^ Haubold B, Klötzl F, Pfaffelhuber P (апрель 2015 г.). "andi: быстрая и точная оценка эволюционных расстояний между близкородственными геномами". Биоинформатика. 31 (8): 1169–75. Дои:10.1093 / биоинформатика / btu815. PMID  25504847.
  46. ^ а б Leimeister CA, Sohrabi-Jahromi S, Morgenstern B (апрель 2017 г.). «Быстрая и точная реконструкция филогении с использованием отфильтрованных совпадений слов». Биоинформатика. 33 (7): 971–979. Дои:10.1093 / биоинформатика / btw776. ЧВК  5409309. PMID  28073754.
  47. ^ Лау А.К., Доррер С., Леймейстер Калифорния, Блейдорн С., Моргенштерн Б. (декабрь 2019 г.). «Read-SpaM: сравнение бактериальных геномов без сборки и выравнивания с низким уровнем секвенирования». BMC Биоинформатика. 20 (Приложение 20): 638. Дои:10.1186 / s12859-019-3205-7. ЧВК  6916211. PMID  31842735.
  48. ^ а б Leimeister CA, Schellhorn J, Dörrer S, Gerth M, Bleidorn C, Morgenstern B (март 2019 г.). «Prot-SpaM: быстрая реконструкция филогении без выравнивания на основе последовательностей цельного протеома». GigaScience. 8 (3): giy148. Дои:10.1093 / gigascience / giy148. ЧВК  6436989. PMID  30535314.
  49. ^ Денкер Т., Леймейстер К.А., Герт М., Блейдорн С., Снир С., Моргенштерн Б. (2020). «Multi-SpaM: подход максимального правдоподобия к реконструкции филогении с использованием множественных совпадений слов с интервалом и деревьев квартета». НАР Геномика и биоинформатика. 2: lqz013. Дои:10.1093 / наргаб / lqz013.
  50. ^ Стаматакис А. (ноябрь 2006 г.). «RAxML-VI-HPC: филогенетический анализ на основе максимального правдоподобия с тысячами таксонов и смешанных моделей». Биоинформатика. 22 (21): 2688–90. Дои:10.1093 / биоинформатика / btl446. PMID  16928733.
  51. ^ Vinga S (май 2014 г.). «Приложения теории информации для анализа биологических последовательностей». Брифинги по биоинформатике. 15 (3): 376–89. Дои:10.1093 / bib / bbt068. ЧВК  7109941. PMID  24058049.
  52. ^ Лю З., Мэн Дж., Сунь Х (апрель 2008 г.). «Новый основанный на признаках метод филогенетического анализа всего генома без выравнивания: применение к генотипированию и подтипам HEV». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 368 (2): 223–30. Дои:10.1016 / j.bbrc.2008.01.070. PMID  18230342.
  53. ^ Лю Чж, Сунь X (2008). «Филогения коронавируса на основе корреляции оснований». Международный журнал исследований и приложений в области биоинформатики. 4 (2): 211–20. Дои:10.1504 / ijbra.2008.018347. PMID  18490264.
  54. ^ Ченг Дж., Цзэн Х, Рен Г, Лю З. (март 2013 г.). «CGAP: новая комплексная платформа для сравнительного анализа геномов хлоропластов». BMC Биоинформатика. 14: 95. Дои:10.1186/1471-2105-14-95. ЧВК  3636126. PMID  23496817.
  55. ^ Гао И, Ло Л. (январь 2012 г.). «Филогения на основе генома вирусов дцДНК с помощью нового метода без выравнивания». Ген. 492 (1): 309–14. Дои:10.1016 / j.gene.2011.11.004. PMID  22100880.
  56. ^ Беннетт, Ч., Гакс, П., Ли, М., Витани, П. и Зурек, В., Информационное расстояние, IEEE Trans. Сообщить. Теория, 44, 1407--1423
  57. ^ Ли, М., Бэджер, Дж. Х., Чен, X., Квонг, С., Кирни, П. andZhang, H., (2001) Основанное на информации расстояние между последовательностями и его применение к филогении всего митохондриального генома. Bioinformatics, 17: (2001), 149--154
  58. ^ М. Ли, Х. Чен, Х. Ли, Б. Ма, П.М.Б. Vitanyi, метрика подобия, IEEE Trans. Сообщить. Th., 50:12 (2004), 3250--3264
  59. ^ Р.Л. Силибрази, П.М.Б. Vitanyi, Clustering by compression,IEEE Trans. Informat. Th., 51:4(2005), 1523--1545
  60. ^ Otu HH, Sayood K (November 2003). "A new sequence distance measure for phylogenetic tree construction". Биоинформатика. 19 (16): 2122–30. Дои:10.1093/bioinformatics/btg295. PMID  14594718.
  61. ^ Pinho AJ, Garcia SP, Pratas D, Ferreira PJ (Nov 21, 2013). "DNA sequences at a glance". PLOS ONE. 8 (11): e79922. Bibcode:2013PLoSO...879922P. Дои:10.1371/journal.pone.0079922. ЧВК  3836782. PMID  24278218.
  62. ^ Goldman N (May 1993). "Nucleotide, dinucleotide and trinucleotide frequencies explain patterns observed in chaos game representations of DNA sequences". Исследования нуклеиновых кислот. 21 (10): 2487–91. Дои:10.1093/nar/21.10.2487. ЧВК  309551. PMID  8506142.
  63. ^ Almeida JS, Carriço JA, Maretzek A, Noble PA, Fletcher M (May 2001). "Analysis of genomic sequences by Chaos Game Representation". Биоинформатика. 17 (5): 429–37. Дои:10.1093/bioinformatics/17.5.429. PMID  11331237.
  64. ^ Almeida JS (May 2014). "Sequence analysis by iterated maps, a review". Брифинги по биоинформатике. 15 (3): 369–75. Дои:10.1093/bib/bbt072. ЧВК  4017330. PMID  24162172.
  65. ^ а б Almeida JS, Grüneberg A, Maass W, Vinga S (May 2012). "Fractal MapReduce decomposition of sequence alignment". Алгоритмы молекулярной биологии. 7 (1): 12. Дои:10.1186/1748-7188-7-12. ЧВК  3394223. PMID  22551205.
  66. ^ Vinga S, Carvalho AM, Francisco AP, Russo LM, Almeida JS (May 2012). "Pattern matching through Chaos Game Representation: bridging numerical and discrete data structures for biological sequence analysis". Алгоритмы молекулярной биологии. 7 (1): 10. Дои:10.1186/1748-7188-7-10. ЧВК  3402988. PMID  22551152.
  67. ^ а б Pratas D, Silva RM, Pinho AJ, Ferreira PJ (May 2015). "An alignment-free method to find and visualise rearrangements between pairs of DNA sequences". Научные отчеты. 5 (10203): 10203. Bibcode:2015NatSR...510203P. Дои:10.1038/srep10203. ЧВК  4434998. PMID  25984837.
  68. ^ а б Hosseini M, Pratas D, Morgenstern B, Pinho AJ (2020). "Smash++: an alignment-free and memory-efficient tool to find genomic rearrangements". GigaScience. 9 (5): giaa048. Дои:10.1093/gigascience/giaa048. ЧВК  7238676. PMID  32432328.
  69. ^ Bernard G, Greenfield P, Ragan MA, Chan CX (Nov 20, 2018). "k-mer Similarity, Networks of Microbial Genomes, and Taxonomic Rank". mSystems. 3 (6): e00257–18. Дои:10.1128/mSystems.00257-18. ЧВК  6247013. PMID  30505941.
  70. ^ а б Song K, Ren J, Reinert G, Deng M, Waterman MS, Sun F (May 2014). "New developments of alignment-free sequence comparison: measures, statistics and next-generation sequencing". Брифинги по биоинформатике. 15 (3): 343–53. Дои:10.1093/bib/bbt067. ЧВК  4017329. PMID  24064230.
  71. ^ Břinda K, Sykulski M, Kucherov G (November 2015). "Spaced seeds improve k-mer-based metagenomic classification". Биоинформатика. 31 (22): 3584–92. arXiv:1502.06256. Bibcode:2015arXiv150206256B. Дои:10.1093/bioinformatics/btv419. PMID  26209798. S2CID  8626694.
  72. ^ Ounit R, Lonardi S (December 2016). "Higher classification sensitivity of short metagenomic reads with CLARK-S". Биоинформатика. 32 (24): 3823–3825. Дои:10.1093/bioinformatics/btw542. PMID  27540266.
  73. ^ а б Pratas D, Pinho AJ, Silva RM, Rodrigues JM, Hosseini M, Caetano T, Ferreira PJ (February 2018). "FALCON: a method to infer metagenomic composition of ancient DNA". bioRxiv  10.1101/267179.
  74. ^ а б Wood DE, Salzberg SL (March 2014). "Kraken: ultrafast metagenomic sequence classification using exact alignments". Геномная биология. 15 (3): R46. Дои:10.1186/gb-2014-15-3-r46. ЧВК  4053813. PMID  24580807.
  75. ^ Pinello L, Lo Bosco G, Yuan GC (May 2014). "Applications of alignment-free methods in epigenomics". Брифинги по биоинформатике. 15 (3): 419–30. Дои:10.1093/bib/bbt078. ЧВК  4017331. PMID  24197932.
  76. ^ La Rosa M, Fiannaca A, Rizzo R, Urso A (2013). "Alignment-free analysis of barcode sequences by means of compression-based methods". BMC Биоинформатика. 14 Suppl 7: S4. Дои:10.1186/1471-2105-14-S7-S4. ЧВК  3633054. PMID  23815444.
  77. ^ а б Kolekar P, Hake N, Kale M, Kulkarni-Kale U (March 2014). "WNV Typer: a server for genotyping of West Nile viruses using an alignment-free method based on a return time distribution". Журнал вирусологических методов. 198: 41–55. Дои:10.1016/j.jviromet.2013.12.012. PMID  24388930.
  78. ^ а б Struck D, Lawyer G, Ternes AM, Schmit JC, Bercoff DP (October 2014). "COMET: adaptive context-based modeling for ultrafast HIV-1 subtype identification". Исследования нуклеиновых кислот. 42 (18): e144. Дои:10.1093/nar/gku739. ЧВК  4191385. PMID  25120265.
  79. ^ а б Dimitrov I, Naneva L, Doytchinova I, Bangov I (March 2014). "AllergenFP: allergenicity prediction by descriptor fingerprints". Биоинформатика. 30 (6): 846–51. Дои:10.1093/bioinformatics/btt619. PMID  24167156.
  80. ^ а б Gardner SN, Hall BG (Dec 9, 2013). "When whole-genome alignments just won't work: kSNP v2 software for alignment-free SNP discovery and phylogenetics of hundreds of microbial genomes". PLOS ONE. 8 (12): e81760. Bibcode:2013PLoSO...881760G. Дои:10.1371/journal.pone.0081760. ЧВК  3857212. PMID  24349125.
  81. ^ а б Haubold B, Krause L, Horn T, Pfaffelhuber P (December 2013). "An alignment-free test for recombination". Биоинформатика. 29 (24): 3121–7. Дои:10.1093/bioinformatics/btt550. ЧВК  5994939. PMID  24064419.
  82. ^ Xu Z, Hao B (July 2009). "CVTree update: a newly designed phylogenetic study platform using composition vectors and whole genomes". Исследования нуклеиновых кислот. 37 (Web Server issue): W174-8. Дои:10.1093/nar/gkp278. ЧВК  2703908. PMID  19398429.
  83. ^ Cheng J, Cao F, Liu Z (May 2013). "AGP: a multimethods web server for alignment-free genome phylogeny". Молекулярная биология и эволюция. 30 (5): 1032–7. Дои:10.1093/molbev/mst021. PMID  23389766.
  84. ^ Höhl M, Rigoutsos I, Ragan MA (February 2007). "Pattern-based phylogenetic distance estimation and tree reconstruction". Эволюционная биоинформатика в Интернете. 2: 359–75. arXiv:q-bio/0605002. Bibcode:2006q.bio.....5002H. ЧВК  2674673. PMID  19455227.
  85. ^ Wang Y, Liu L, Chen L, Chen T, Sun F (Jan 2, 2014). "Comparison of metatranscriptomic samples based on k-tuple frequencies". PLOS ONE. 9 (1): e84348. Bibcode:2014PLoSO...984348W. Дои:10.1371/journal.pone.0084348. ЧВК  3879298. PMID  24392128.
  86. ^ "CLC Microbial Genomics Module". QIAGEN Bioinformatics. 2019.
  87. ^ Pratas, Diogo; Silva, Jorge (2020). "Persistent minimal sequences of SARS-CoV-2". Биоинформатика. Дои:10.1093/bioinformatics/btaa686. PMID  32730589.