Хлоротоксин - Chlorotoxin

Хлоротоксин
Chlorotoxin.png
Имена
Название ИЮПАК
L-метионил-L-цистеинил-L-метионил-L-пролил-L-цистеинил-L-фенилаланил-L-треонил-L-треонил-L-.альфа-аспартил-L-гистидил-L-глутаминил-L-метионил-L-аланил-L-аргинил-L-лизил-L-цистеинил-L-α-аспартил-L-α-аспартил-L-цистеинил-L-цистеинилглицилглицил-L-лизилглицил-L-аргинилглицил-L-лизил-L-цистеинил-L-тирозилглицил-L-пролил-L-глутаминил-L-цистеинил-L-лейцил-L-цистеинил-L-аргининамид, циклический (219), (528), (1633), (2035) -тетракис (дисульфид)
Другие имена
MCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCR
Идентификаторы
ChemSpider
Характеристики
C158ЧАС249N53О47S11
Молярная масса3995.71 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Хлоротоксин это 36-аминокислота пептид найдено в яд из ловец смерти скорпион (Leiurus quinquestriatus), который блокирует малую проводимость хлоридные каналы.[2] Тот факт, что хлортоксин связывается преимущественно с глиома клетки позволили разработать методы лечения и диагностики нескольких типов рака.[3]

Источники

Хлоротоксин можно очистить из сырого лейуруса, который принадлежит к токсин скорпиона белок надсемейство.[4]

Химия

Хлортоксин - это небольшой токсин, который при pH 7 имеет очень положительный заряд. Это пептид состоящий из 36 аминокислоты, с 8 цистеины формирование 4 дисульфидные связи.[5]Хлоротоксин обладает значительным гомология последовательностей в класс малых инсектотоксины.[4][6]

Цель

Хлортоксин - первый пептид с высоким сродством, о котором сообщалось лиганд для Cl− каналов и блокирует хлоридные каналы с малой проводимостью. Каждый хлоридный канал может быть закрыт только одной молекулой лиганда.[2][4]

Используя рекомбинантный хлортоксин, было продемонстрировано, что хлортоксин специфически и избирательно взаимодействует с изоформами ММР-2, которые специфически активируются в глиомах и родственных раковых опухолях, но обычно не экспрессируются в головном мозге.[3]

Токсичность

Хлоротоксин обездвиживает зараженную жертву. Продолжительность паралича зависит от количества введенного хлортоксина. У раков хлоротоксин в дозе 1,23-2,23 мкг / г массы тела вызывал потерю моторного контроля, начинающуюся примерно через 20 секунд после инъекции, которая прогрессировала до жесткого паралича шагающих и клешневых ног, который завершился примерно через 40 секунд. В течение ± 90 с после инъекции мускулатура хвоста была иммобилизована. В течение 6 часов восстановления не наблюдалось, после чего раки были уничтожены. При дозе 0,5 мкг / г хлортоксин вызывал тот же прогрессирующий паралич с более медленным началом. Выздоровление раков отмечалось через 2 часа. Инъекция насекомым дала результаты, аналогичные тем, которые наблюдались у раков.[4]

Возможное терапевтическое использование

Тот факт, что хлортоксин связывается преимущественно с клетками глиомы по сравнению с неопухолевыми клетками или нормальным мозгом, позволил разработать новые методы лечения и диагностики нескольких типов рака.[7]

CLTX обладает способностью взаимодействовать с хлоридными каналами мембранного белка в глиома ячеек, поэтому это предотвращает трансмембранный потоки хлоридов, но это взаимодействие не происходит для нейронов и нормальных глиальных клеток. Это предполагает потенциальное лечение рака.[8]

Отчет показал антиинвазивный эффект хлортоксина на клетки глиомы, опосредованный его взаимодействием с MMP-2, что позволяет проникать нормальным и опухолевым клеткам через тканевые барьеры. Хлортоксин оказывает двойное действие на ММП-2: он подавляет ферментативную активность ММП-2 и вызывает снижение поверхностной экспрессии ММП-2. Этот результат подразумевает использование хлортоксина в качестве высокоэффективного лекарственного средства с терапевтическим потенциалом для лечения заболеваний, которые связаны с активностью MMP-2.[3]

TM-601, который представляет собой синтетическую версию хлортоксина, находится на стадии II клинических испытаний. Йод-131-TM-601 используется для лечения злокачественной глиомы. TM-601 также является кандидатом для нацеливания на глиомы, поскольку он проникает через гематоэнцефалический и тканевый барьеры и связывается с клетками злокачественной опухоли головного мозга, не затрагивая здоровые ткани.[9]

Испытания фазы II проводятся по использованию хлортоксина для визуализации и лучевой терапии глиомы.[10]

CTX: биоконъюгат Cy5.5, который представляет собой комбинацию хлортоксина и флуоресцентный названный материал, Cy5.5 использовался исследователями Исследовательского института детской больницы Сиэтла и Онкологический исследовательский центр Фреда Хатчинсона чтобы отделить раковые клетки от окружающих нормальных клеток.[11] Это дает хирургу больше шансов удалить все раковые клетки, не повреждая окружающие здоровые ткани. CTX: Cy5.5 - флуоресцентная молекула, излучающая фотоны в ближнем инфракрасный спектр и, следовательно, может быть визуализирован в операционной с помощью инфракрасных очков. Исследования на мышах показали, что Cy5.5 может идентифицировать опухоли всего с 2000 раковых клеток, что делает его в 500 раз более чувствительным, чем МРТ. У пролеченных животных не было неврологических или поведенческих нарушений, а патологоанатомические исследования не выявили признаков нейропатии.[12] В 2015 году начались клинические испытания этой методики «раскрашивания» опухоли.[13]

В популярной культуре

В эпизоде Обе стороны сейчас медицинской драмы Дом MD, жилой дом предлагает использовать токсин, полученный из скорпиона, для окрашивания поджелудочной железы и просмотра ее в инфракрасном свете, чтобы найти опухоль небольшого размера, невидимую на МРТ.[14]

Рекомендации

  1. ^ http://www.sigmaaldrich.com/catalog/search?interface=CAS%20No.&term=163515-35-3&lang=en
  2. ^ а б ДеБин Дж.А., Стрихарц Г.Р. (1991). «Угнетение хлоридных каналов ядом скорпиона Leiurus quinquestriatus». Токсикон. 29 (11): 1403–8. Дои:10.1016 / 0041-0101 (91) 90128-Е. PMID  1726031.
  3. ^ а б c Дешейн Дж., Гарнер С.К., Зонтхаймер Х. (февраль 2003 г.). «Хлортоксин подавляет инвазию клеток глиомы через матриксную металлопротеиназу-2». J. Biol. Chem. 278 (6): 4135–44. Дои:10.1074 / jbc.M205662200. PMID  12454020.
  4. ^ а б c d ДеБин Дж. А., Маджио Дж. Э., Стрихарц Г. Р. (февраль 1993 г.). «Очистка и характеристика хлортоксина, лиганда хлоридных каналов из яда скорпиона». Являюсь. J. Physiol. 264 (2, ч. 1): C361–9. PMID  8383429.
  5. ^ Lippens G, Najib J, Wodak SJ, Tartar A (январь 1995 г.). «Последовательные назначения ЯМР и структура раствора хлортоксина, небольшого токсина скорпиона, который блокирует хлоридные каналы». Биохимия. 34 (1): 13–21. Дои:10.1021 / bi00001a003. PMID  7819188.
  6. ^ Wudayagiri R, Inceoglu B, Herrmann R, Derbel M, Choudary PV, Hammock BD (2001). «Выделение и характеристика нового селективного токсина для чешуекрылых из яда южно-индийского красного скорпиона, Mesobuthus tamulus». BMC Biochem. 2: 16. Дои:10.1186/1471-2091-2-16. ЧВК  64496. PMID  11782289.
  7. ^ Сорочану Л., Гиллеспи Ю., Хазаэли М.Б., Сонтхаймер Х. (ноябрь 1998 г.). «Использование хлортоксина для воздействия на первичные опухоли головного мозга». Рак Res. 58 (21): 4871–9. PMID  9809993.
  8. ^ Лайонс С.А., О'Нил Дж., Сонтхаймер Х. (август 2002 г.). «Хлоротоксин, пептид, полученный из скорпиона, специфически связывается с глиомами и опухолями нейроэктодермального происхождения». Глия. 39 (2): 162–73. Дои:10.1002 / glia.10083. PMID  12112367.
  9. ^ Мамелак А.Н., Розенфельд С., Бухольц Р. и др. (Август 2006 г.). «Фаза I исследования однократного введения внутриполостного йода-131-TM-601 у взрослых с рецидивирующей глиомой высокой степени». J. Clin. Онкол. 24 (22): 3644–50. Дои:10.1200 / JCO.2005.05.4569. PMID  16877732.
  10. ^ Марк Р. Страуд; Стейси Дж. Хансен; Джеймс М. Олсон (декабрь 2011 г.). «Био-визуализация in vivo с использованием конъюгатов на основе хлоротоксина». Текущий фармацевтический дизайн. 17: 4362–71. Дои:10.2174/138161211798999375. ЧВК  3272502. PMID  22204434.
  11. ^ Вейсе М., Габикян П., Бахрами С.Б. и др. (Июль 2007 г.). «Опухолевая краска: биоконъюгат хлортоксина: Cy5.5 для интраоперационной визуализации раковых очагов». Рак Res. 67 (14): 6882–8. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-3948. PMID  17638899.
  12. ^ «Картина опухолей революционизирует борьбу с раком». 15 июля 2007 г. Архивировано с оригинал 4 июня 2016 г.. Получено 11 сентября 2015.
  13. ^ Газета Guardian: Как зажечь опухоль, 10 сентября 2015 г.
  14. ^ "Обе стороны, теперь синопсис". IMDb.com. Получено 30 ноября 2015.