Биология метод Монте-Карло - Biology Monte Carlo method

Биология Методы Монте-Карло (BioMOCA) были разработаны в Иллинойсский университет в Урбана-Шампейн для моделирования транспорта ионов в среде электролита через ионные каналы или нанопоры, встроенные в мембраны.^[1] Это трехмерный объект на основе частиц. Монте-Карло симулятор для анализа и изучения проблемы переноса ионов в системах ионных каналов или подобных нанопорах во влажных / биологических средах. Смоделированная система состоит из белка, образующего ионный канал (или искусственные нанопоры, такие как углеродная нанотрубка, CNT), с мембраной (то есть липидным бислоем), которая разделяет две ионные ванны с обеих сторон. BioMOCA основан на двух методологиях, а именно: Больцмановский транспорт Монте-Карло (BTMC)^[2] и частица-частица-частица-сетка (P³М).^[3] Первый использует метод Монте-Карло для решения уравнения Больцмана, а второй разделяет электростатические силы на ближние и дальние составляющие.

Фоны

В полностью атомной молекулярная динамика моделирование ионные каналы, большая часть вычислительных затрат связана с отслеживанием траектории молекул воды в системе. Однако в BioMOCA вода рассматривается как сплошная диэлектрическая фоновая среда. Вдобавок к этому белок атомы ионного канала также моделируются как статические точечные заряды, заключенные в конечный объем с заданным диэлектрическим коэффициентом. Так это липидная мембрана, которая рассматривается как статическая диэлектрическая область, недоступная для ионов. Фактически единственными нестатическими частицами в системе являются ионы. Их движение предполагается классическим, они взаимодействуют с другими ионами посредством электростатических взаимодействий и попарно. Потенциал Леннарда-Джонса. Они также взаимодействуют с водным фоном, что моделируется с помощью механизма рассеяния.

Ансамбль ионов в области моделирования распространяется синхронно во времени и в трехмерном пространстве путем интегрирования уравнений движения с использованием схемы "чехарда" второго порядка точности. Ионные позиции р и силы F определены на временных шагах т, и т + dt. Скорости ионов определены как т – dt/2, т + dt/ 2. Основными конечно-разностными уравнениями движения являются

{ displaystyle { vec {v}} (t + { frac {dt} {2}}) = { vec {v}} (t - { frac {dt} {2}}) + { vec { F}} (t) , dt}

{ displaystyle { vec {r}} (t + dt) = { vec {r}} (t-dt) + { vec {v}} (t + { frac {dt} {2}}) , dt}

куда F представляет собой сумму электростатических сил и сил парного ион-ионного взаимодействия.

Решение для электростатического поля

В электростатический потенциал вычисляется через регулярные интервалы времени путем решения Уравнение Пуассона

{ displaystyle nabla ( varepsilon (r) nabla phi (r, t)) = - ( rho _ { text {ion}} (r, t) + rho _ { text {perm}} (р))}

куда ${ Displaystyle rho _ { текст {ion}} (г, т)}$ и ${ displaystyle rho _ { text {perm}} (r)}$ - плотность заряда ионов и постоянные заряды на белке соответственно. ${ displaystyle epsilon (r)}$ местный диэлектрическая постоянная или же диэлектрическая проницаемость, и ${ Displaystyle фи (г, т)}$ - местный электростатический потенциал. Решение этого уравнения обеспечивает самосогласованный способ включения приложенного смещения и эффектов зарядов изображения, индуцированных на диэлектрических границах.

Ионы и частичные заряды белковых остатков назначаются конечной прямоугольной сетке с использованием схемы «облако в ячейке» (CIC).^[3] Решение уравнения Пуассона на сетке учитывает компонент сетки частиц P³Схема М. Однако такая дискретизация приводит к неизбежному усечению короткодействующей составляющей электростатической силы, которую можно исправить, вычислив ближний заряд-заряд. Кулоновские взаимодействия.

Диэлектрический коэффициент

Присвоение подходящих значений диэлектрической проницаемости белка, мембраны и водных областей имеет большое значение. Коэффициент диэлектрической проницаемости определяет силу взаимодействия между заряженными частицами, а также диэлектрические граничные силы (DBF) на ионах, приближающихся к границе между двумя областями с различной диэлектрической проницаемостью. Однако в наноразмерных масштабах задача определения удельной диэлектрической проницаемости является проблематичной и непростой.

Белковая или мембранная среда может реагировать на внешнее поле разными способами.^[1]^[4]^[5]^[6]^[7] Полевые диполи, переориентация постоянных диполей, протонирование и депротонирование белковых остатков, крупномасштабная реорганизация ионизированных боковых цепей и воды молекулы как внутри, так и на поверхности белка - все это примеры того, насколько сложно определение диэлектрической проницаемости. В моделировании МД, где все заряды, диполи, и индуцированные полем атомные диполи рассматриваются явно, то предполагается, что значение диэлектрической проницаемости, равное 1, является подходящим. Однако в программах моделирования ионов с уменьшенным содержанием частиц, таких как наша, где белок, мембрана и вода являются континуальным фоном и обрабатываются неявно, и, кроме того, движение ионов происходит в том же масштабе времени, что и реакция белка. его наличию очень сложно отнести диэлектрические коэффициенты. Фактически, изменение диэлектрических коэффициентов может легко изменить характеристики канала, такие как ионная проницаемость и селективность. Назначение диэлектрического коэффициента для воды - еще один ключевой вопрос. Молекулы воды внутри ионных каналов могут быть очень упорядочены из-за сужающегося размера поры, которая часто выстлана сильно заряженными остатками, или образования водородной связи между молекулами воды и белком.^[8] В результате диэлектрическая проницаемость воды внутри ионного канала может сильно отличаться от значения в объемных условиях. Чтобы еще больше усложнить ситуацию, диэлектрические коэффициенты воды внутри нанопоры не обязательно изотропное скалярное значение, но анизотропный тензор, имеющий разные значения в разных направлениях.

Анизотропная диэлектрическая проницаемость

Стало очевидно, что макроскопический свойства системы не обязательно распространяются на масштабы молекулярной длины. В недавнем исследовании, проведенном Резой Тогри, Р. Джеем Машлом и Эриком Якобссоном из Университета Иллинойса, Урбана-Шампейн,^[4] они использовали моделирование молекулярной динамики для изучения свойств воды в безликих гидрофобных цилиндрах диаметром от 1 до 12 нм. Это исследование показало, что вода претерпевает различные изменения в структуре, диэлектрических свойствах и мобильность так как диаметр трубки варьируется. В частности, они обнаружили, что диэлектрические свойства в диапазоне от 1 до 10 нм сильно отличаются от свойств объемной воды и, по сути, являются анизотропными по своей природе. гидрофобный каналы не представляют собой настоящие ионные каналы, и в этой области необходимо провести дополнительные исследования, прежде чем можно будет использовать такие данные для ионных каналов, очевидно, что такие свойства воды, как диэлектрическая проницаемость внутри ионного канала или нанопоры может быть гораздо сложнее, чем считалось раньше. В то время как высокая осевая диэлектрическая проницаемость экранирует электростатические заряды иона в осевом направлении (вдоль канала), низкая радиальная диэлектрическая проницаемость увеличивает взаимодействие между подвижным ионом и частичными зарядами или изображениями диэлектрического заряда на канале, обеспечивая более высокую селективность в ионном каналы.

Решение Уравнение Пуассона основанный на анизотропной диэлектрической проницаемости, был включен в BioMOCA с использованием метода дискретизации интегрированного блока,^[9] который кратко описан ниже.

Расчеты

Дискретизация интегрирования коробки

Чтобы использовать блочное интегрирование для дискретизации D-мерного уравнения Пуассона

{ Displaystyle набла ( varepsilon nabla varphi) = rho}

с ${ displaystyle varepsilon}$ диагональ D × D тензор, это дифференциальное уравнение переформулируется как интегральное уравнение. Интегрирование приведенного выше уравнения по D-мерной области ${ displaystyle Omega}$ , и с помощью теоремы Гаусса получается интегральная формулировка

{ displaystyle oint _ { partial Omega} { hat {n}} ( varepsilon nabla varphi) = - int _ { Omega} rho}

В этом приложении предполагается, что это двумерный случай. Обновление до трехмерной системы будет простым и законным, поскольку теорема Гаусса также верна для одного и трех измерений. ${ displaystyle epsilon}$ предполагается заданным на прямоугольных областях между узлами, а ${ displaystyle varphi}$ определяется в узлах сетки (как показано на рисунке справа).

Ящик-интеграция для двумерной тензорной сетки произведения. Область интегрирования обозначена пунктирным прямоугольником. Предполагается, что сборы начисляются на тех же узлах, что и потенциальные

Интеграционные регионы ${ displaystyle Omega}$ затем выбираются в виде прямоугольников с центром вокруг узла и продолжающимися до 4 ближайших соседних узлов. Градиент ${ displaystyle nabla varphi}$ затем аппроксимируется с помощью центрированной разности по нормали к границе области интегрирования ${ displaystyle Omega}$ , и средний ${ displaystyle epsilon}$ по поверхности интегрирования ${ displaystyle partial Omega}$ . Этот подход позволяет нам аппроксимировать левую часть уравнения Пуассона выше в первом порядке как

{ displaystyle oint _ { partial Omega} { hat {n}} ( varepsilon nabla varphi) = { frac { varphi _ {i + 1, j} - varphi _ {i, j }} {h_ {i} ^ {x}}} left ({ frac {h_ {j} ^ {y}} {2}} epsilon _ {i, j} ^ {x} + { frac { h_ {j-1} ^ {y}} {2}} varepsilon _ {i, j-1} ^ {x} right)}

{ displaystyle {} - { frac { varphi _ {i, j} - varphi _ {i-1, j}} {h_ {i-1} ^ {x}}} left ({ frac { h_ {j} ^ {y}} {2}} epsilon _ {i-1, j} ^ {x} + { frac {h_ {j-1} ^ {y}} {2}} varepsilon _ {i-1, j-1} ^ {x} right)}

{ displaystyle {} + { frac { varphi _ {i, j + 1} - varphi _ {i, j}} {h_ {j} ^ {y}}} left ({ frac {h_ { i} ^ {x}} {2}} varepsilon _ {i, j} ^ {y} + { frac {h_ {i-1} ^ {x}} {2}} varepsilon _ {i-1 , j} ^ {y} right)}

{ displaystyle {} - { frac { varphi _ {i, j} - varphi _ {i, j-1}} {h_ {j-1} ^ {y}}} left ({ frac { h_ {i} ^ {x}} {2}} varepsilon _ {i, j-1} ^ {y} + { frac {h_ {i-1} ^ {x}} {2}} varepsilon _ {i-1, j-1} ^ {y} right)}

куда ${ displaystyle varepsilon ^ {x}}$ и ${ displaystyle varepsilon ^ {y}}$ - две компоненты диагонали тензора ${ displaystyle epsilon}$ .Дискретизировать правую часть уравнения Пуассона довольно просто. ${ displaystyle rho}$ дискретизируется на тех же узлах сетки, как это было сделано для ${ displaystyle varphi}$ .

{ displaystyle int _ { Omega _ {i}} rho = { text {Volume}} ( Omega _ {i}) rho _ {i}}

Размер иона

Конечный размер ионов учитывается в BioMOCA с помощью попарного силы отталкивания происходит от 6–12 Потенциал Леннарда-Джонса. В симуляторе используется усеченно-сдвинутая форма потенциала Леннарда-Джонса для имитации отталкивания ионного ядра. Модифицированная форма парного потенциала Леннарда-Джонса, которая сохраняет только отталкивающую составляющую, имеет вид

{ Displaystyle U_ {LJ} (r_ {ij}) = { begin {case} 4 epsilon _ {LJ} left ( left ({ frac { sigma _ {ij}} {r_ {ij}}) } right) ^ {12} - left ({ frac { sigma _ {ij}} {r_ {ij}}} right) ^ {6} right) + epsilon _ {LJ} & r_ {ij } <2 ^ {1/6} sigma _ {ij} 0 & r_ {ij}> 2 ^ {1/6} sigma _ {ij} end {case}}}

Здесь, ${ displaystyle epsilon _ {LJ}}$ - параметр энергии Леннарда-Джонса, а ${ Displaystyle sigma _ {ij} = ( sigma _ {i} + sigma _ {j}) / 2}$ - среднее значение индивидуальных параметров расстояния Леннарда-Джонса для частиц я и j. Использование усеченной формы потенциала эффективно с вычислительной точки зрения, в то же время предотвращая перекрытие или слияние ионов, что было бы явно нефизическим.

Ионно-белковое взаимодействие

Наличие рентгеновских кристаллографических измерений высокого разрешения полного молекулярные структуры предоставляет информацию о типе и расположении всех атомов, образующих белок. В BioMOCA атомы белка моделируются как статические точечные заряды, встроенные в конечный объем, недоступный для ионов, и связанный с определяемым пользователем диэлектрическим коэффициентом. Кроме того, доступен ряд параметров силового поля, которые предоставляют информацию о заряде и радиусах атомов в различных аминокислотных группах. Сочетание молекулярной структуры и силовых полей обеспечивает координаты, радиусы и заряд каждого атома в белковом канале. BioMOCA использует такую информацию в стандартном формате PQR (Position-Charge-Radius) для отображения белковой системы на прямоугольной сетке.

В идеале для стерических взаимодействий между атомами белка и ионами в водной среде должен использоваться потенциал отталкивания, например Леннард-Джонс чтобы предотвратить проникновение ионов в белок. Поскольку этот подход может добавить значительную нагрузку к количеству вычислений, выбран более простой подход, при котором поверхности белка рассматриваются как заранее определенные границы твердых стенок. Многие недавние пакеты для молекулярной биологии с открытым исходным кодом имеют встроенные средства, которые определяют доступный для ионов объем в белковой системе. Схема адаптивного пуассоновского решателя Больцмана (APBS)^[10] был включен в BioMOCA для получения доступной области объема и, следовательно, разделения области моделирования на непрерывные области.

Считается, что ионы имеют доступ к областям белков и липидов, и если какая-либо точка в пределах ионной сферы конечного размера пересекает границу белка или мембраны, предполагается столкновение, и ион отражается диффузно.

Ионно-водные взаимодействия

В качестве подхода с уменьшенными частицами BioMOCA заменяет явные молекулы воды континуальным фоном и обрабатывает взаимодействия ионов с водой, используя метод BTMC, в котором должны быть выбраны соответствующие скорости рассеяния. Другими словами, траектории ионов случайным образом прерываются событиями рассеяния, которые учитывают ионы. диффузное движение в воде.^[1] Между этими событиями рассеяния ионы следуют за силами Ньютона. Бесплатное время полета, Т_ж, генерируются статистически из полной скорости рассеяния согласно

{ displaystyle - ln (r) = int _ {0} ^ {T_ {f}} lambda ({ vec {p}} (t)) , dt}

куда р - случайное число, равномерно распределенное на единичном интервале. ${ displaystyle lambda}$ , функция импульс, это общая рассеяние ставка для всех столкновение механизмы. В конце каждого свободного полета скорость иона случайно выбирается из максвелловского распределения. Поскольку правильный механизм рассеяния для взаимодействий ионов с водой в растворах негабаритных электролитов еще предстоит разработать, в нашей модели используется зависящая от положения скорость рассеяния, связанная с локальной диффузией. Эта зависимость от положения проистекает из того факта, что молекулы воды могут иметь разный порядок организации в разных областях, что влияет на скорость рассеяния.

Позиционно-зависимый коэффициент диффузии

Широко признано, что ионы и молекулы воды не обладают такой же подвижностью или коэффициентом диффузии в ограниченных областях, как в объеме.^[2]^[6] На самом деле, вероятность уменьшения эффективная мобильность ионов в ионных каналах.^[5] В методах редуцированных частиц, где вода в канале предполагается как неявный фон континуума, требуется средняя подвижность ионов, чтобы показать, как ионы могут диффундировать из-за локального электростатические силы и случайные события. В расчетах транспортного Монте-Карло полная скорость рассеяния ( ${ displaystyle lambda}$ ), как предполагается, возникает только в результате взаимодействия ионов с водой; он связан с коэффициентом диффузии ионов выражением

{ displaystyle lambda = { frac {kT} {mD}}}

куда м - масса иона и D - его постоянная диффузии. Как показывает уравнение, пониженный коэффициент диффузии ионов внутри просвета канала приводит к увеличению числа случаев рассеяния.

Гидратационные оболочки

Помимо диффузионного воздействия на ионный транспорт молекулы воды также образуют гидратные оболочки вокруг отдельных ионов из-за их полярной природы. Гидратная оболочка не только экранирует заряд ионов от других ионов, но также модулирует функцию радиального распределения ионов, вызывая образование пиков и впадин. Среднее минимальное расстояние между двумя ионами увеличивается, поскольку между ними всегда присутствует по крайней мере один слой молекул воды, действующий как физический сдерживающий фактор, не позволяющий двум ионам подойти слишком близко друг к другу, аналогично короткому замыканию. отталкивающая составляющая потенциала Леннарда-Джонса.

Теория гидратных оболочек хорошо разработана в литературе по физической химии, однако требуется простая модель, которая фиксирует существенные эффекты с минимальными вычислительными затратами, насколько это возможно. Для этого тот же парный потенциал, который обсуждали Им и Ру.^[11] реализован с учетом эффекта гидратных оболочек.

{ Displaystyle U_ {hy} = c_ {0} exp left ({ frac {c_ {1} -r} {c_ {2}}} right) cos (c_ {3} (c_ {1} - r) pi) + c_ {4} left ({ frac {c_ {1}} {r}} right) ^ {6}}

Коэффициенты c_я были определены эмпирически для 1 M KCl решение, используя моделирование МД для сравнения функций радиального распределения ионов с равновесием Моделирование Монте-Карло. Было обнаружено, что эффект гидратных оболочек важен при моделировании при более высоких концентрациях соли, когда наблюдается насыщение проводимости многих ионных каналов, в том числе пориновых, по мере дальнейшего увеличения концентрации соли в электролитных ваннах. Более ранние симуляции, которые не включали модель гидратных оболочек, не воспроизводили поведение насыщения проводимости. Это предполагает дополнительный отталкивающий потенциал, действующий для предотвращения скопления ионов и, следовательно, ограничения концентрации ионов и плотности тока в ограниченном пространстве поры даже при высокой концентрации соли в ванне. Когда отталкивающий потенциал был включен умеренный канал проводимость наблюдалось.

Условия и методы

Граничные условия

Электрические и физиологические свойства ионных каналов измеряются экспериментально путем введения канала в липидную мембрану, разделяющую две ванны, содержащие растворы определенных концентраций. Постоянное электростатическое смещение прикладывается к каналу за счет погружения электродов в две ванны. Формулирование граничные условия для точного представления этих областей контакта может потребоваться чрезвычайно большая область ванны, что является сложной задачей. За пределами дебаевского расстояния от мембраны электростатический потенциал и плотности ионов существенно не меняются. Это предположение было подтверждено результатами континуальных результатов, представленных ранее.^[12] Для типичных концентраций соли, используемых при моделировании ионных каналов, Длина Дебая имеет порядок 10 Å. Используя предположение, Граничные условия Дирихле накладываются на потенциал на двух плоскостях границы домена, которые являются поперечными по отношению к каналу, следя за тем, чтобы эти плоскости находились достаточно далеко от мембраны.

Другой проблемой при дублировании условий эксперимента является проблема поддержания фиксированной плотности заряда в двух ваннах. Эта проблема решается путем поддержания заданной плотности в двух буферных областях, идущих от граничной плоскости к мембране. Количество ионов, необходимое для поддержания плотности в двух буферных областях, рассчитывается в начале моделирования. Количество ионов в этих буферах измеряется на протяжении всего моделирования, и ион вводится всякий раз, когда наблюдается дефицит. Начальная скорость инжектируемой частицы определяется в соответствии с распределением Максвелла. Ионы могут покинуть систему только путем выхода через две граничные плоскости Дирихле, и ион не удаляется искусственно из этих буферных областей. Размышления от Пограничные плоскости Неймана рассматриваются как упругие отражения.

Мультисетки и метод фокусировки по сетке

Во всех методах моделирования ионных каналов основная стоимость вычислений связана с расчетом электростатических сил, действующих на ионы. В моделях континуума, например, где ионная плотность существуют, а не явные ионы, электростатический потенциал вычисляется самосогласованным образом путем решения уравнения Пуассона. С другой стороны, при моделировании МД электростатические силы действующие на частицы рассчитываются путем явной оценки члена кулоновской силы, часто разделяющего ближний и дальний электростатические силы, чтобы их можно было вычислить разными методами. В такой модели, как метод редуцированных частиц, электростатические силы дальнего действия оцениваются путем решения Уравнение Пуассона и увеличение полученных таким образом сил с помощью компонента ближнего действия. Решая уравнение Пуассона, можно самосогласованно включать силы, возникающие из-за смещения в системе, в то время как это сложный вопрос, который необходимо решить при моделировании МД.

В настоящее время в BioMOCA реализованы два решателя Пуассона на основе метод конечных разностей. Один использует предварительно подготовленный Схема сопряженного градиента (pCG) и используется по умолчанию. Последний заимствован из решателя APBS, который использует схему V-multi-grid. Помимо численного подхода к решению уравнения Пуассона, основное различие между двумя решателями заключается в том, как они решают диэлектрическая проницаемость в системе. В первом решателе значение диэлектрической проницаемости присваивается каждой ячейке в сетке, а в решающей программе APBS диэлектрические коэффициенты определяются в узлах сетки. Как обсуждалось ранее, в решателе pCG используется метод блочного интегрирования, который наиболее точно обрабатывает уравнение Пуассона. Несмотря на то, что полноценный многосеточный решатель, основанный на методе блочной интеграции, находится в стадии разработки, есть удобный способ повторно использовать уже существующий код и обрабатывать системы ионных каналов.

Моделирование ионных каналов требует наличия больших областей ванны для точной обработки скрининга.^[1] Наличие таких областей ванны делает область сетки уравнения Пуассона большой и приводит либо к большому количеству узлов сетки с точным разрешением сетки, либо к небольшому количеству узлов сетки с очень грубой дискретизацией. Из объемного моделирования достаточно крупной сетки для описания ванн с использованием P³Схема М. Однако в канальной области требуется высокое разрешение из-за сильно заряженной природы этих областей и наличия пространственно изменяющихся диэлектрических областей. Кроме того, наибольший интерес представляет изучение поведения канала в терминах ионной проницаемость, селективность, стробирование, плотность и т. д. ... Другими словами, лучше разместить больше вычислительных ресурсов в области канала и минимум в ваннах, чтобы снизить общие вычислительные затраты и ускорить моделирование с недель до возможно, дни вместо этого. Была разработана схема, основанная на методе фокусировки сетки, которая позволяет удовлетворить требования большой области ванны и точного разрешения сетки в канале одновременно эффективным с вычислительной точки зрения способом. Эта методология способна иметь несколько доменов с мелкими ячейками, которые могут потребоваться для описания нескольких каналов пор, таких как порин OmpF, или массива ионных каналов, разделяющих одни и те же области ванны, или даже имеющих еще более мелкие ячейки внутри мелкой ячейки для относительно больших каналов с узкие ионные проходы, такие как Канал никотиновых рецепторов.^[13]

Первая сетка - это грубая сетка, охватывающая всю проблемную область, включая области ванны и область канала. Вторая сетка (и так далее для любых других сеток, 3-я, 4-я и т. Д.) Представляет собой относительно гораздо более мелкую сетку, которая охватывает подобласть системы, содержащую область, которая требует высокого разрешения, например поры канала. Уравнение Пуассона сначала решается на грубой сетке со всеми граничными условиями Дирихле и Неймана с учетом приложенного смещения. Далее граничные условия для вторичных сеток получаются интерполяцией из первого или предыдущих решений уравнения Пуассона. Уравнение Пуассона решается снова для более мелких сеток с использованием новых граничных условий. Таким образом, могут быть созданы электростатические поля с различной дискретизацией сетки для разных областей.

ЭДС и ДБФ

В электродвижущая сила (ЭДС) - это измерение энергии, необходимой заряженной частице, подобной иону, для пересечения ионного канала, встроенного в мембрану. Частично этот потенциальный энергетический барьер обусловлен взаимодействием между пересекающим ионом и постоянными / частичными зарядами на остатках белка. Другая часть происходит от индуцированных диполей в диэлектрической среде белок / мембрана и называется диэлектрической граничной силой (DBF). Чтобы вычислить только DBF, можно отключить все статические заряды на остатках белка и перетащить ион через пору и вычислить энергетический барьер, используя

{ Displaystyle P_ {DBF} = int -d { hat {z}}. { vec {E}}}

Важно отметить, что измерения ЭДС или DBF являются лишь качественными измерениями, поскольку ион не обязательно пересекает канал через центр своего просвета по прямой линии, и это часто сопровождается другими ионами, движущимися в том же или противоположных направлениях. что кардинально меняет динамику системы. Более того, в отличие от расчетов управляемой МД, где остатки белка динамически перемещаются в качестве иона или ионы, подпрыгивающие через канал, в наших расчетах ЭМП или ДБФ белок моделируется как статический континуум, что дополнительно влияет на расчет энергии более количественным образом. Другой проблемой, которая дополнительно влияет на измерения, является отсутствие молекул гидратации воды, которые движутся вместе с ионом и экранируют часть его заряда. Сказав все вышесказанное, все же вычисление EMF или DBF полезно для решения проблемы избирательности канала или стробирования. Вычисление любого из этих двух энергетических барьеров доступно в качестве опции в BioMOCA.

Визуализация с использованием VMD

Визуализация VMD молекулы грамицидина 1MAG вместе со структурой, созданной BioMOCA, где зеленый цвет представляет белок, красный - мембрану (т.е. липид), а фиолетовый - канал, а также левая и правая ванны

VMD^[14] была оснащена возможностью загрузки структур BioMOCA. Это очень полезная функция, так как можно загружать как структуру белка (например, файл PDB или PQR), так и структуры, созданные BioMOCA, для сравнения. На рисунке справа показано, как BioMOCA создала структуру для Грамицидин канал с обернутой вокруг него мембраной. Кроме того, BioMOCA также выгружает траектории ионов в стандартных форматах, чтобы позже их можно было загрузить в инструменты молекулярной визуализации, такие как VMD, и просматривать кадр за кадром в формате фильма.

Запись траекторий в двоичном формате

Помимо подсчета количества ионов, пересекающих канал, иногда желательно изучить их поведение в разных частях канала. Такими примерами могут быть средняя занятость ионов или их средняя скорость движения внутри канала или нанопоры. BioMOCA был оснащен опцией сброса каждого положения ионов, средней и мгновенной скорости, потенциал и кинетическая энергия, средние и мгновенные смещения и другая информация на каждом шаге (или нескольких шагах) моделирования в формате ASCII, поэтому такая информация о траектории может быть изучена позже для сбора дополнительной статистики. Однако с технической точки зрения сброс такой информации для десятков ионов даже через каждые несколько сотен временных шагов может замедлить моделирование и привести к накоплению огромных файлов до десятков гигабайт. Последующая загрузка таких файлов из дискового хранилища также является очень трудоемкой и неэффективной с вычислительной точки зрения процедурой. Помимо этого, перекодирование числовой информации в ASCII формат не сохраняет машинную точность и имеет потерю точности.

Решение таких проблем на самом деле простая задача, и просто избегать использования ASCII format и используйте вместо этого двоичный формат. Это не только сохраняет машинную точность, но также делает запись и чтение в файловую систему намного быстрее. Вычислительные затраты на сброс траекторий становятся незначительными, а файлы траекторий становятся примерно на два порядка меньше по размеру. Обратной стороной может быть то, что программирование и декодирование данных может стать очень сложным, но если все будет сделано правильно и осторожно, преимущества использования двоичного формата окупятся дополнительных усилий. BioMOCA теперь оснащен инструментами для записи информации о траектории в двоичный формат.